FARMAKOLOGIA – WYKŁAD 8

Autakoidy – hormony miejscowe

! Definicja i podział autakoidów:

autakoidy (autos – własny, akos – środek leczniczy)

• są substancjami endogennymi o niezwykle dużej aktywności biologicznej

• wytwarzane w różnych tkankach, komórkach i płynach ustrojowych, syntetyzowane w nadmiarze w przebiegu procesów patologicznych i normalizują te procesy

• działają w miejscu wytwarzania; niekiedy są przenoszone wraz z krwią i mogą wówczas wpływać na odległe tkanki

• działanie autko idów jest bardzo różnorodne, zależne od tkanki, narządu i gatunku zwierzęcia

• podział autakoidów:

  • pochodne kwasów tłuszczowych (eikozanoidy)

  • aminy biogenne (histamina i serotonina)

  • peptydy (kininy, angiotensyna, substancja P)

  • tlenek azotu (NO)

Pochodne kwasów tłuszczowych (eikozanoidy)

Prostaglandyny i leukotrieny

• zaliczamy tu:

  • prostaglandyny – PG

  • tromboksany – TY

  • prostacykliny – PGI₂

  • leukotrieny – LT

Kaskada kwasu arachidonowego:

Fosfolipidy błon komórkowych

kortykosteroidy fosfolipaza A₂

(hamowanie)

Kwas arachidonowy

NLPZ inhibitory lipooksygenazy

(hamowanie) Cyklooksygenaza (hamowanie)

COX-1 i COX-2 lipooksygenazy

Cykliczne nadtlenki Leukotrieny

prostacykliny prostaglandyny tromboksany

• prostaglandyny – wpływają na mięśnie gładkie macicy, oskrzeli, naczyń i przewodu pokarmowego; wpływają także na OUN oraz na mechanizm procesów zapalnych i immunologicznych

• prostacyklina – powstaje w śródbłonku tętnic i działa antagonistycznie do tromboksanu; rozszerza naczynia i hamuje agregację płytek krwi

• leukotrieny – podtrzymują proces zapalny i uczestniczą w reakcjach uczuleniowych; kurczą naczynia krwionośne i oskrzela

• tromboksany – działają pro agregacyjnie i naczyniozwężająco; tromboksan A₂ jest uważany za endogenny czynnik odpowiedzialny za uczynnienie płytek krwi w zakrzepach

! Działanie prostaglandyn:

• PGE – wywołują rozkurcz oskrzeli, tchawicy, naczyń krwionośnych, pobudzają perystaltykę, wywołują biegunkę, hamują uwalnianie noradrenaliny

• PGF_2a, TXA₁ i leukotrieny kurczą oskrzela i tchawicę

• PGA, PGI₂ rozkurczają naczynia krwionośne

• PGE₁, PGE₂, PGE_2a silnie kurczą macicę ciężarną i nieciężarną

• PGE, PGA, PGI₁ hamują wydzielanie soku żołądkowego i powodują wzrost wydzielania śluzu, który chroni błony śluzowe żołądka przez żrącym działaniem kwasu solnego; zwiększają przepływ krwi przez nerki, powodują wzrost wydalania wody, jonów sodowych i potasowych

• PGE_2a zwiększają uwalnianie noradrenaliny

! Prostaglandyny jako środki lecznicze stosowane w ginekologii:

• jako leki oksytotyczne stosowane są PGE, PGE₂ oraz PGF_2a

  • Dinoprost – Prostin F_2a

  • Dinoproston – Prostin E₂

powodują skurcze macicy ciężarnej i nieciężarnej oraz podczas całego okresu ciąży

• wskazania:

  • przy wywoływaniu porodu

  • w celu zakończenia ciąży

  • w celu wywołania poronień (wskazania sądowe, wady rozwojowe, wskazania genetyczne)

• działania niepożądane:

  • zaburzenia czynności skurczowej macicy – skurcze tężcowe prowadzące do pęknięcia macicy, krwotoki, śmierć matki lub dziecka

  • mdłości, nudności, biegunki

  • zawroty głowy, wzrost i spadek ciśnienia, tachykardia

  • gorączka

  • przyspieszony oddech

! Prostaglandyny jako leki stosowane w leczeniu choroby wrzodowej:

• preparaty:

  • Mizoprostol – Cytotec, Athrotec

  • Enoprostil

• prostaglandyny PGE₁ i PGE₂ działają obwodowo na błonę śluzową p/pokarmowego (powodują wzrost wydzielania śluzu w warstwie ochronnej → kwas solny nie trawi ściany żołądka)

• wskazania: choroba wrzodowa z równoczesnym stosowanie NLPZ (aspiryna jest nieodwracalnym inhibitore cyklooksygenazy → nie są produkowane prostaglandyny, które działają ochronnie na błonę śluzową żołądka → kwas solny trawi ścianę żołądka → choroba wrzodowa)

• działania niepożądane:

  • biegunki

  • nudności

  • wymioty

  • bolesne skurcze jelit i macicy

! Analogi prostaglandyn – Ilprost (Ilomedin)

• jest lekiem o właściwościach zbliżonych do prostacykliny (PGI₂), stąd jest stosowany w zaburzeniach ukrwienia obwodowego (w miejscach z zakrzepami)

• hamuje agregację i rozpad trombocytów

• rozszerza naczynia żylne włosowate

• zmniejsza przepuszczalności naczyń włosowatych

• aktywuje fibrynolizę

• hamuje migrację i łączenie się ze śródbłonkiem naczyń jednojądrzastych krwinek białych we krwi; zmniejsza wytwarzanie nadtlenków (działanie p/zapalne)

• działa hipotensyjnie

• wskazania: leczenie zakrzepowo-zarostowego zapalenia tętnic kończyn dolnych (choroba Buergera)

• działania niepożądane:

  • zaczerwienienie twarzy

  • bóle głowy

  • zaburzenia krążenia

  • hipotensja

  • zaburzenia rytmu serca

  • krwawienia

  • tachyfilaksje

Leki p/leukotrienowe

leki blokujące receptor leukotrienowy substancje hamujące syntezę leukotrienów

Montelukast (Singulair) – antagonistyczne działanie naskurczowe

leukotrienów na oskrzela; stosowany u chorych na astmę oporną

na działanie β-agonistów jako lek wspomagający kortykoterapię

Aminy biogenne

! Serotonina (5-hydroksytryptamina, 5-HT)

• serotonina jest aminą biogenną występującą w roślinach i tkankach zwierzęcych

• u człowieka najwięcej serotoniny znajduje się w komórkach interchromafinowych p/pokarmowego, komórkach płytkowych i w OUN

• powstaje ona z tryptofanu w przemianach enzymatycznych, jest metabolizowana przy udziale enzymów MAO, która przekształca tę aminę w kwas 5-hydroksyindolowy

• znane są cztery główne receptory serotoninowe: 5-HT, 5-HT₂, 5-HT₃ i 5-HT₄ – niektóre typy receptorów dzielą się na podjednostki

• serotonina w OUN odgrywa rolę neuroprzekaźnika regulującego sen, czuwanie, percepcję bólu, odruchy seksualne

receptor	efekty pobudzenia receptorów serotoninowych
5-HT1	objawy ośrodkowe (zmiany zachowania i aktywności psychomotorycznej) hipotensja (skutek działania w OUN) skurcz tętnic podstawy mózgu i opon mózgowych skurcz połączeń tętniczo-żylnych szczególnie w rejonie tętnicy szyjnej rozkurcz mięśni gładkich innych naczyń – hipotensja i tachykardia
5-HT2	skurcz naczyń skurcz mięśni gładkich p/pokarmowego i oskrzeli agregacja płytek krwi
5-HT3	depolaryzacja błon zaczerwienienie i ból skóry znajdują się w sercu i przewodzie pokarmowym; ich działanie uwidacznia się w trakcie stosowania leków p/nowotworowych – u osoby leczonej chemoterapeutykami objawami są wymioty i nudności
5-HT4	wpływa na kinetykę p/pokarmowego, skurcz mięśni gładkich jelita pobudzenie mięśnia sercowego

! Agonista receptora 5-HT₁ – symatryptan (Imigran)

• napady migreny wiążą się z wyczerpywaniem się magazynów serotoniny, co prowadzi do maksymalnego rozszerzenia naczyń , obrzęków i wystąpienia migreny

• symatryptan kurczy naczynia w obszarze tętnicy szyjnej wewnętrznej – tętnice oponowe podstawy mózgu oraz połączenia tętniczo-żylne w mózgu

• jest selektywnym agonistą receptorów 5-HT₁ i nie wpływa na naczynia obwodowe, agregację płytek, kinetykę p/pokarmowego czy pracę serca

• wskazania: lek z wyboru przerywający napad migrenowy

! Antagoniści serotoniny:

• zalicza się tutaj:

  • dimetyloamid kwasu lizergowego – LSD (nie stosowany w lecznictwie)

  • metysergid – Deseril

  • cyproheptadyna – Peritol

  • pizotyfen – Polmigren

  • ketanseryna

• wskazania:

  • łagodzenie bólów głowy pochodzenia naczyniowego

  • w profilaktyce migreny, w wymiotach i braku łaknienia

  • w łagodzeniu objawów wywoływanych nadmiarem serotoniny w przebiegu rakowiaka

• działania niepożądane:

  • Metysergid – zwłóknienie otrzewny i jelit

! Antagoniści receptorów 5-HT₃ o właściwościach p/wymiotnych (setrony) - ondasteron

• zaliczane są tutaj:

  • metoklopramid – Migpriv, Metoclopramid

  • ondasteron – Zofren, Atossa

  • Tropisteron – Novoban

• ondasteron jest selektywnym antagonistą receptorów 5-HT₃ – działa silnie p/wymiotnie, anksjolitycznie i p/depresyjnie (leczenie wymiotów wywoływanych przez leki cytostatyczne lub naświetlania)

• wskazania: wymioty spowodowane radioterapią i chemioterapią

• objawy niepożądane:

  • uspokojenie

  • bóle, zawroty głowy

  • biegunka

  • suchość w ustach

  • zaparcia

  • objawy pozapiramidowe

! Selektywne inhibitory wychwytu serotoniny:

• fluoksetyna – Prozac, Bioxetin, Biozac, Seronil

• fluwoksamina – Fevarin

• citalopram – Cipramil

• paroksetyna – Seroxat

• sertralina – Zoloft

• wskazania: depresje endogenne, w stanach obniżonego nastroju

• działania niepożądane:

  • biegunka, mdłości

  • niepokój, lęk

  • bezsenność

! Histamina:

• jest aminą, która powstaje w organizmie przez dekarboksylację histydyny

• występuje w dużych ilościach w skórze, płucach i błonie śluzowej p/pokarmowego, znajduje się również w OUN i komórkach szybko dzielących się i ulegających regeneracji

• jest zmagazynowana w ziarnistościach cytoplazmatycznych komórek tucznych (mastocyty) i granulocytach zasadochłonnych

• jest uwalniana głównie w wyniku reakcji antygen – przeciwciało w warunkach uczulenia organizmu

• histamina jest wydzielana w warunkach stresowych, zapaleniach, uszkodzonych tkankach, po uszkodzeni owadów i węży

receptor	efekty pobudzenia receptorów histaminowych
H1	zwiększenie stężenia cGMP, skurcz mięśni gładkich oskrzeli żołądka, jelit obrzęki, świąt synteza prostaglandyn zahamowanie przewodnictwa w węźle przedsionkowo-komorowym, pobudzenie aferentnych włókien nerwu X w drogach oddechowych
H2	zwiększenie stężenia cAMP zwiększenie wydzielania kwasu solnego w żołądku, zwiększenie wydzielania śluzu w oskrzelach rozkurcz mięsni gładkich oskrzeli
H1 i H2	hipotensja, bóle głowy tachykardia, zaczerwienienie skóry
H3	są autoreceptorami hamującymi (położone są presynaptycznie, ich pobudzenie hamuje uwalnianie histaminy)

• blokery H₃ – Burimamide, Tioperamide, Impromidive

• receptory H₄ (nowo odkryte) – na komórkach tucznych (mastocytach), eozynofilach – odpowiedzialne za przebieg procesu zapalnego

! Leki p/histaminowe:

• wszystkie leki p/histaminowe kompetytywnie i odwracalnie hamują działanie histaminy blokując receptory H₁ i H₂

• antagoniści receptorów H₁ (generacja I):

  • pochodne etanoloaminy

  • pochodne etylenodiaminy

  • pochodne alkiloaminy

  • pochodne piperazyny

  • pochodne fenotiazyny

• nowa generacja leków blokujących receptory H₁ (generacja II):

  • terfenadyna

  • astemizol

  • loratadyna

  • ceteryzyna

• antagoniści receptorów H₂:

  • cymetydyna

  • ranitydyna

  • famotydyna

! Leki p/histaminowe – antagoniści receptorów H₁:

• hamują reakcje mięśni gładkich na działanie histaminy

• zapobiegają one wystąpieniu skurczu jelit oraz mięśni gładkich dróg oddechowych; hamują rozszerzenie naczyń i zwiększenie ich przepuszczalności po podaniu histaminy

• pochodne fenotiazynowe działają silnie uspokajająco, cholinolitycznie i p/wymiotnie

• pochodne piperazyny działają anksjolitycznie, uspokajająco i spazmolitycznie na mięśniówkę gładką p/pokarmowego

• leki I generacji działają depresyjnie na OUN – nie mogą być stosowane u kierowców

• wskazania:

  • choroby uczuleniowe górnych dróg oddechowych

  • pyłkowice (uczulenie na pyłki kwiatów, gorączka sienna)

  • alergiczne, atopowe nieżyty nosa

  • alergiczne dermatozy (wysypki skórne, pokrzywki)

  • dożylnie – w leczeniu obrzęku naczynioworuchowego, we wstrząsie anafilaktycznym

  • świąd uczuleniowy skóry

  • w leczeniu choroby lokomocyjnej i choroby Menier’a (choroba błędnika – nudności, wymioty, zaburzenia równowagi, powikłania po grypie)

  • przy przetaczaniu krwi

  • w dychawicy oskrzelowej w kojarzeniu z aminofiliną

• działania niepożądane:

  • hamujący wpływ na OUN

    • senność

    • uspokojenie

    • zaburzenia koordynacji ruchowej

  • zaburzenia p/pokarmowego – pochodne etylenodiaminy

  • objawy atropinowopodobne - pochodne etanoloaminy i fenotiazyny

• generacja I:

  • difenhydramina – Betadrin

  • karbinoksamina – Rhinopront

  • klemastyna – Clemastin

  • chlorfeniramina – Contac

  • bromfeniramina

  • dekschlorfeniramina

  • prometazyna – Diphergan

  • dimetinden – Fenistil

  • hydroksyzyna – Atarax

  • ketotifen - Ketotifen

• generacja II:

  • astemizol – Hismanal

  • loratadyna – Claritine

  • ceteryzyna – Zyrtec

  • mizolastyna – Mizollen

  • fexofenadyna - Telfast

• generacja III:

  • lewocetyryzyna – Xyrel

  • desloratadyna – Aerlus

  • fexofenadyna - Telfast

• główne różnice między generacjami:

  • leki te mają przedłużone działanie w porównaniu z klasycznymi lekami p/histaminowymi

  • nie działają cholinolitycznie i hamująco na OUN

• leki III generacji charakteryzują się silniejszym działaniem hamującym w stosunku do receptorów H₁ niż leki I oraz II generacji

• pod względem chemicznym są to aktywne metabolity leków II generacji

• wykazują też działanie p/zapalne i immunoindukujące

• wskazania:

  • leczenie chorób uczuleniowych:

    • nieżyt nosa

    • zapalenie spojówek

    • pokrzywki alergiczne

! Leki p/histaminowe – antagoniści receptorów H₂:

• leki te kompetytywnie blokują działanie histaminy na receptory H₂

• hamują wydzielanie kwasu solnego w żołądku

• antagoniści receptorów H₂:

  • cymetydyna – Altramet, Tagamet

  • ranitydyna – Ranigast, Zantac, Histac

  • famotydyna – Famogast, Quamatel

• wskazania: profilaktycznie i leczniczo w owrzodzeniu dwunastnicy i żołądka, przebiegających z nadmiernym wydzielaniem kwasu solnego

• objawy niepożądane:

  • wykazuje częściej cymetydyna (ranitydyna nie wywołuje objawów niepożądanych, bądź występują one w minimalnym stopniu)

  • bóle i zawroty głowy

  • zaburzenia mowy

  • dezorientacja

  • halucynacje

  • cymetydyna pobudza wydzielanie prolaktyny i współzawodniczy z testosteronem o receptor tkankowy, co może prowadzić do impotencji, ginekomastii oraz oligospermii

Peptydy

! Angiotensyna:

• historia badań: w 1898r Tigersted i Bergman wykazali, że dożylne podanie wyciągu z nerek powoduje u zwierząt wzrost ciśnienia krwi

angiotensynogen

(wątroba)

Renina (nerka)

angiotensyna I bradykinina

konwertaza angiotensyny I płuca konwerataza

angiotensyny II

angiotensyna II nieaktywne metabolity

konwertowana do angiotensyny III i IV

(nieaktywne peptydy)

• w celu zahamowania wytwarzania angiotensyny II rozwinięto badania nad znalezieniem związków:

  • hamujących aktywność reniny

    • inhibitory reniny będące modyfikacjami angiotensyno genu

    • przeciwciała reninowe

  • hamujących aktywność konwertazy angiotensyny

    • ACE inhibitory

! Angiotensyna II

Angiotensyna – Angiotensin, Hypertensin

• angiotensyna II jest najsilniejszą znaną substancją o działaniu hypertensyjnym (naczyniokurczącym)

• działa przez pobudzenie receptorów angiotensynowych AT₁ i AT₂

• do najważniejszych jej działań należy skurcz mięśni naczyń tętniczych i żylnych

• pobudzają układ współczulny → zwiększa czynność serca i pojemność minutową

• hamuje diurezę, zwiększa wydzielanie aldosteronu

• zwiększa wydzielanie wazopresyny

• działa psychotropowo

• aktywuje kalikreinę – enzym uwalniający kininy z kinino genu (rośnie ilość bradykininy)

• pobudza wytwarzanie prostaglandyn np. PGI₂ i PGE₂

! Kininy – mechanizm powstawania, właściwości. Inhibitory kalikreiny:

kininogen

(powstaje w wątrobie)

kalikreina

kalidyna

aminopeptydazy

bradykinina

• rozszerzają naczynia krwionośne i zwiększają przepuszczalność naczyń włosowatych

• silnie kurczą mięśnie gładkie oskrzeli powodując np. kaszel

• wstrzyknięte podskórnie lub dootrzewnowo wywołują bardzo silny, piekący ból

• są odpowiedzialne za objawy wstrząsu anafilaktycznego i septycznego

• biorą udział w powstawaniu napadów dychawicy oskrzelowej, w procesie zapalnym np. zapaleniu trzustki

• nie mają większego znaczenia leczniczego

• inhibitory kalikreiny:

  • aprotynina - Beriplast

• wskazania: ostre zapalenie trzustki, w powikłaniach wstrząsu, w chorobach naczyń obwodowych

Inne autakoidy

! Tlenek azotu (NO):

• powstaje przy udziale syntazy NO z L-argininy; czas półtrwania wynosi 35s

• jego komórkowym przekaźnikiem jest cGMP

• jest najsilniejszym czynnikiem naczyniowo-rozszerzającym; uwalniany jest głównie z komórek śródbłonka pod wpływem różnych czynników:

  • acetylocholiny

  • histaminy

  • serotoniny

  • ADP

  • trombiny

  • samego tarcia krwi (tzw. sił ścierania)

• podobnie jak prostacyklina posiada silne właściwości antyagregacyjne, antyadhezyjne w stosunku do płytek

• hamuje reakcje krzepnięcia, a także aktywuje fibrynolizę

! Główne różnice między autakoidami a hormonami:

Właściwości	Hormony	Autakoidy
miejsce syntezy	gruczoły dokrewne	naczynia krwionośne, tkanki
powstawanie	synteza lub degradacja	proteoliza
aktywność	słaba	duża
działanie	ogólne	lokalne
udział w procesach:	fizjologicznych	patologicznych
narząd docelowy	posiadają	nie posiadają
T1/2	długi	krótki
mechanizm działania	prosty, specyficzny	złożony, niespecyficzny
blokery	nie	tak