Leki przeciwwirusowe

(część 1)

Farmakoterapia HIV

Replikacja wirusa:

• 1. adsorpcja
• 2. penetracja
• 3. wczesna transkrypcja i translacja białek

regulatorowych

• 4. replikacja
• 5. późna transkrypcja i translacja białek

strukturalnych

• 6. dojrzewanie
• 7. uwalnianie
• etapy: 3.4.5 – charakterystyczne tylko dla

wirusa, wymagają swoistych enzymów

Leki przeciwwirusowe:

• inhibitory odwrotnej transkryptazy

–

Inhibitory nukleozydowe

–

Inhibitory nienukleozydowe

• inhibitory proteaz
• hamujące odpłaszczenie (patrz cz. 2)
• inhibitor neuraminidazy (patrz cz. 2)
• analogi nukleozydowe (patrz cz. 2)
• interferony - α , (β, γ) (patrz cz. 2)

Analogi nukleozydowe

inhibitory polimerazy

wirusowego DNA

• acyklowir,

• cidofowir,

• famciklowir,

• ganciklowir,

• idoksyurydyna,

• penciklowir,

• ribawiryna,

• valacyklowir,

• vidarabina

Nienukleozydowe inhibitory

odwrotnej transkryptazy

• delawirdina,
• efawirenz,
• newirapina

Nukleozydowe inhibitory

odwrotnej transkryptazy

• abakawir,
• defowir,
• didanozyna,
• lamiwudyna,
• stawudyna,
• zalcytabina,
• zydowudyna

  Inhibitory proteazy

• amprenavir,
• indinawir,
• nelfinawir,
• ritonawir,
• sakwinawir

  Aminy cykliczne -

hamują odpłaszczenie

• amantadyna,
• rimantadyna
• tromantadyna

inhibitor neuraminidazy

• zanamiwir,
• oseltamiwir

Farmakoterapia HIV

Leczenie HIV

• W leczeniu zespołu nabytego braku odporności

(niedoboru immunologicznego) czyli AIDS,
wywołanego zakażeniem wirusem HIV stosowane
są:

– nukleozydowe i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej

transktyptazy;

– inhibitory proteazy HIV;
– inhibitory fuzji (wnikania wirusa do komórek gospodarza).

• HIV, podobnie jak inne wirusy, wnika do komórek

makroorganizmu, a jego specyficznym receptorem
jest glikoproteina błonowa CD4 występująca
głównie na limfocytach T helper, a także
makrofagach i komórkach nerwowych.

Cel kliniczny leczenia

HIV

• Przedłużenie życia oraz poprawa

jakości życia

Wirusologiczny cel

terapii

• Osiągnięcie redukcji wiremii (<20-50 HIV-

RNA kopii/ml) tak szybko jak to możliwe i
na jak najdłużej:

• zatrzymanie progresji choroby
• zapobieganie lub odsunięcie w czasie

lekooporności

• nawet redukcja wiremii do VL<5000 c/ml

zmniejsza znacznie ryzyko rozwoju infekcji
oportunistycznych

Immunologiczny cel

terapii

• Rekonstrukcja immunologiczna jest

dwojaka:

– ilościowa = prawidłowa liczba

limfocytów CD4

– jakościowa = prawidłowa czyli

specyficzna odpowiedź na patogeny

Terapeutyczny cel

leczenia

• Terapia „celowana”, czyli racjonalny

dobór leków ARV daje możliwość

realizacji celów klinicznych,

wirusologicznych i

immunologicznych poprzez:

– utrzymanie opcji terapeutycznej
– zminimalizowanie efektów ubocznych i

toksyczności

– zmaksymalizowanie „adherencji”

Epidemiologiczny cel

terapii

• Redukcja transmisji HIV

Nukleozydowe inhibitory

odwrotnej transkryptazy

• Zydwudyna
• Stawudyna
• Didanozyna
• Zalcytabina
• Lamiwudyna

Zydowudyna

• Pochodna tymidyny, jest pierwszym lekiem z tej grupy

wprowadzonym do leczenia AIDS. Hamuje replikację
wirusa HIV-1, znacznie słabiej HIV-2, działa również na
wirusa HTLV-1

• Zydowudyna wchłania się z przewodu pokarmowego w

około 60%, przenika dobrze do tkanek i płynów
ustrojowych, w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga
stężenia zbliżone do stężenia we krwi, jest szybko
eliminowana z ustroju (okres półtrwania około godz.)
przez nerki w formie nieczynnych farmakologicznie
glukuronianów. Leki hamujące aktywność transferazy
glukuronylowej, takie jak acetaminofen, aspiryna,
indometacyna, probenecid, znacznie zwiększają działania
toksyczne zydowudyny.

Zydowudyna

• Działania niepożądane:
• Zydowudyna powoduje uszkodzenie

szpiku i anemię u około 50% pacjentów.
Ryzyko wystąpienia tych objawów, jak
również stopień ich nasilenia zależy w
dużym stopniu od zaawansowania
choroby, przede wszystkim od ilości
limfocytów CD4 i granulocytów oraz
stężenia hemoglobiny w momencie
rozpoczęcia kuracji zydowudyną.

Zydowudyna

• Działania niepożądane cd:
• Lek może wywołać także:

– bole głowy,
– bezsenność,
– drgawki,
– parestezje,
– nudności,
– wymioty
– hiperpigmentację skóry, błon śluzowych i

paznokci

Stawudyna

• Mechanizm działania, zastosowania,

cechy farmakokinetyczne leku
zbliżone do zydowudyny.

• Z uwagi na większą od niej

toksyczność, ryzyko uszkodzenia
wątroby zapalenia trzustki,
stosowana jest w leczeniu AIDS w
drugiej kolejności.

Stawudyna

• Zydowudyna hamuje fosforylację

stawudyny w zakażonych
komórkach, tym samym znosi jej
działanie przeciwwirusowe.

Didanozyna

• Działa na formy HIV-1 i HIV-2

oporne na zydowudynę.

• Pokarm upośledza jej wchłanianie z

przewodu pokarmowego.

Zalcytabina

• Stosowana u pacjentów nietolerujących

zydowudyny lub w przypadku oporności na
ten lek.

• Środki zawierające glin i magnez hamują

wchłanianie zalcytabiny z przewodu
pokarmowego.

• Lek wywołuje zależną od stosowanej dawki

neutropenię, może wywołać również
zapalenie trzustki oraz zapalenie nerwów
obwodowych.

Lamiwudyna

• Stosowana w leczeniu zakażeń wirusem

zapalenia wątroby typu B, w leczeniu zakażeń
wywołanych HIV stosowana jest w preparatach
złożonych z zidowudyną (Combivir, Trizvir).

• Oceniając kilkunastoletnie stosowanie u

pacjentów z AIDS zydowudyny i jej pochodnych
można stwierdzić, że nie spełniły one w pełni
pokładanych w nich nadziei.

• Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy

w pewnym stopniu ograniczają liczbę pacjentów
ulegających innym zakażeniom (zakażeniom
oportunistycznym), zmniejszała objawy
neurologiczne towarzyszące AIDS, przedłużają
okres pojawiania się objawów u pacjentów
seropozytywnych, jednakże nie przedłużają
znamiennie życia chorych.

Nienukleozydowe

inhibitory odwrotnej

transkryptazy

• Leki te cechują się dużą swoistością w

stosunku do HIV-1, nie hamują
odwrotnej transkryptazy HIV-2. W
przeciwieństwie do nukleozydowych
inhibitorów, nie wymagają fosforylacji.

• Mechanizm działania polega na

bezpośrednim blokowaniu aktywności
polimerazy DNA, na skutek rozerwania
centrum katalitycznego enzymu.

• Newirapina
• Efawirenz

Nienukleozydowe

inhibitory odwrotnej

transkryptazy

• Nienukleozydowe inhibitory

odwrotnej transkryptazy stosowane
są tylko w leczeniu skojarzonym z
innymi lekami
przeciwretrowirusowymi.

Newirapina

• Dobrze wchłania się z przewodu

pokarmowego, osiągając maksymalne
stężenie we krwi po 4 godz., pokarm nie
upośledza wchłaniania leku.

• W około 60% wiąże się z białkami osocza.

Przenika przez barierę krew-mózg, barierę
łożyskową oraz do mleka kobiet
karmiących. Metabolizowana w wątrobie,
wydalana w postaci glukuronianów przez
nerki z moczem.

Newirapina

• Działania niepożądane: Nudności,

wymioty, biegunka, bóle głowy, bóle
mięśniowe, zmęczenie.

• Do najpoważniejszych; działań,

występujących bardzo rzadko, należy
zespół Stevensa-Johnsona, zespół
toksycznej martwicy naskórka oraz
ciężkie zapalenie i niewydolność wątroby.

• Osóby leczone newirapiną nie powinny

prowadzić, pojazdów mechanicznych.

Efawirenz

• Efawirenz wiąże się z białkami

osocza w około 90%, praktycznie nie
przenika przez barierę krew-mózg.
Wydalany z moczem w postaci
nieczynnych farmakologicznie
glukuronianów.

Inhibitory proteaz

Zgony na AIDS a stosowanie

inhibitorów proteazy: Palella F.J. i

wsp., NEJM, 1998,338,853

Inhibitory proteaz

• blokują fragmentację poliprotein

(powstają niezakaźne,
nieprawidłowe strukturalnie wirusy)

• Ritonawir
• Indinavir
• Sankwinawir

Ritonawir

• Lek łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego, w

niewielkim stopniu przenika przez barierę krew-mózg.
Metabolizowany w wątrobie, wydalany z żółcią.

• Ritonawir może nasilić działanie wielu równocześnie

stosowanych leków poprzez wypieranie ich z połączeń z
białkami lub przez zahamowanie ich metabolizmu przy udziale
cytochromu P-450. Szczególnie dotyczy to równoczesnego
stosowania:

– Pochodnych benzodiazepiny
– Leków immunosupresyjnych
– Antybiotyków makrolidowych
– Glikokortykosteroidów
– Leków przeciwdepresyjnych
– Neuroleptyki
– Doustne leki przeciw zakrzepowe
– Leki antyarytmiczne

Indinawir

• Wywołuje mniej interakcji niż

ritonawir

• Może spowodować odkładanie się

kamieni nerkowych, z tego względu
zaleca się w czasie kuracji picie
dużej ilości płynów

Sankwinawir

• Pokarm praktycznie hamuje wchłanianie

leku, a efekt ten utrzymuje się przez
około 2 godziny.

• Działania niepożądane: zazwyczaj mają

łagodny charakter – zaburzenia
żołądkowo-jelitowe, mrowienia kończyn,
bóle mięśniowe, bóle głowy. W czasie
leczenia z zalcytabiną może wystąpić
zapalenie trzustki oraz stany depresyjne.

Nelfinavir

• Dobrze wchłania się z przewodu

pokarmowego, maksymalne stężenie
we krwi występuje po 1-2h, w 99%
wiąże się z białkami.
Metabolizowany w wątrobie przez
cytochromy. Wydalany głównie z
kałem, w niewielkim stopniu z
moczem.

• Nukleozydowe i nienukleozydowe

inhibitory odwrotnej transkryptazy oraz
inhibitory proteazy stosowane są łącznie
w leczeniu AIDS, wywierają działanie
synergistyczne w stosunku do HIV, nie
stwierdza się przy tym zwiększenia ich
cytotoksyczności, natomiast w
przypadku terapii skojarzonej wolniej
rozwija się oporność wirusów na leki.

Stosowane połączenia

leków

• Najczęściej stosuje się dwa inhibitory

odwrotnej transkryptazy (oba
nukleozydowe lub jeden nukleozydowy
a drugi nienukleozydowy) skojarzone
z inhibitorem proteazy. Jeśli
niemożliwe jest podanie inhibitora
proteazy, np. z powodu nietolerancji,
stosuje się kombinację trzech
inhibitorów odwrotnej transkryptazy.

• Leczenie takie pozwala na wyraźne

przedłużenie życia pacjentów.

• Jego podstawową wadą jest to, że

jest ono bardzo drogie, a musi być
kontynuowane do końca życia
pacjenta.

Efekty uboczne leczenia

antyretrowirusowego

• Kwasica mleczanowa/stłuszczenie wątroby
• hepatotoksyczność
• Hyperglikemia/insulinooporność
• Zaburzenia dystrybucji tkanki tłuszczowej

(lipodystrofia)

• hyperlipidemia
• osteonekroza, osteopenia i osteoporoza
• wysypki
• Zaburzenia mentalne

Zaburzenia dystrybucji

tkanki tłuszczowej

(lipodystrofia)

*Nieprawidłowe gromadzenie i

rozmieszczenie tkanki tłuszczowej jest
pierwotnie związane z zastosowaniem
inhibitorów proteaz

• Pacjent prezentuje ubytek tkanki

tłuszczowej na kończynach i/lub na
twarzy(„lipoatrophy”) i/lub akumulację
na brzuchu, karku, piersiach
(gynecomastia) oraz tkance podskórnej

Zaburzenia dystrybucji

tkanki tłuszczowej

• Leczenie:
• dieta niskotłuszczowa i

niskowęglowodanowa, aktywność
fizyczna

• testosteron (przyrost masy mięśniowej)
• hormon wzrostu (redukuje akumulację

tłuszczu)

• chirurgia plastyczna
• zmiana schematu leczniczego

Kwasica

mleczanowa/stłuszczenie

wątroby

• niewydolność oddechowa
• objawy niespecyficzne: osłabienie,

bóle mięśniowe, nudności, wymioty,
biegunka, bóle brzucha, utrata wagi
ciała, duszność.

Hyperlipidemia

• Zmiany poziomu lipidów

(hyperlipidemia ze wzrostem LDL
cholesterolu, trójglicerydów,
cholesterolu całkowitego i lipidów)

• Leczenie: dieta, aktywność fizyczna i

redukcja wagi ciała, leki obniżające
stężenie lipidów, odstawienie
inhibitorów proteaz