Benzodiazepiny

Wzór ogólny i podstawniki

Mechanizm działania:

[3rodzaje receptorow]:



Bdz1-neuronalny(mozdzek,kora)anksjolityczne i p.drgawkowe



Bdz2-neuronalny(hipokamp
kora,podwzgorze,RK..)uspokajajace



Bdz3-obwodowe
pozaneuronalne(nadnercze,jadra,jajniki,nerki,slinianki)

Mechanizm działania:



Receptory bdz są zwiazane z kanałem Cl- (GABA

BDZ-A-

Cl-

);aktywacja kanału prowadzi do nasilenia przepływu jonow Cl

do kom i hiperpolaryzacji bł kom neuronow.Pochodne bdz
zwiekszaja powinowacto GABA i agonistow do receptorow.

Działanie i zastosowanie:



Leki anksjolityczne



p.lekowo



p.drgawkowo



miorelaksacyjnie



oslabiaja reakcje emocjonalne



nasenne



Spośród 2000 znanych związków czynnych poch.1,4-
benzodizepiny WHO zaleca stosować 35

Aktywność farmakologiczna i
toksyczność



Aktywność działania tych związków zależy
przede wszystkim od budowy chemicznej i
rodzaju podstawnika w ogólnym wzorze



Aktywność farmakologiczną i tokscznośc
decydują podstawniki w poz. C7 - rośnie
po wprowadzeniu chloru i grupy nitrowej



Obecność chloru w grupie fenylowej
znajdującej się w poz.C5 zwiększa siłę
działania

Podstawnik w poz7-elektronobiorcze zwiekszaja dzialanie(gr nitrowa at chlorowca)

nitrazepam-nasennie.

W pozycji 1 grupa metylowa-zwieksza dzial i ułatwia wchłanianie;gr etylowa zmniejsz↓

działanie.

W pozycji 3 gr –OH [oksazepam]-zwieksza metabolizm skraca czas działania i zmniejsz↓

wchłanianie.

W podstawniku fenylowym chlorowiec w pozycji –orto zwieksza aktyw w pozycję –meta;-para

zmniejsza

Farmakokinetyka



Dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego a
także po podaniu pozajelitowym



Cmax we krwi po 1-2h



Odwracalnie łączą się z białkami



Wykazują powinowactwo do tkanki lipidowej



Łatwo przenikają barierę krew-mózg



T

o,5

jest różny dla poszczególnych związków-62h dla

chlorodiazepoksydu, 48h-diazepam



W ok.60% wydalane przez nerki w postaci
niezmienionej



Małe ilości można wykryć w moczu jeszcze po 10-14
dniach

Metabolizm



Ulegają procesom utlenienia, redukcji, deaminacji,
demetylacji, hydroksylacji, acetylacji i sprzęganiu z
kwasem glukuronowym



Podczas przemian powstają aktywne metabolity;
niektóre metabolity mają dłuższy okres półtrwania niż
związki macierzyste



Związki zawierające grupę nitrową ulegają w
organizmie człowieka redukcji i acetylacji do 7-
acetamidozepamu, który może ulegac dalszej
hydroksylacji, ale najczęściej jest przekształcany do 2-
amino-3OH-5-nitrobenzofenonu, który po sprzężeniu z
kw. glukuronowym wydala się z moczem



Ryzyko kumulacji wszystkich metabolizujacych do demetylodiazepamu;bdz wydalane glownie przez nerki w
postaci poch hydroksy/sprzeg z glukuronid.(UDPGA).

Metabolizm:

Reakcje charakterystyczne



Próba Lassaigne’a na azot związany atomowo (lub

chlor w przypadku podstawnika chlorowego): badana

substancja jest ogrzewana w fiolce z metalicznym

sodem do otrzymania płynnej zawartości, a

następnie wraz z fiolką umieszczona w parowniczce z

10ml wody-wykonać reakcje charakterystyczne dla

szukanego pierwiastka



Reakcje dla związków heterocyklicznych: z

odczynnikiem Dragendorffa (równocząsteczkowe

pomarańczowe osady )



Odczynnik Marquisa- r-r formaldehydu w stęż. kwasie

siarkowym



Odczynnik Erdmana- stęż. kw. siarkowy z niwielkim

dodatkiem azotowego (v)

Toksyczność



Leki o małej toksyczności



Dawka śmiertelna- 50-500mg/kg m.c.



Chlorodiazepoksyd: stężenie toksyczne
powyżej 3µg/cm³ a przypuszczalne
śmiertelne-powyżej 20µg/cm³



Diazepam- odpowiednio 1,5µg/cm³ i
5µg/cm³



Wartości są odpowiednio mniejsze dla
dzieci

Objawy zatrucia ostrego



Senność, osłabienie , oczopląs



Podwójne widzenie, zaburzenia koordynacji

ruchowej, znużenie, śpiączka



Możliwa sinica, zaburzenia oddychania

oraz drgawki



Odczyny alergiczne w postaci dermatoz czy

wysypek



Żółtaczka mechaniczna, uszkodzenie

wątroby, lukopenia



Nawet przy znacznym przekroczeniu dawek

nie dochodziło do zgonów

Objawy zatrucia przewlekłego



Senność, niepokój, depresja, ataksje



Bóle głowy, niewyraźne widzenie



Dolegliwości żołądkowe



Wysypka



Może dojść do uzależnienia psychofizycznego po kilkumiesięcznym stosowaniu, stąd nie

należy stosować benzodiazepin dłużej niż 1 miesiąc



0,5-0,7% pacjentów obserwuje się objawy paradoksalne



5 pacjentów

Działania uboczne



Duże dawki tych leków mogą hamować
ośrodek oddychania w pniu mózgu



Podane przed porodem grożą upośledzeniem
oddechu u płodu, przenikają barierę krew-
mózg , przedostają się do mleka matki;nie
stosować w ciąży i w okresie karmienia
piersią

Działania niepożądane:



-toksyczne,przedawkowanie



-zastosow terapeutycz



-tolerancja i uzaleznienie



Przedawkowanie powoduje długotrwały sen bez poważniejszej depresji ukł oddechowego i krążenia(obecnosc innych depres na
oun-alkochol[małe dawki powoduja nasileni ND] może spowodowac zatrzymanie oddychania)



ND:sennosc,splatanieniepamiec,zaburzenia koordynacji.nie powinny być stosowane w Itrymestrze ciazy-dzialanie
mutagenne[deformacja płodu].uzaleznienie psychiczne-bez zwieksz dawkowania i fizyczne-przy zwieksz dawkowania.

Interakcje



Synergizm addycyjny z innymi lekami
uspokajającymi i nasennymi



Etanol zwiększa depresyjny wpływ na OUN



Z lekami zwiotczającymi mięśnie szkieletowe