Biosynteza

nukleotydów

pirymidynowych

Marta Świerczyńska, gr. 17

Zasady pirymidynowe

- heterocykliczne związki organiczne zawierające azot

- jako pierwszy powstaje pierścień pirymidynowy, który

następnie łączy się z rybozofosforanem i powstaje

nukleotyd

- wyróżniamy nukleotydy

Monofosforanowe np. UMP

Difosforanowe np. UDP

Trifosforanowe np. UTP

synteza de novo:
- zasady pirymidynowe są syntezowane z prostych związków,

tzn. z glutaminy, asparaginianu i CO

2

- podczas syntezy nukleotydu pirymidynowego powstaje

najpierw cząsteczka zasady pirymidynowej, która następnie

jest przyłączana do rybozy

- tworzenie pierścienia pirymidyny jest nezależne od rybozy

(w przciwiestwie do syntezy nukleotydów purynowych)

synteza rezerwowa:
- przyłączanie do rybozy zasad pirymidynowych odzyskanych z

innych procesów

- u ssaków mniej istotna, niż synteza rezerwowa

nukleotydów purynowych

U organizmów wyższych biosynteza pirymidyn

jest katalizowana przez enzymy wielofunkcyjne

1.

MEpyr1-3 , CAD

– syntetaza

karbamoilofosforanowa, karbamoilotransferaza

asparaginianowa i dihydroorotaza (1,2,3)

2. MEpyr5-6

Kompleks enzymów 5 i 6, czyli

fosforybozylotransferazy orotanowej i
dekarboksylazy orotydyno-5-fosforanowej

1.

Glutamina +2ATP +CO2  Karbamoilofosforan + 2ADP+ Pi +

glutaminian

Syntetaza karbamoilofosforanowa II

(CPS II)- bierze udział

w syntezie pirymidyn w

cytoplazmie.

Hamowana: UTP i nukleotydy

purynowe

Aktywowana: PRPP

Syntetaza karbamoilofosforanowa I

( CPS I)- bierze udział

w syntezie mocznika w

mitochondrium

- karbamoilotransferaza asparaginianowa ( ATC-aza)

- jest to enzym regulacyjny

- hamowanie: na zasadzie sprzężenia zwrotnego przez CTP

- aktywacja: ATP

Enzym : dehydrogenaza

dihydroorotanowa

mitochondrialna – jest to

jedyny nie -

cytoplazmatyczny enzym

tego szlaku.

PRPP-(5-fosforybozylo-1-pirofosforan) jest donorem reszty

rybozofosforanowej w nukleotydach

Powstanie głównego nukleotydy pirymidynowego

Deaminacja UTP –

wytworzenie CTP

- u ssaków donorem

grupy aminowej jest

grupa amidowa

glutaminy

- u Procaryota jest

nim NH4+

Synteza

deoksyrybonukleotydów

- deoksyrybonukleotydy powstają z rybonukleotydów
- deoksyryboza nie wbudowuje się do nukleotydów, lecz

powstaje poprzez redukcję rybozy zawartej w

rybonukleotydach

- reduktorem jest NADPH i H+
- w procesie tym uczestniczy enzym- reduktaza

rybonukleotydowa

Reduktaza rybonukleotydowa

Składa się z dwóch podjednostek

B1-dwa miejsca regulacji allosterycznej, oraz parę grup

hydrosulfidowych

B2- współtworzy miejsce katalityczne oraz posiada rodnik tyrozylu

Miejsce całkowitej aktywności:

dATP

ATP

Miejsce specyficzności substratowej:

dATP, ATP- redukcji nukleotydów

pirymidynowych

dTTP- redukcja GDP

dGTP- redukcja ADP

- elektrony z NADPH na grupy hydrosulfidowe reduktazy są

przenoszone za pomocą białka – TIOREDOKSYNY

- wszystkie tioredoksyny zawierają sekwencje -Trp –Cys-Gly-

Pro-Cys

Powstawanie deoksytymidynomonofosforanu

reduktaza dihydrofolianowa

Terapia nowotworów

SYNTEZA NUKLEOTYDÓW

PIRYMIDYNOWYCH - REZERWOWA

- w wyniku reutylizacji pirymidyn powstają nukleotydy
- reakcje są katalizowane przez fosforybozylotransferazę

pirymidynową (uracylowa, orotanowa, tyminowa)

- drugim substratem jest PRPP

REGULACJA BIOSYNTEZY

NUKLEOTYDÓW PIRYMIDYNOWYCH

- 3 pierwsze i 2 ostatnie enzymy regulowane są przez

skoordynowaną represję i derepresję

- 2 pierwsze enzymy są wrażliwe na regulację

allosteryczną

Dwa pierwsze enzymy: syntetaza karbamoilofosforanowa

(CPS) i karbamoilotransferaza asparaginianowa (ATC )

są regulowane allosterycznie

CPS :
jest hamowana przez UTP i nukleotydy purynowe
jest aktywowana przez PRPP

ATC :
jest hamowana przez CTP
jest aktywowana przez ATP

Znaczenie regulacji aktywności ATC:



ATP i CTP konkurują o wiązanie z miejscem

regulacyjnym enzymu



Aktywacja przez ATP sygnalizuje, że istnieje energia

do replikacji DNA



Hamowanie przez CTP - w obecności nadmiaru

nukleotydów nie dojdzie do zbędnej syntezy

karbamoilofosforanu i strat energii

Acyduria orotowa (orotoacyduria)

- dziedziczona recesywnie
- związana z blokiem w przemianie pirymidyn
- gromadzeniem się kwasu orotowego
- wzrostem jego stężenia w moczu

Typy acydurii orotowej:
1. typ I - uszkodzenie fosforybozylotransferazy orotowej

oraz dekarboksylazy orotydylanowej

2. typ II - uszkodzenie dekarboksylazy orotydylanowej

Efekt:
- niedostateczna synteza pirymidyn
- zaburzona równowagą stosunku puryny-pirymidyny
- deficyt kwasów nukleinowych

Objawy:
- zaburzenia dojrzewania układu erytroblastycznego
- dysfunkcje immunologiczne
- kumulacja niewykorzystywanych produktów pośrednich,

powodująca uszkodzenie OUN

- kamica orotowa

Leczenie - doustne podawanie urydyny

Bibliografia

Berg Jeremy, Tymoczko John, Streyer Lubert, BIOCHEMIA, Warszawa

2007, PWN.

Murray Robert, Granner Daryl, Mayes Peter, Biochemia Harpera,

wyd.3, Warszawa 1995.

Bańkowski Edward, Biochemia – podręcznik dla studentów uczelni

medycznych, Wrocław 2009