Leki anksjolityczne

BUDOWA NEURONU

BUDOWA NEURONU

-

Impulsy nerwowe

przewodzone są przez
neurony, będące
strukturalną i
funkcjonalną jednostką
układu nerwowego

-

Neurony poprzez

systemy

złożonych połączeń,
tworzą sieci neuronalne,
budujące funkcjonalny
zrąb układu nerwowego

BUDOWA NEURONU

BUDOWA NEURONU

W skład budowy neuronu

wchodzą:

KIERUNEK PRZEPŁYWU

SYGNAŁU

CIAŁO

KOMÓRKOWE

-Ciało komórkowe

DENDRYTY

-Dendryty

WZGÓREK AKSONU

- Wzgórek aksonu

AKSON

JĄDRO

-Akson

OSŁONKA

MIELINOWA

SYNAPSY

ROZGAŁĘZIEN

IA KOŃCOWE

- Rozgałęzienia końcowe

KIERUNEK

PRZEPŁYWU SYGNAŁU

NEUROGLEJ

NEUROGLEJ

•

Neuroglej jest drugim oprócz neuronów

składnikiem tkanki nerwowej

•

Neuroglej występuje w postaci:

– Ośrodkowy układ nerwowy

• astrocyty
• oligodendrocyty
• mikroglej
• Komórki wyściółki

– Obwodowy układ nerwowy

• Komórki satelitarne
• Komórki Schwana lub neurolemmocyty

NEUROGLEJ

NEUROGLEJ

ASTROCYTY

-występują w stosunku 50:1

względem neuronów

-Ich wypustki budują barierę

krew-mózg

-Posiadają właściwości czynnego

transportu cząstek przez

cytoplazmę i transportu jonów

-Formują zrąb OUN
-Biorą udział w tworzeniu

blizny glejowej

ASTROCYTY

NACZYNIE

KRWIONOŚNE

NEUROGLEJ

NEUROGLEJ

OLIGODENDROCYTY

-Układają się

wzdłuż włókien
nerwowych
tworząc otoczki
nerwów

OLIGODENDROCYT

NACZYNIE

KRWIONOŚNE

NEUROGLEJ

NEUROGLEJ

MIKROGLEJ (mezoglej)

– Najmniejsze

komórki
neurogleju

– Posiadają

możliwości
przemieszczania
się

– Pełnią funkcje

makrofagów

NEUROGLEJ

NEUROGLEJ

KOMÓRKI WYŚCIÓŁKI

– Wyścielają

komory mózgu
oraz kanał
rdzenia
kręgowego

– Biorą udział w

wytwarzaniu
płynu mózgowo-
rdzeniowego

KOMÓRKI

WYŚCIÓŁKI

POTENCJAŁ BŁONOWY

POTENCJAŁ BŁONOWY

-Komórki posiadają różnice

potencjału elektrycznego

pomiędzy obszarem

zewnątrz i

wewnątrzkomórkowym

-Występowanie potencjału

błonowego wynika z

różnicy stężeń wybranych

jonów

(K

+

,Na

+

,Cl

-

),pomiędzy

środowiskiem zewnątrz i

wewnątrzkomórkowym

środowisko wewn. środowisko zewn.

K

+

400

20

Na

+

50

440

Cl

-

4-150 560

Ca

2+

0.0001 10

POTENCJAŁ BŁONOWY

POTENCJAŁ BŁONOWY

Neurony charakteryzują się dużymi

możliwościami zmiany ich potencjału

błonowego, co umożliwia przekazywanie

impulsów nerwowych

– W odpowiedzi na bodziec dochodzi do

otwarcia lub zamknięcia kanałów jonowych

• Zmiana przepuszczalności kanałów

jonowych prowadzi do przemieszczania

się jonów powodując zmianę potencjału

błonowego.

POTENCJAŁ BŁONOWY

POTENCJAŁ BŁONOWY

• Potencjał spoczynkowy

utrzymywany jest przy

pomocy aktywnego

transportu jonów (np.

wykorzystującego pompę

Na/K

• Sygnał elektryczny

pojawia się w momencie

gdy poprzez otwarte

kanały jonowe zaczynają

przepływać jony,

powodując obniżenie

różnicy potencjału

błonowego (depolaryzacji)

Depolaryzacja w głównej mierze

zależy od dokomórkowego

napływu jonów Na+

POTENCJAŁ BŁONOWY

POTENCJAŁ BŁONOWY

Zakończenia

synaptyczne neuronów

presynaptycznych

Dendryty

Wzgórek

aksonu

Otoczka

mielinow

a

akson

Synapsa
pobudzająca

Synapsa hamująca

-Informacja elektryczna

docierająca do neuronu

podlega sumowaniu prowadząc

do całkowitego spadku

(depolaryzacja) lub wzrostu

(hyperpolaryzacja) potencjału

błonowego

POTENCJAŁ BŁONOWY

POTENCJAŁ BŁONOWY

AKSON

2002 Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings

Potencjał czynnościowy:

„wszystko albo nic”

-W momencie gdy poziom

depolaryzacji
przekroczy granice
progu potencjału
czynnościowego
(-55mV) dochodzi do

wyzwolenia potencjału
czynnościowego

PRZEPŁYW SYGNAŁU

PRZEPŁYW SYGNAŁU

-Odpowiedni poziom depolaryzacji (poziom potencjału

czynnościowego) powoduje, ze przyległe kanały
sodowe stają się przepuszczalne dla Na+, powodując
przemieszczanie się impulsu nerwowego wzdłuż aksonu

-Transmisja impulsów odbywa się znacznie szybciej w

neuronach zmielinizowanych

2002 Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings

PRZEPŁYW SYGNAŁU

PRZEPŁYW SYGNAŁU

-Impulsy nerwowe osiągające zakończenie aksonu, depolaryzują

błonę presynaptyczną i w mechanizmie zależnym od Ca 2+

powodują wyrzut neurotransmitera do szczeliny synaptycznej

SYNAPSA

SYNAPSA

SYNAPSA

Synapsa jest
Czynnościowym
połączeniem neuronu z:

-innym neuronem,
-receptorem czuciowym
-komórkami efektorowymi

(mięśniowymi lub
gruczołowymi)

2002 Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings

SYNAPSA

SYNAPSA

Rolą synapsy jest przekazywanie

sygnałów:

a) Drogą chemiczną

z wykorzystaniem substancji

chemicznych(neurotransmiterów

=neurorzekaźników)

b)Drogą elektryczną

SYNAPSA

SYNAPSA

1. Chemiczna

–

Kolbki synaptyczne zawierają pęcherzyki
wypełnione neurotransmiterami, które
uwolnione do szczeliny synaptycznej
powodują pobudzenie lub hamowanie neuronu
lub komórek mięśniowych/gruczołowych

SYNAPSA

SYNAPSA

2. Elektryczna

–

przeniesienie potencjału odbywa się
bezpośrednio pomiędzy komórkami

- może odbywać się w obu kierunkach

–

spotykana w mięśniówce gładkiej i
mięśniu sercowym rzadziej w neuronach
i neurogleju

SYNAPSA

SYNAPSA

KOMÓRKA

POSTSYNAPTYCZNA

BŁONA

PRESYNAPTYCZNA

BŁONA

POSTSYNAPTYCZNA

SZCZELINA

SYNAPTYCZNA

RECEPTORY

PĘCHERZYKI

SYNAPTYCZNE Z

NEUROTRANSMITERAMI

KOMÓRKA

PRESYNAPTYCZNA

SYNAPSA

NEROTRANSMITER

RECEPTOR

BŁONA
POSTSYNAPTYCZNA

KANAŁ
JONOWY

ZDEGRADOWANY
NEUROTRANSMITER

2002 Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings

RECEPTORY

RECEPTORY

Receptory ze względu na

sposób przekazywania
sygnału dzielą się na :

- Receptory jonotropowe,

będące kanałami jonowymi

KANAŁ JONOWY

RECEPTOR JONOTROPOWY

Neurotransmitery uwolnione do szczeliny

synaptycznej łączą się ze swoistymi post i

presynaptycznymi receptorami

- Receptory

metabotropowe

,

których aktywacja
wiąże się z
uruchomieniem
wewnątrzkomórkowych
przekaźników
związanych z
białkiem G

CZĘŚĆ

WEWNĄTRZKOMÓRKOWA

ZWIĄZANA Z BIAŁKIEM G

CZĘŚĆ MIĘDZYBŁONOWA

RECEPTOR METABOTROPOWY

CZĘŚĆ ZEWNĄTRZKOMÓRKOWA

RECEPTORY

RECEPTORY

PRE

POST

WYCHWYT ZWROTNY

ENZYMY

ROZKŁADAJĄCE

NEUROTRANSMITERY

Neurotransmitery

Neurotransmitery

• Można wyróżnić ponad

100 substancji

posiadających cechy

neurotransmiterów

• Wiele leków

psychotropowych

wpływa na

poszczególne etapy

tworzenia, uwalniania

i wychwytu zwrotnego

neurotransmiterów

Projekcje neuronalne dla wybranych

nerotransmiterów

BARIERA KREW-MÓZG

BARIERA KREW-MÓZG

W skład bariery krew-mózg

wchodzą:

- nieprzepuszczalny

śródbłonek wraz z błoną

podstawną naczyń

krwionośnych

- nieprzepuszczalne

połączenia między

komórkami śródbłonka

- powierzchowna glejowa

błona graniczna,

budowana przez astrocyty

ASTROCYT

BARIERA KREW-MÓZG

BARIERA KREW-MÓZG

Krew tętnicza

Krew żylna

Płyn

mózgowo-
rdzeniowy

Tkanka mózgowa

Przestrzeń

wewnątrz

komórkowa

Przestrzeń

zewnątrz

komórkowa

Ziarnistości

pajęczynówki

BARIERA

KREW-MÓZG

W

y

ś

c

i

ó

ł

k

a

u

k

ł

a

d

u

k

o

m

o

r

o

w

e

g

o

Śródbłonek naczynia
krwionośnego

Śródbłonek naczynia krwionośnego

Splotnaczyniówkowy

• Bariera krew-mózg pełni następujące funkcje:

1.) stanowi barierę dla wielu substancji, które w

wyniku jej występowania nie przedostają się do
większości formacji mózgu

• dotyczy to szczególnie substancji o charakterze

hydrofilnym, ich przenikanie wymaga specyficznych

transporterów:

transportery te należą do białek transportujących:

– Aminokwasy

– Peptydy i inne

2.) bierze udział w selektywnym transporcie wielu

grup substancji z krwi do mózgu i z mózgu do krwi

BARIERA KREW-MÓZG

BARIERA KREW-MÓZG

BARIERA KREW-MÓZG

BARIERA KREW-MÓZG

Bariera krew-mózg bierze udział w eliminacji

wielu substancji z mózgu do krwi

- dotyczy to także wielu leków powodując

obniżenie efektywności ich działania.

- Odbywa się to z wykorzystaniem

specyficznych transporterów(Mdt):

 Transporter MRPs (Multidrug Resistance-

Asssociated Proteins)

-Usuwa aniony organiczne i niepolarne leki organiczne

 Transporter P-gp (P- glycoprotein)

-Usuwa hydrofobowe cząsteczki o średniej i dużej wielkości

Zaburzenia lękowe

• F.40 – fobie:

– F.40.0 – agorafobia
– F.40.1 – fobia socjalna
– F.40.2 – fobie specyficzne

Zaburzenia lękowe

• F.41 – inne zaburzenia lękowe

– F.41.0 – zespół lęku panicznego
– F.41.1 – zespół lęku uogólnionego
– F.41.2 – mieszane zaburzenie lękowo-

depresyjne

Zaburzenia lękowe

Zaburzenia lękowe

• F.42 – zaburzenie obsesyjno-

kompulsyjne

• F.43 – reakcje adaptacyjne
• F.44 – reakcje konwersyjne i

dysocjacyjne

• F.45 – zaburzenia lękowe pod

postacią somatyczną

• F.48 - neurastenia

Zaburzenia lękowe

Cele terapii

anksjolitycznej



1. kontrola objawów
somatycznych;



2. edukacja pacjenta;



3. blokowanie zachowań
związanych z fobią;



4. readaptacja psychosocjalna;



5. długoterminowe
monitorowanie dla uniknięcia
nawrotu

Cechy idealnego leku

anksjolitycznego:



ma silne, wybiórcze działanie
przeciwlękowe



nie wywołuje nadmiernej
sedacji



nie wpływa zwiotczająco na
mięśnie (brak miorelaksacji)



nie upośledza zdolności
psychomotorycznych



przejawia szybkie działanie po
jego przyjęciu, najlepiej
doustnym ma średni okres
półtrwania - 12-24 godziny jest
możliwy do stosowania raz na
dobę

Cechy idealnego leku

anksjolitycznego:



ma niskie ryzyko wzrostu

tolerancji



niesie ze sobą znikome ryzyko

uzależnienia



nie wywołuje somatycznych

działań ubocznych jest mało

toksyczny posiada, oprócz

przeciwlękowego, również efekt

przeciwdepresyjny

Cechy idealnego leku

anksjolitycznego:

- Leczenie psychologiczne
- Leczenie farmakologiczne

Leczenie zaburzeń

lękowych

Farmakologiczne leczenie

zaburzeń lękowych

-

pochodne benzodiazepiny

-trójpierscieniowe leki p/depresyjne (TPLD)
-selektywne inhibitory wychwytu serotoniny (SSRI)
-selektywne inhibitory wychwytu serotoniny i

noradrenaliny(SNRI)

-selektywne inhibitory wychwytu noradrenaliny(NARI)
-selektywne inhibitory MAO-A (moklobemid)

-agonista receptorów rec. 5HT

1A

(Buspiron)

-antagoniści rec.5HT

3

-leki p/histaminowe
-antagoniści rec. Beta-adrenergicznych
-leki p/padaczkowe

 Glu jest głównym

pobudzającym

neuroprzekaźnikiem w

OUN

 Glu jest ściśle

związany z procesami

neuroplastyczności

 Nadmierna aktywacja

układu

glutaminergicznego może

prowadzić do

ekscytotoksyczności

 GABA jest głównym

hamującym
neuroprzekaźnikiem w
OUN

 Większość neuronów w

OUN zawiera receptory
dla GABA.

 Antagoniści GABA mają

działanie lęko- i
drgawkotwórcze

Stan aktywności układu nerwowego zależy od

równowagi pomiędzy poziomami

kwasu glutaminowego i GABA

GŁÓWNE NEUROPRZEKAŹNIKI

GŁÓWNE NEUROPRZEKAŹNIKI

Kwas glutaminowy
(Glu)

GABA

Kwas

aminomasłowy (GABA)

-główny hamujący neuroprzekaźnik
-występuje w wielu strukturach

o.u.n.

-prawie nie tworzy zwartych

szlaków

-istotną rolę w przemianach GABA

odgrywają komórki astrogleju

Kwas

aminomasłowy (GABA)

 1950’ – potwierdzono występowanie GABA w

mózgach ssaków

 1970’s – dowiedziono roli GABA jako

neurotransmitera w o.u.n.

 1980’s – wyizolowano podjednostki receptora

GABA

A

 1990’s – dokonano sekwencjonowanania wiele

podjednostek receptora GABA

A

. Powstają związki

selektywnie wpływające na poszczególne
podtypy

GAD- dehydrogenaza kw.
glutaminowego

GS- syntetaza glutaminy

IPSPs

GABA

GABA

KWAS GLUTAMINOWY

GLUTAMINA

KWAS GLUTAMINOWY

NH

3

NH

3

GAD

C0

2

ASTROCYT

NEURON

POSTSYNAPTYCZNY

NEURON

PRESYNAPTYCZNY

RECEPTOR GABA-ergiczny

GS

Cykl Krebsa

GABA

Receptory GABA:

GABA – A (działa

poprzez kanał
chlorowy)

GABA – B (receptor

metabotropowy-cAMP

GABA – C (działa

poprzez kanał
chlorowy)

α

γ

β

Cl

-

Budowa receptora GABA-A

• receptor jonotropowy
• zbudowany z 5

podjednostek (α,β,γ,δ,ρ)

• stanowi punkt uchwytu nie

tylko dla GABA ale także

dla

– benzodiazepin (podjedn. α)
– barbituranów (kanał)
– neurosteroidów
– Alkoholu
– Pikrotoksyny (antag. kanału

chlorowego)







GABA

A

Receptors

Przyłączenie dwóch
cząsteczek GABa powoduje
aktywacje receptora
(otwarcie kanału)
umożliwiając
przemieszczanie się
anionu Cl- .

Do innych przedstawicieli
rodziny receptorów
jonotropowych należą obok
GABA

A

:receptor glicynowy,

rec. nikotynowy (N),
serotoninowy 5-HT3, NMDA

Heterogenność GABA

A

Heterogenność podjednostek decyduje o specyfice
funkcjonalnej receptora GABA

A

Każda z 5 podjednostek posiada wiele własnych
podtypów:





1





2





3



4a



b

-determinują powinowactwo

GABA





















5







-odpowiadają za wiązanie

barbituranów







S



L







-co najmniej jedna podjednostka  jest

niezbędna do zachowania wrażliwości na
benzodiazepiny



-obecność podjednostki



, zwiększa

powinowactwo EtOH do rec. GABA





1

-obecny głównie w siatkówce

Istnieje możliwość ponad 170,000 potencjalnych kombinacji
Najczęściej występującą kombinacje stanowią

















[ponad 50% wszystkich rec. GABA]

agoniści GABA-A

• Muscimol

silny i selektywny analog

GABA, izolowanyy z grzyba Amanita

muscaria,

• Barbiturany

(np. pentobarbital,

fenobarbital)

• Benzodiazepines

(np. diazepam,

chlordiazepoxide)

• Etanol
• Neurosteroidy

(np. allopregnanalon)

Antagoniści GABA-A

• Bikukulina

–kompetytywny antagonista o

silnych właściwościach drgawkotwórczych

• Pikrotoksyna

- niekompetytywny

antagonista

• Flumazenil

-antagonista miejsca

benzodiazepinowego

• odwrotni agoniści

: “płynny lęk”

– Pochodne Beta-Carboliny (np. DBI, DMCM)
– Odwrotni agoniści zmniejszają częstotliwość

otwarcia kanału chlorowego

receptor

GABA-A

GABA-B

Miejsce GABA

Miejsce

benzodiazepinowe

Agoniści

 
 
 

Antagoniści

 
 
 

Wtórny

przekaźnik lub

kanał jonowy

Muscimol

 
 
 

Bikukulina

 
 
 

Kanał chlorowy

Diazepam

Zolpidem

 
 

Flumazenil

 
 
 

Kanał chlorowy

Baklofen

 
 
 
 
 
 

CAMP [-]

kanał Ca(2+) [-]

kanał K(+) [+]

Benzodiazepiny

• zostały wprowadzone do lecznictwa w latach

60 jako leki do leczenia lęku i jako leki
nasenne

• szybko wyparły barbiturany jako leki

zdecydowanie bezpieczniejsze

• poważne zatrucia wyłącznie benzodiazepinami

występują rzadko ale często są zażywane z
alkoholem który nasila ich działanie

Benzodiazepiny -

mechanizm działania

• powodują nasilenie działania endogennego

GABA, same nie wywierają bezpośredniego

wpływu na kanał chlorowy

• zwiększają częstość otwarcia kanału

chlorowego, powodują napływ jonów Cl

-

do

komórki wywołując hiperpolaryzację neuronów

Efekty kliniczne działania

benzodiazepin

• działanie nasenno-sedatywne
• działanie przeciwdrgawkowe
• działanie miorelaksujące
• działanie przeciwlękowe

Działania niepożądane BZD

• senność w dniu następnym po zażyciu leku (objawy

rezydualne)

• upośledzenie sprawności psychomotorycznej
• niepamięć następcza
• osłabienie czynność poznawczych
• bezsenność jako reakcja z odbicia
• łatwo występujące uzależnienie i tolerancja na niektóre

działania

• Po szybkim podaniu może dojść do porażenia ośrodka

oddechowego

Interakcje:

• u chorych będących pod wpływem alkoholu może się
nasilić ośrodkowe działanie uspokajające benzodiazepin. W
przewlekłym nadużywaniu alkoholu można się spodziewać
tolerancji na te leki.

• Przy przewlekłym leczeniu difenylohydantoina
benzodiazepiny mogą podwyższać jej stężenie we krwi

• cimetydyna wydłuża klirens wątrobowy diazepamu i
desmetylodiazepamu, ich działanie uspokajające może być
wydłużone

• zmniejszają zapotrzebowanie na tiopental
• działanie uspokajające jest nasilone przez inne leki
uspokajająco-nasenne, neuroleptyki oraz opioidy

Przeciwwskazania:

• miastenia gravis
• ataksja
• ostre zatrucie alkoholem, opioidami lub lekami nasennymi

Wg. Kostowski i Pużyński

Receptory benzodiazepinowe

ω1

ω2

ω3

Kora mózgowa,
móżdżek, jądra
podstawy

Działanie

p/lękowe i p/drgawkowe

Rdzeń kręgowy,
podwzgórze, jądra
przegrody

Obwód , synteza steroidów





1





2







 























BZD-1

BZD-1

BZD-2

BZD-2

BZD-3

BZD-3

Działanie

Działanie

sedatywne

sedatywne

Upośledzenie funkcji

psychomotorycznych

• pojawia się w początkowym okresie terapii
• po zwiększeniu dawki leku
• u osób starszych

OBJAWY

OBJAWY

OBEJMUJĄ

OBEJMUJĄ

• zaburzenia koncentracji

• zawroty głowy

• ataksję

• podwójne widzenie

• osłabienie mięśni

• zmniejszenie możliwości
kierowania pojazdami

Wpływ na pamięć

• BZD powodują zaburzenia pamięci

prawdopodobnie z powodu zbyt

szybkiego początku snu co

uniemożliwia prawidłową konsolidację

Upośledzenie pamięci

• niepamięć następcza

dotyczy szczególnie midazolamu dlatego

wykorzystuje się go w premedykacji

• zaburzenia pamięci świeżej

dotyczy zwłaszcza osób nadużywających alkoholu

• zaburzenia uwagi i pamięci wzrokowo-

przestrzennej

dotyczy osób przyjmujących leki przez dłuższy czas w

dawkach terapeutycznych

Reakcje paradoksalne

• pobudzenie
• agresywność
• impulsywność
• skłonność do przemocy
szczególnie u: osób starszych, dzieci

oraz osób z niedorozwojem
umysłowym

Tolerancja a benzodiazepiny

• Dotyczy wszystkich działań benzodiazepin

ale rozwija się w różnym czasie

• działanie nasenne:

• tolerancja rozwija się bardzo szybko i w związku z

tym stosowanie tych leków jako leków nasennych jest
niepolecane

• działanie anksjolityczne:

• tolerancja rozwija się wolniej ale nie ma dowodów że

stosowanie tych leków powyżej 6 m-cy było
uzasadnione

Uzależnienie

• Każda z benzodiazepin jest w stanie wywołać

uzależnienie, różnią się jedynie czasem i dawką
potrzebną do wywołania uzależnienia

• Zarówno psychiczne jak i fizyczne uzależnienie rozwija

się w 1 do 2 mc-y od początku terapii dlatego

okres

stosowania benzodiazepin nie powinien przekraczać 3 -
4 tygodni

• zespół abstynencyjny obserwowano już po 6 tyg.

zażywania diazepamu

• zwykle nadużywane są leki krótkodziałające

o

„wyraźnym” początku działania i o wysokiej lipofilności

Objawy zespołu

abstynencyjnego

• stany lękowe
• wzrost ciśnienia, przyspieszenie tętna
• drżenie
• nadmierna potliwość
• bezsenność
• agresywność
• wzrost napięcia mięśni
• drgawki

Benzodiazepiny a ciąża

• Leki te należą do kategorii D

• istnieją dowody o niekorzystnego

działania na płód ale w pewnych
sytuacjach klinicznych gdy potencjalne
korzyści przewyższają ryzyko dopuszcza
się zastosowanie

• przechodzą do mleka kobiet

karmiących



skracają latencję snu (ale jedynie ~15min)

 zmniejszają liczbę wybudzeń
 wydłużają sen całkowity (około 30 min)
 nie normalizują snu REM
 wydłużają stadium 2 snu, skracają 1
 nie wydłużają snu wolnofalowego (stadium 3 i 4)
natomiast zaburzają jego strukturę (zmniejszają ilość fal
theta i delta)



skracają latencję snu (ale jedynie ~15min)

 zmniejszają liczbę wybudzeń
 wydłużają sen całkowity (około 30 min)
 nie normalizują snu REM
 wydłużają stadium 2 snu, skracają 1


nie wydłużają snu wolnofalowego (stadium 3 i 4)

natomiast zaburzają jego strukturę (zmniejszają ilość fal
theta i delta)

Sen

Sen

a

a

benzodiazepiny

benzodiazepiny

Benzodiazepiny - czas

działania

• O długim okresie

półtrwania:

–

kumulacja przy
przewlekłym stosowaniu

–

nadmierna senność w
dniu następnym

–

upośledzenie funkcji
psychomotorycznej

ALE !!

– ŁATWIEJ JE ODSTAWIĆ
– RZADZIEJ WYSTĘPUJE

UZALEŻNIENIE

• O krótkim

okresie
półtrwania:

– rzadko kumulują się
– częściej powodują

bezsenność z odbicia

Benzodiazepiny - czas

działania

Krótko -

- lormetazepam

- triazolam

- midazolam

- temazepam

Średnio -

- flunitrazepam
- estazolam

Długo -

- nitrazepam
- flurazepam

przeciwlękowe

Uspokajająco-nasenne

diazepam (Valium)

nitrazepam (Mogadon)

chlordiazepoxide (Librium)

flurazepam (Dalmane)

lorazepam (Ativan)

triazolam (Halcion)

alprazolam (Xanax)

temazepam (Restoril)

oxazepam (Serax)

chlorazepat (Tranxene)

Benzodiazepiny

Działanie:

• anksjolityczne
• uspokajające (aż do nasennego)
• powodują niepamięć
• zwiotczające mięsnie
• przeciwdrgawkowe

Przy wyborze leku należy się kierować
początkiem i czasem działania
poszczególnych substancji.

Zalety:

• mała toksyczność
• szeroki zakres
działania
terapeutycznego

• w dawkach
terapeutycznych nie
powodują objawów
niepożądanych ze
strony układu
oddechowego i
krążenia, a także
nudności i wymiotów

• bezpieczne w
hipertermii złośliwej

Wady:

• nie mają działania
przeciwbólowego

• działają dość długo
• działanie jest
wydłużone w przypadku
schorzeń wątroby

• u starszych osób mogą
prowadzić do reakcji
paradoksalnej
(pobudzenie, niepokój,
majaczenie)

Diazepam

• działanie powodujące niepamięć jest słabsze niż midazolamu
• czas półtrwania wynosi 20-40h, wydłuża się z wiekiem
• osoby starsze są bardziej wrażliwe na działanie diazepamu,
przy tym samym stężeniu w surowicy
• metabolit - desmetylodiazepam jest czynny farmakologicznie
• rozpuszczalny w wodzie, może być podawany doustnie,
doodbytniczo, domięśniowo i dożylnie, podanie parenteralne
jest bolesne i może prowadzić do zakrzepowego zapalenia żył
• W premedykacji diazepam jest stosowany doustnie
• dostępność biologiczna po podaniu doustnym jest większa niż
70%. Resorpcja po podaniu domięśniowym lub doodbytniczym
jest nieprzewidywalna.
• Po podaniu doustnym maksymalne stężenie w surowicy osiąga
po ok.. 60 min, działanie uwidacznia się najwcześniej w tym
czasie

• Dawkowanie

: 0.15 mg/kg (ok. 10mg)co najmniej godzinę

przed rozpoczęciem znieczulenia, redukcja do 2-5 mg u
starszych osób
• jako lek nasenny w przededniu operacji: 5-15 mg p.o.

Midazolam

• powoduje niepamięć wsteczną
• działa 2-3 razy silniej od diazepamu
• szybszy początek działania
• łatwiejsza do przewidzenia resorpcja
• krótszy czas działania
• metabolity są nieaktywne
•początkowy czas półtrwania wynosi 7.2 min, średni
czas połowiczej eliminacji 2.5 h (u starszych osób 5.6h,
u osób otyłych - 8.4h)
• w premedykacji można stosować doustnie i
domięśniowo, u dzieci także donosowo lub doodbytniczo
• po podaniu doustnym 50% dawki ulega efektowi
pierwszego przejścia w wątrobie
• dostępność biologiczna po podaniu domięśniowym
wynosi 90%

Po podaniu doustnym lub domięśniowym:

• początek działania po 5-10 minutach,szczyt
działania po 30-60 min
• czas trwania niepamięci 20-30 min, działanie
przeciwlękowe i uspokajające 20-40 min
• normalizacja funkcji umysłowych w ciągu 4 h

Dawkowanie:

• 3.5-7 mg lub 0.05 - 1mg/kg p.o lub i.m. 30-60
min przed rozpoczęciem znieczulenia
• redukcja dawki u osób starszych o ok. 15% na
każdą dekadę życia

Flunitrazepam

• działa przeciwlękowo; działanie uspokajające, nasenne,
przeciwdrgawkowe i powodujące niepamięć wsteczną jest
silniejsze niż diazepamu
• średni czas działania, czas półtrwania po podaniu
pojedynczej dawki doustnej wynosi 14-19 h
• po podaniu dożylnym silniejsza depresja oddechowa niż
po podaniu diazepamu, podaje się tylko w przypadkach
nagłych
• stosowany jako lek nasenny w przededniu operacji i jako
uspokajający w dniu operacji
• szczyt działania po 1-2 h
• u osób starszych mogą wystąpić zaburzenia koordynacji
ruchu i zwiotczenie mięśni
• możliwość wystąpienia reakcji paradoksalnej, zwłaszcza u
osób starszych

Dawkowanie:

0.5-1-2mg p.o 1-2 h przed rozpoczęciem znieczulenia
1-2 mg i.m. 30-60 min przed rozpoczęciem znieczulenia
u osób starszych redukcja dawki, aby uniknąć nadmiernej
sedacji

Lorazepam

• 5-10 razy silniejszy od diazepamu
• działanie uspokajające po podaniu p.o. Występuje po 30
min, szczyt działania po ok. 2h, działanie trwa ok. 4-6h
• działanie uspokajające i powodujące niepamięć jest
silniejsze od diazepamu
• niepamięć wsteczna zależy od dawki (2mg p.o. U 30%
szczyt działania występuje po 2h, 4mg p.o. U 70% po 2-3h
• silniej niż diazepam hamuje działania niepożądane
ketaminy
• podanie dożylne może spowodować ból i zakrzepowe
zapalenie żył
• podany domięśniowo resorbuje się dobrze
• metabolizowany w wątrobie do nieczynnych
metabolitów, które są wydalane przez nerki

z powodu długiego działania uspokajającego i
powodującego niepamięć nie nadaje się do premedykacji
chorych, którzy powinni być szybko wybudzeni.

Barbitura

ny

• działają uspokajająco, nasennie i przeciwdrgawkowo
• po podaniu doustnym lub domięśniowym wpływ na układ
krążenia i oddychania jest niewielki
• nie powodują nudności ani wymiotów
• węższy zakres terapeutyczny niż benzodiazepiny
• u chorych odczuwających ból powodują pobudzenie i
splatanie

Przeciwwskazania:

miastenia
choroba Parkinsona
obrzęk śluzakowaty
porfirie
zatrucie lekami wpływającymi depresyjnie na OUN i
alkoholem

Fenobarbital

• do premedykacji stosuje się dawki 50-150 mg lub 2mg/kg
p.o. lub i.m.

• działanie uspokajające trwa 8-16 h
• podany wieczorem działa jeszcze w dniu operacji
• silnie indukuje enzymy wątrobowe wpływając na
metabolizm innych leków

Pentobarbital

• w premedykacji stosuje się dawki 50-200 mg lub 2 mg/kg
p.o. lub i.m.

• czas półtrwania wynosi 50h
• nie nadaje się do premedykacji przed krócej trwającymi
zabiegami

Lormetazepam

• Noctofer

(Polfa Tarchomin)

– T

max

: 2 - 3 h

– T

1/2

: 10 - 13 h

– metabolizm wątrobowy
– wydalany przez nerki w postaci

nieczynnych glukuronianów

Triazolam

– T

max

: 1,5 - 5h

– szczególnie łatwo powoduje objawy zespołu

abstynencyjnego

– niedostępny w Polsce (prep: Halcion,

Somniton)

Midazolam

• Dormicum

(Roche);

Sopodorm

(Solco Basel)

– T

1/2

: 2h

– szybka eliminacja
– charakterystyczna poranna bezsenność

– stosowany głównie w premedykacji

Temazepam

• Signopam

(Polfa Tarchomin)

– T

max

20 - 40 min

– T

1/2

: 8 - 10 h

– wydalany przez nerki w postaci

nieczynnych metabolitów

Flunitrazepam

• Rohypnol

(Roche)

– T

max

: 1 - 1,5 h

– T

1/2

: 16 - 35 h

– metabolizowany w wątrobie do

glukuronianów

– wydalany przez nerki

Estazolam

• Estazolam

(Polfa Tarchomin)

– T

1/2

: 10 - 24 h

– metabolizowany w wątrobie do

glukuronianów

– wydalany przez nerki z moczem

Nitrazepam

• Nitrazepam

(Glaxo)

– T

max

: 30 - 80 min

– T

1/2

: 25 - 30 h

– metabolizuje się do glukuronianów
– wydalanie przez nerki 80% z kałem 20%

Flurazepam

– Macierzysty lek jest krótkodziałający ale ma

aktywny metabolit (N-dealkiloflurazepam) o
czasie T

1/2

około 75 godzin

– niedostępny w Polsce
– Dalmane, Dalmadorm