Leki przeciwgrzybicze

Lek.med. Marzena Janczewska

Część prezentacji dla studentów

Grzyby - Eucariota

• Grzyby dermatofitowe – Trichophyton, Microsporum,

Epidermophyton

• Grzyby drożdżopodobne – Candida, Cryptococcus, Torulopsis
• Grzyby pleśniowe – Aspergillus, Fusarium
• Grzyby dimorficzne – Cryptococcus, Blastomyces, Coccidioides

Warstwa lipidowa błony komórkowej grzybów zawiera ergosterol lub

lanosterol. Większość leków p/grzybiczych działa na błonę
komórkową grzybów

Pochodne azolowe działające przeciwgrzybiczo

Związki zwane ,,azolami’’ (terminu takiego nie ma w nazewnictwie

chemicznym) można podzielić na:

• pochodne imidazolu o niezbyt korzystnej farmakokinetyce i

dość licznych działaniach niepożądanych po podaniu ogólnym:
mikonazol, ketokonazol, klotrimazol

• pochodne triazolu, wolniej metabolizowane i słabiej wpływające

na metabolizm steroidów u człowieka o znacznie korzystniejszej
kinetyce i mniej nasilonych działaniach niepożądanych: flukonazol,
itrakonazol, worikonazol, posakonazol

Działają grzybostatycznie przez hamowanie syntezy ergosterolu,

dodatkowo klotrimazol grzybobójczo

Mechanizm działania: po podaniu ogólnym związki te są inhibitorami

lanosterolu, enzymu z grypy cytochromu P-450. Zahamowanie syntezy

ergosterolu upośledza czynność niektórych enzymów błonowych.

Oporność może rozwijać się na skutek zmiany budowy enzymu, który

traci powinowactwo do azoli, lub aktywnego usuwania leku z komórki

Zahamowanie P-450 może prowadzić do upośledzenia syntezy hormonów

steroidowych, może też być przyczyną interakcji lekowych, jeśli

hamowany enzym jest odpowiedzialny za metabolizm stosowanych

jednocześnie leków. Pochodne imidazolu wykazują mniejsza

selektywność, natomiast poch. triazolu blokują preferencyjnie enzymy

grzybów, dzięki czemu słabiej hamują syntezę hormonów

steroidowych i powodują mniej interakcji

Aktywność przeciwgrzybicza: szeroki zakres działania p/grzybiczego.

Aktywne wobec drożdżaków, grzybów dimorficznych i dermatofitów.

Aktywność wobec pleśni jest zróżnicowana.

Klinicznie azole są aktywne w licznych grzybicach i drożdżycach

powierzchownych i głębokich.

Oporność, do niedawna występująca rzadko, obecnie stała się poważnym

problemem praktycznym. Szczepy Candida oporne na flukonazol.

Szczepy oporne na flukonazol są w różnym stopniu oporne na

ketokonazol i inne azole.

Przeciwgrzybicze pochodne azolowe stosowane w

leczeniu miejscowym

• Klotrimazol
Stosowany miejscowo
• Mikonazol
Do leczenia kandydozy pochwy

Bifonazol, krokonazol, ekonazol, fentikonazol, ketokonazol, oksykonazol, sertakonazol,

tiokonazol

Ketokonazol
Działania niepożądane: nudności, brak łaknienia, wymioty, wysypka, zaburzenia syntezy

hormonów steroidowych, zaburzenia miesiączkowania u kobiet, ginekomastia, utrata
libido, przejściowa azoospermia u mężczyzn,

wzrost aminotransferaz, zapalenie wątroby
Hamuje P-450, może zwalniać eliminację leków metabolizowanych przez te enzymy.

Szczególnie niebezpieczne jest to w przypadku jednocześnie stosowanych leków
p/histaminowych wydłużających odstęp QT, cisapridu (zaburzenia rytmu serca).
Dlatego stosowany jest raczej tylko miejscowo

Wskazania: grzybice powierzchowne powodowane przez dermatofity i drożdżaki

Doustne przeciwgrzybiczne pochodne azolowe

• Flukonazol
• Itrakonazol
• Worikonazol
• Posakonazol

Flukonazol
Bardzo dobrze wchłaniany z p.pokarmowego: BD 85%. Wysokie

stężenie w tkankach i narządach. Stężenie w płynie m-rdz sięga 60-
90% stężenia we krwi. Dlugotrwale podawany ulega kumulacji z
przedłużeniem okresu półtrwania i podwyższeniem stężenia w
płynach ustrojowych. W niewydolności nerek trzeba zmniejszyć
dawki.

Działania niepożądane: niewiele działań niepożądanych: dolegliwości

z p.pokarmowego, bóle głowy, bezobjawowy wzrost aminotransferaz,
nie zaburza syntezy hormonów steroidowych lub tylko nieznacznie.
Jest słabym inhibitorem enzymów P-450.

Aktywny wobec drożdżaków (Candida, kryptokoki)
Wskazania: kandydoza głęboka i powierzchowna wymagająca

leczenia ogólnego oraz kryptokokoza, także u chorych na AIDS

Itrakonazol

Większa od flukonazolu aktywność p/grzybicza, w tym wobec Candida

i Aspergillus

Wysokie stężenie w macierzy paznokcia
Działania niepożądane: ze strony p.pokarmowego, hipokaliemia,

obrzęki

Jest inhibitorem P-450
Wskazania: aspergiloza, blastomykoza, kandydoza głęboka i

powierzchowna wymagająca leczenia ogólnego, histoplazmoza,
grzybica paznokci stóp

Worikonazol
Aktywny wobec Aspergillus, Candida
Lek pierwszego wyboru przy grzybicach zagrażających życiu
Działania niepożądane: ze strony p.pokarmowego, uszkodzenie

wątroby, przejściowe zaburzenia widzenia

Inhibitory epoksydazy skwalenowej

(enzymu niezbędnego w procesie syntezy ergosterolu)

Na większość grzybów działają grzybobójczo, wobec Candida albicans

fungistatycznie. Działają selektywnie na enzymy grzybów i nie

wpływają na syntezę steroidów u człowieka

Terbinafina wykazuje silniejszą aktywność p/grzybiczą; stosowana jest

miejscowo i ogólnie

Naftifina – wyłącznie miejscowo

Terbinafina
Aktywność przeciwgrzybicza: dermatofity, wktywna takżę wobec

Aspergillus, mniej aktywne drożdżaki

Farmakokinetyka: biodostępność 80%, dobrze przenika do tkanek.

Intensywnie gromadzi się w tkankach, prawdopodobnie w

kompartmencie lipidowym (w tym w naskórku)

Działania niepożądane: dolegliwości ze strony p.pokarmowego

(nudności, wymioty, bóle brzucha, begunka, owrzodzenia w jamie

ustnej), zaburzenia smaku, wysypki skórne, rzadko zespół

Stevensa-Johnsona, zwiększenie transaminaz w surowicy, rzadko

neutropenia i agranulocytoza

Terbinafina

Aktywność przeciwgrzybicza: dermatofity, aktywna także wobec

Aspergillus, mniej aktywne drożdżaki

Farmakokinetyka: biodostępność 80%, dobrze przenika do tkanek.

Intensywnie gromadzi się w tkankach, prawdopodobnie w
kompartmencie lipidowym (w tym w naskórku)

Działania niepożądane: dolegliwości ze strony p.pokarmowego

(nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka, owrzodzenia w jamie
ustnej), zaburzenia smaku, wysypki skórne, rzadko zespół Stevensa-
Johnsona, zwiększenie transaminaz w surowicy, rzadko neutropenia i
agranulocytoza

Interakcje: cymetydyna, rifampicyna, terfenadyna zwalniają eliminację

terbinafiny. Terbinafina przyspiesza eliminację cyklosporyny i zwalnia
eliminację kofeiny, co może być przyczyną bólów głowy i pobudzenia

Wskazania: grzybice skóry powodowane przez dermatofity,

powierzchowną kandydozę oraz grzybice paznokci. W grzybicach
paznokci powodowanych przez dermatofity skuteczność 90-100%
(grzybice paznokci rąk) i 70-100% (grzybice paznokci stóp). W
grzybicach paznokci innymi grzybami wyniki zdecydowanie gorsze.
Dobre wyniki także w łupieżu pstrym

Naftifina

Wyłącznie miejscowo. W Polsce pod postacią kremu. Wskazania i

działania niepożądane jak dla terbinafiny stosowanej miejscowo

Pochodne morfoliny

Amorolfina
Wyłącznie do stosowania miejscowego
Hamuje odpowiednie enzymy w komórce grzyba, powodując

zahamowanie syntezy ergosterolu i akumulację nieprawidłowych
steroidów w błonie komórkowej i cytoplazmie

Wykazuje aktywność grzybobójczą wobec dermatofitów i innych

grzybów powodujących grzybice paznokci. Aktywna także wobec
Cryptococcus neoformans

Wskazania: grzybice skóry powodowane przez dermatofity oraz

grzybice paznokci

1% krem na skórę, w grzybicach paznokci 5% lakier

Polienowe leki przeciwgrzybicze (antybiotyki

polienowe)

Amfoterycyna B, nystatyna (grzybobójczo), natamycyna

(grzybostatycznie)

Toksyczność ich zależy od zdolności łączenia się antybiotyku z frakcją

lipidową komórek gospodarza.

Są trudno rozpuszczalne w wodzie, trudno przechodzą przez błony

nabłonkowe.

Amfoterycyna B stosowana jest ogólnie (w roztworze koloidowym),

czasami miejscowo

Nystatyna i natamycyna w zasadzie miejscowo (jest preparat

nystatyny ogólnie)

Amfoterycyna B

Tani kompleks amfoterycyny z kwasem deoksycholowym

W celu zmniejszenia toksyczności:
kompleks amfoterycyny z lipidami
amfoterycyna zamknięta w liposomach 30x droższa
Muszą być stosowane w wyższych dawkach

Podawana w 5% roztworze glukozy

Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Blastomyces
Słabo przenika do płynu m-rdz. Magazynowana jest w wątrobie,

wykrywana jest w surowicy 7 tygodni i dłużej po zakończeniu
leczenia

Działania niepożądane

Zmniejszenie przesączania kłębuszkowego, azotemia, ucieczka z

moczem potasu, magnezu, wodorowęglanów z moczem, spadek
produkcji erytropoetyny (narasta niedokrwistość). Trwałe
uszkodzenie nerek zależy od całkowitej zastosowanej dawki a nie
od poziomu przejściowej azotemii i spowodane jest uszkodzeniem
kanalika nerkowego

Czy wcześniejsze podanie NaCl zmniejsza nefrotoksyczność?
Azotemia nasilana jest przez inne leki nefrotoksyczne –

aminoglikozydy, cyklosporynę, niedociśnienie, hipowolemię,
choroby nerek

Gorączka, dreszcze na początku leczenia, duszność, tachykardia, bóle

głowy, nudności, wymioty, utrata masy ciała, zapalenie żył

Przeciwwskazania: upośledzona czynność nerek. Szybkie

wstrzyknięcie może powodować spadek ciśnienia, hipokaliemię,
zaburzenia rytmu serca, wstrząs

Flucytozyna – antymetabolit zasad pirymidynowych

Wrażliwe komórki grzybów metabolizują ją do 5-fluorouracylu, który

prowadzi do hamowania syntezy DNA

Aktywna wobec Candida, Cryptococcus. Oporność pierwotna; wtórna

prowadzi do zwiększenia MIC nawet 150-krotnie. Stwierdzono ją u
2/3 szczepów izolowanych od osób leczonych flucytozyną w
monoterapii

Dobrze wchłania się z p.pokarmowego, dobrze przenika do większości

tkanek; stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowi 65-90%
stężenia w surowicy

Działania niepożądane: rzadko wysypki, biegunka, w 5% zaburzenia

czynności wątroby. U osób z zaburzeniami czynności nerek
leukopenia i trombocytopenia

Wskazania: kandydoza i kryptokokoza, zwykle w skojarzeniu z

amfoterycyną B, co zmniejsza ryzyko rozwoju oporności i pozwala na
zmniejszenie dawki amfoterycyny

Gryzeofulwina

Antybiotyk wytwarzany przez Penicillium griseofulvum
Skuteczny w zakażeniach dermatofitami, ale w związku z wprowadzeniem

skuteczniejszych i bezpieczniejszych leków traci stopniowo na

znaczeniu

Aktywność p/grzybicza: wyłącznie wobe dermatofitów:

Epidermophyton, Microsporum, Trichophyton

Działa fungistatycznie
Pokarmy zawierające tłuszcze przyspieszają wchłanianie, ale nie

poprawiają biodostępności. Lek gromadzony w warstwie rogowej

Działanie niepożądane: ze strony p.pokarmowego (bóle brzucha,

nudności, wymioty, biegunka, czarny język), bóle głowy, zestrony oun:

drażliwość, uczucie zmęczenia, parestezje, halucynacje, rzadko zespół

Stevensa-Johnsona

Interferuje z metabolizmem porfiryn i może nasilić objawy porfirii
Interakcje: może osłabić działanie doustnych leków p/zakrzepowych na

skutek

indukcji enzymatycznej

. Mogą wystąpić objawy nietolerancji

alkoholu (zespół disulfiramowy). Osłabia działanie doustnych środków

antykoncepcyjnych

Wskazania: wyłącznie grzybice skóry, włosów i paznokci powodowane

przez dermatofity (długi czas leczenia nawet 12 mies w grzybicach

paznokci stóp, dlatego azole i terbinafina zastępują miejsce

gryzeofulwiny)