ANTYBIOTYKI

ANTYBIOTYKI

AMINOGLIKOZYDOWE

• Mają w cząsteczce zasadowy aminocukier (zasadowe

glikosacharydy).

1. Naturalne antybiotyki aminoglikozydowe - uzyskiwane z

grzybów rodzaju

Streptomyces

(streptomycyna,

kanamycyna) albo z rodzaju

Microsporon

(gentamicyna,

sisomicyna).

2. Antybiotyki półsyntetyczne uzyskiwane z antybiotyków

naturalnych, np. amikacynę i dibekacynę (wyprowadzone z

kanamycyny), oraz netilmicynę (pochodna sisomicyny).

• W zależności od pochodzenia (pierwotnego bądź wtórnego)

od Streptomyces lub Microsporon, w rdzeniu nazwy po

literze “m” używa się odpowiednio litery “y” (np.

kanamycyna wytwarzana przez Streptomyces) lub “i” (np.

sisomicyna pochodząca od Microsporon). Nazwa

“amikacyna” zostaje utrzymana zwyczajowo.

Antybiotyki

aminoglikozydowe

• Typ działania - bakteriobójcze.
• Mechanizm działania: ma dwie

składowe.

- hamują syntezę białek bakteryjnych

wskutek nieodwracalnego wiązania z
podjednostką 30S rybosomu.

(Powoduje

to tworzenie białek o niewłaściwej sekwencji
aminokwasowej tzw. białka nonsensowne).

- uszkadzają błonę cytoplazmatyczną.

• Zakres działania. szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego,
- Znaczenie praktyczne - aktywność przeciwko drobnoustrojom

Gram-ujemnym z rodziny

Enterobacteriaceae

(Escherichia,

Klebsiella, Enterobacter, Proteus) i innym (Pseudomonas,

Brucella, Pasteurella, Haemophilus), jak również przeciw

prątkom kwasoopornym

(Mycobacterium tuberculosis).

- Nie działają one natomiast przeciwko beztlenowcom

(Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium).

- Gram (+)- Działanie przeciwgronkowcowe (niektóre

znalazły zastosowanie w zakażeniach gronkowcem złocistym),

-

Same nie mają działania przeciwpaciorkowcowego

,

wzmagają aktywność przeciwpaciorkowcową antybiotyków beta-

laktamowych.

W ciężkich zakażeniach paciorkowcowych - leczeniem z wyboru jest

kojarzenie penicylin (benzylopenicyliny lub aminopenicylin) z

gentamicyną (sisomicyną).

Rozwój oporności:

• wytwarzanie enzymów unieczynniających

antybiotyki aminoglikozydowe (acetylacja,

adenylacja lub fosforylacja),

• zmiana sekwencji aminokwasowych niektórych

bakteryjnych białek rybosomalnych, co hamuje

łączenie antybiotyku z podjednostką 30S.

• Oporność jest często przekazywana przez

plazmidy.

• Między antybiotykami aminoglikozydowymi -

częściowa oporność krzyżowa.

• Rozwój oporności na poszczególne antybiotyki

aminoglikozydowe wskazuje duże różnice w

szybkości, na ogół jest on powolny (gentamicyna,

sisomicyna, tobramycyna), ale w przypadku

streptomycyny może mieć nawet charakter

jednostopniowy.

• Wszystkie antybiotyki aminoglikozydowe

obdarzone są tzw. efektem
poantybiotykowym (PAE).

• Dlatego pomimo względnie krótkiego

okresu półtrwania (2-2,5 godz.) można je
podawać w dłuższych odstępach
czasu.

• Nie ma sensu stosowanie ich w dawkach

podzielonych (stsowane przez większość
lekarzy).

Farmakokinetyka.

• Antybiotyki aminoglikozydowe praktycznie nie wchłaniają się z

przewodu pokarmowego, stąd niektóre z nich (neomycyna,

paromomycyna) są wykorzystywane do “wyjaławiania" przewodu

pokarmowego

• Są one natomiast dobrze wchłaniane po podaniu domięśniowym

(maksymalne stężenie w surowicy osiągają po 2-3 godz.), stosunkowo

niewielki odsetek wiąże się z białkami krwi (do 30%).

•

Antybiotyki aminoglikozydowe w niedostatecznym stopniu

przenikają do płynu mózgowo - rdzeniowego, natomiast dość dobrze do

jam ciała, krążenia płodowego i mleka matki (stężenie w mleku wynosi

ok. 1/2 stężenia w surowicy).

• Z organizmu są wydalane niemal w całości w postaci nie

zmienionej, przez przesączanie kłębkowe. Z jednej więc strony

zakażenia dróg moczowych stanowią wskazania do ich stosowania

(aktywność przeciwbakteryjna większa w moczu o odczynie

zasadowym), z drugiej natomiast, u chorych z upośledzonym

przesączaniem, istnieje tendencja do kumulacji i łatwo mogą zostać

osiągnięte stężenia toksyczne.

Działania niepożądane

• Odczyny uczuleniowe po stosowaniu różnych maści i aerozoli,

zawierających neomycynę.

• Wszystkie antybiotyki aminoglikozydowe wywierają silniejsze lub słabsze

działanie i nefro- i. ototoksyczne (zwłaszcza u chorych w podeszłym wieku).

Szczególnie silnie uszkadza słuch uwodorniona pochodna streptomycyny -

dihydrostreptomycyna - oraz dibekacyna, najsłabiej natomiast

netilmicyna.

• Z ogólnie stosowanych antybiotyków aminoglikozydowych najsilniejsze

działanie nefrotoksyczne mają kanamycyna i dibekacyna, a najsłabsze -

streptomycyna.

• Antybiotyki aminoglikozydowe hamują przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe

(blok kompetycyjny), co ma znaczenie kliniczne u chorych z wrodzoną

nużliwością mięśni oraz w przypadku jednoczesnego użycia leków

kurarynowych.

• Ze względu na dużą toksyczność neomycyna i framycetyna nie są

stosowane ogólnie.

Nazwa

Zastosowanie

Uwagi

framycetyna
neomycyna
paromomycyna

Wyłącznie miejscowe

np.do wyjaławiania

przewodu

pokarmowego

Silnie toksyczne (oto-

i nefrotoksyczne).

streptomycyna
dihydrostreptomyc

yna

I generacja

Gruźlica, bruceloza,

tularemia, dżuma, w

bardzo rzadkich

przypadkach w

enterokokowych

zapaleniach wsierdzia

w skojarzeniu z

antybiotykami beta-

laktamowymi.

Pośrednie miejsce

pod względem

toksyczności.

Dihydrostreptomycyn

a bardziej toksyczna

od streptomycyny.

kanamycyna

I generacja

Lek rezerwowy w

gruźlicy i rzeżączce

opornej na

penicylinę

Stosunkowo

toksyczna

spektinomycyna

I generacja

Lek rezerwowy w

leczeniu rzeżączki
opornej na penicylinę

Mniej toksyczna od
kanamycyny

Nazwa

Zastosowanie

Uwagi

gentamicyna
tobramicyna
sisomicyna
netilmicyna

II generacja

Zakażenia dróg

moczowych

(

Pseudomonas

,

Proteus, Klebsiella,

Enterobacter,

Serratia). Kojarzone

też z antybiotykami

beta-laktamowymi, w

tym również w

enterokokowych

zapaleniach

wsierdzia.

Stosunkowo mała oto-

i nefrotoksyczność

amikacyna

III generacja

W przypadkach

oporności na

gentamicynę i

podobne leki, gruźlica

antybiotykooporna i

zakażenia prątkami

atypowymi

bardziej niż środki

wymienione

poprzednio oporna na

rozkład

enzymatyczny.

isepamicyna

III generacja

jak amikacyna

Najbardziej oporna na

rozkład

enzymatyczny.

TETRACYKLINY

• Tetracykliny są antybiotykami

bakteriostatycznymi.

• Mechanizm działania. Hamują

biosyntezę białek przez wiązanie z

podjednostką 30S rybosomu

(hamowanie translacji). Działanie takie

można wykazać również w stosunku do

komórek makroorganizmu, jednak

komórki drobnoustrojów są ok. 100-

krotnie wrażliwsze.

Oporność

• Rozwój oporności ma charakter

powolny.

- zmiana przepuszczalności błony

komórkowej bakteryjnej.

• Oporność ma charakter krzyżowy.

Zakres działania tetracyklin

Bakterie Gram-

dodatnie

Gronkowce, paciorkowce, dwoinki

zapalenia płuc (Streptococcus

pneumoniae), maczugowce, Listeria spp.,

Erysipelothrix spp. (włoskowce, np.

różycy), Bacillus anthracis (laseczki

wąglika), Clostridium spp., Nocardia spp.

Bakterie Gram-

ujemne

Helicobacter pylori, Escherichia coli,

Klebsiella spp., Enterobacter spp., Shigella

spp., dwoinki zapalenia opon mózgowych

(Neiss. meningitidis), dwoinki rzeżączki,

Brucella spp., Pasteurella spp., Vibrio

cholerae, Haemophilus spp., Bordetella

pertussis, Actinobacillus mallei,

Bacterioides spp., Fusobacterium spp.,

Bartonella spp.

Inne:

Treponemataceae, Mycobacterium spp.,

Rickettsia spp., Chlamydia spp.,

Mycoplasma spp., Actinomyces.

praktycznie nie

działają

Pseudomonas aeruginosa, Proteus, grzyby,

pierwotniaki, wirusy.

Leki z wyboru

Choroba papuzia,riketsjozy (dur osutkowy,

gorączka Q itp.), zapalenie płuc wywołane

przez Mycoplasma spp., ziarniniak

pachwinowy, wrzód miękki, jaglica,

gorączka powrotna (dur powrotny),

krętkowice, brucelozy, cholera, tularemia,

dżuma i pasterelozy, boreliozy

(Borrelia burgdorferi)

Leki

rezerwowe

Gdy nie można zastosować beta-laktamów

lub aminoglikozydów, zwłaszcza:

1.

zakażenia Gram (-) beztlenowcami

2.

zakażenia florą mieszaną

3. ciężkie zakażenia o nieznanej (jeszcze)

etiologii

W Polsce- w

wyjątkowych
okolicznościac

h

1.boreliozy
2. zapobieganie nawrotom Helikobakter

pylori
3. Zimnica (nie poddająca się innemu

leczeniu)
4. leczenie trądziku (acne vulgaris, acne

rosacea)

Sposoby podawania.

• Preferowana droga - doustna (z

wyjątkiem rolitetracykliny i
tigecykliny).

• zewnętrznie (maści itp.), poza

okulistyką, nie ma uzasadnienia -
prowadzi do uczuleń i szybkiego
rozwoju szczepów opornych.

Działania niepożądane

• Niewielka toksyczność, dobrze znoszone. Znacznie rzadziej występują po

“nowych" tetracyklinach.

1. Najczęstsze są objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności,

wymioty, biegunki), w następstwie bezpośredniego drażniącego

działania na błony śluzowe, lub nadkażenia bakteriami opornymi na

tetracykliny (Pseudomonas spp. lub gronkowce) lub drożdżakami.

• Może się objawiać zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej z obrzmieniem

języka, świądem sromu z upławami i świądem odbytu.

2. zakrzepowe zapalenie żył po podaniu i.v. (działanie drażniące).
3. Okładają się w zębach (trwałe przebarwienie, niedorozwój szkliwa,

skłonność do próchnicy), kościach i paznokciach (kompleksy z jonem

wapniowym). Nie wolno w II i III trymestrze ciąży lub u dzieci do 7 roku

życia.

4. Uszkodzenie wątroby lub trzustki po długotrwałym stosowaniu dużych

dawek

5. Nadwrażliwość na światło słoneczne (najczęściej przy stosowaniu

demetylochlorotetracykliny)

6. Upośledzenie czynności nerek

-przy zastosowaniu

przeterminowanych

lub

wadliwie przechowywanych tetracyklin.

7. Wzrost ciśnienia śródczaszkowego –u noworodków

Podział

• Naturalne:

tetracyklina,

chlorotetracyklina, oxytetracyklina

• Modyfikowane:

doxycyklina,

metacyklina, rolitetracyklina,
minocyklina, limecyklina

• Stosowane głównie

p.o.,

czasem

zewnętrznie (oxycort),

• Tigecyklina – wyłącznie i.v.
• Rolitetracyklina - pozajelitowo

• Wstrzyknięcia (np. Rolitetrcyklina)

nie prowadzą do większych steżeń w

surowicy. Gdy konieczne jest

natychmiastowe zwiększenie

stężenia – i.v.

• Stosowanie zewnętrzne (maści) poza

okulistyką, nie ma uzasadnienia-

prowadzi do uczuleń i szybkiego

rozwoju szczepów opornych.

• Limecyklina

(tetralysal) – w leczeniu

trądziku pospolitego i różowatego.

• Działa dodatkowo przeciwzapalnie,

unieczynnia enzym bakteryjny
odpowiedzialny za produkcję
drażniących kwasów tłuszczowych

CHLORAMFENIKOL

• wyizolowany ze Streptomyces venezuelae.

Obecnie uzyskiwany wyłącznie syntetycznie.

• Działa bakteriostatycznie.

Działanie bakteriobójcze występuje wyłącznie po bardzo dużych

stężeniach in vitro i nie ma praktycznie żadnego znaczenia.

• Zakres działania. Jest niemal identyczny z

tetracyklinami, różnica - silnie działa na

pałeczki

duru brzusznego i durów

rzekomych

(znaczenie praktyczne).

• Podobnie jak tetracykliny jest on

nieskuteczny przeciw grzybom,

pierwotniakom i wirusom.

• Mechanizm działania.
• Chloramfenikol

hamuje biosyntezę białek

poprzez

wiązanie się z podjednostką

50S rybosomu

(dochodzi

do wybiórczego zahamowania peptydylotransferazy).

Proces ma charakter odwracalny i zachodzi w

obecności jonów magnezowych i potasowych.

•

Oporność. Rozwój oporności jest bardzo powolny.

U jej podłoża leży unieczynnienie enzymatyczne

chloramfenikolu przez acetylację grup

wodorotlenowych przy współudziale

acetylotransferazy bakteryjnej. Niektóre bakterie

jelitowe, np. Escherichia coli, mogą również

redukować grupę nitrową do aminowej.

• Jego

stężenie w płynie mózgowo-

rdzeniowym

w stanach zapalnych opon

mózgowych sięga stężeń w surowicy krwi
(bez zapalenia opon do 50% stężeń w
surowicy). Z łatwością przechodzi przez
łożysko.

• Przemiany metaboliczne zachodzą głównie

w

wątrobie

. Podstawowymi są: sprzęganie

z kwasem glukuronowym i redukcja grupy
nitrowej.

Działania niepożądane

Bardzo toksyczny !!!

1.Uszkadza szpik
a. nieodwracalnie- źle rokuje (zgon) aplazja szpiku

(panmyelopatia) w postaci niedokrwistości

aplastycznej i (lub) granulocytopenii.

Nie jest ściśle zależna od dawki, może się

pojawiać po zakończeniu leczenia, nawet po

kilkumiesięcznym okresie utajenia. Rozważa się

tło uczuleniowe lub genetyczne.

b. odwracalna, zależna od dawki- upośledzenie

erytropoezy, ze zmniejszeniem hematokrytu,

zwiększeniem stężenia jonów żelaza w surowicy,

zmniejszeniem liczby retikulocytów.

2. Zespół szary u noworodków- wymioty,

wzdęcie brzucha, sinica, a nawet zapaść
krążeniowa.

• Przyczyna - niedostatecznie wykształcone

mechanizmy sprzęgania z kwasem
glukuronowym. Objawy uczuleniowe
występują rzadko (poniżej 2%).

3.

Nadkażenia- rzadko

4.

R-cja Herxheimera

Wskazania:

• Dur brzuszny i dury rzekome.
• II wyboru jest - ciężkie zakażenia

wrażliwymi drobnoustrojami, jeśli
zastosowanie mniej toksycznych,
chemioterapeutyków jest niemożliwe,
zapalenie opon mózgowych wywołanych
przez nieznane drobnoustroje.

• We wszystkich innych przypadkach

stosowanie chloramfenikolu nie jest
wskazane.

MAKROLIDY

• Nazwę zawdzięczają budowie

chemicznej: aglikon stanowi
czternasto- lub szesnastoczłonowy
makrocykliczny pierścień laktonowy z
grupami ketonowymi

• Teoretycznie powinno się wyróżniać

również mające piętnastoczłonowy
pierścień azalidy, których
przedstawicielem jest azitromycyna).

• Działają bakteriostatycznie.
• Hamują syntezę białek bakteryjnych

wskutek łączenia się z podjednostką
50 S rybosomu.

Zakres działania makrolidów- taki sam,

różnią się aktywnością i kinetyką

• :

• GRAM (+):

• - gronkowce- obserwuje się szybki rozwój oporności przenoszonej

plazmidowo

• - paciorkowce grupy A, - nie dorównują B-laktamom

• - pneumokoki,legionelle, maczugowce błonicy, listerie

• - chlamydie- w chlamydiozie bardzo skuteczne, 1x podanie duzej

dawki zapobiega zakażeniom płodu w chlamydiozie pochwy

• - mykoplazmy

• - krętki blade

• Gram (-)

• - dwoinki: meningokoki (Neiss. meningitidis) i gonokoki

(Neiss. gonorrhoeae), Bordetella pertussis oraz w ograniczonym

stopniu H. influenzae.

• - słabo na E. coli, Klebsiella i Enterobacter.

•

•

Kiedyś uważano, że oporność na erytromycynę występuje

rzadko i rozwija się powoli. Obecnie widomo, że przy

częstym stosowaniu mamy do dwa typy oporności

drobnoustrojów Gram(+) na antybiotyki makrolidowe.

1.

Krzyżowa oporność typu MLSB (od ang. macrolide-

lincosamide-streptogramin B) z linkosamidami i

streptograminami (tzw. typ B) - związany z

wytwarzaniem rybosomalnej metylazy ( i metylacji

miejsca docelowego w rybosomie), której działanie

powoduje zmianę powinowactwa zarówno makrolidów, jak

i linkozamidów oraz streptogramin do podjednostki 50S

rybosomu. Typ ten jest rozpowszechniony zwłaszcza na

kontynencie europejskim.

2.

Typ oporności M - powstaje specyficzny układ

usuwający (“wypompowujący”) z wnętrza komórki 14‑ i

15‑członowe makrolidy.

Podział

• 14-o członowe: Erytromycyna,

Klaritromycyna, Rotomycyna

• 15-o członowy: Azitromycyna

• 16-o członowe: Spiramycyna,

Josamycyna, Midekamycyna

Mało toksyczne.

• Wszystkie makrolidy są

metabolizowane w wątrobie i
mogą ją uszkadzać (jedyny problem).
Poważnym powikłaniem jest żółtaczka
zastoinowa (cholestatyczna Najsilniej
uszkadza wątrobę azitromycyna.

• Rzadko uculenia, zaburzenia ze

strony p. pokarmowego.

Farmakokinetyka

• Działanie przeciwbakteryjne

wykazują wolne zasady lub w postaci
estrów.

Erytromycyna

• Lek jest oporny na kwas solny.
• Najlepiej wchłania się z przewodu pokarmowego estolan

erytromycyny (inaczej laurylosiarczan propionianu
erytromycyny).

• Dobrze przenika do tkanek.

Zastosowanie

• Erytromycyna jest lekiem z wyboru:
- w zapaleniu płuc wywołanym przez Mycoplasma

pneumoniae. (konkuruje ona z tetracyklinami).

- w chorobie legionistów (“chorobie legionowej”),

wywołanej przez Legionella pneumophila; (skutecznością

przewyższa inne chemioterapeutyki).

• Lek II wyboru: w zakażeniach górnych dróg

oddechowych przy przeciwwskazaniu do penicylin

• Ponad to: Chlamydioza dróg rodnych kobiet (ponad 90%

wyleczeń). Jej zastosowanie u kobiet z chlamydiazą pochwy

w okresie przedporodowym niemal całkowicie zabezpiecza

przed zarażeniem noworodka.

• Preferowaną drogą podania jest droga doustna. stosowana

w błonicy, krztuścu.

• Cykliczny 11,12‑węglan erytromycyny -

bardziej oporny na sok żołądkowy od
erytromycyny (wolnej zasady).

Ma 3x dłuższy okres półtrwania niż związek

macierzysty. Ma 2x większą aktywność
przeciwko gronkowcom Zastosowanie
lecznicze - jak erytromycyna.

• Estolan erytromycyny
• Laktobionian erytromycyny

Azitromycyna- sugeruje się jego

stosowanie zwłaszcza w zakażeniach
przekazywanych drogą płciową (u
osób z tzw. marginesu społecznego -
z uwagi na długotrwałe działanie i
możliwość jednorazowego podania).

• Josamycyna. Właściwości

farmakokinetyczne, jak i zakres
działania są zbliżone do
erytromycyny.

• Słabiej od erytromycyny działa na

większość bakterii zaś koszty
leczenia są co najmniej 2x większe.

• Roxitromycyna - lek wydala się

głównie w postaci nie zmienionej, w
ponad 50% z kałem i - co
interesujące - do 15% z
wydalanym powietrzem!

Ketolidy

• Są chemicznie spokrewnione z makrolidami .W lekach tych

grupa ketonowa zastąpiła cukier przy pierścieniu

laktonowym.

Telitromycyna - wyprowadzona z erytromycyny.

• Mechanizm jak i zakres działania – podobny do makrolidów z

tym, że lek ma działać bakteriobójczo na pneumokoki

Wskazania: zwalczanie zapaleń płuc oraz zaostrzeń

przewlekłych zapaleń oskrzeli wywołanych przez Gram(+).

Lek rezerwowy w zapaleniu migdałków wywołanych

paciorkowcami beta-hemolizujące z grupy A.

Działania niepożądane

Jak po makrolidach jednak częstsze.

- nudności, wymioty, bóle brzucha i biegunki

- zaburzenia czynności wątroby - stosunkowo

często (12%) (w trakcie leczenia niezbędne

jest kontrolowanie poziomu transaminaz).

- nieostre widzenie - stosunkowo często

(0,6%).

- ! Hamuje metabolizm i nasila działania statyn

np. simwastatyny (niebezpieczeństwo

rabdomiolizy)- bo jest metabolizowana przez

CYP 3A4 i CYP 2D6.

ANTYBIOTYKI POLIPEPTYDOWE

Są zbudowane z aminokwasów, mają

w większości budowę cykliczną.

Należą do nich:
1) polimyksyny,
2) grupa peptydów stosowanych

miejscowo

3) peptydy o działaniu

przeciwgruźliczym.

Polimyksyny

• Polimyksyna B i Kolistyna (polimyksyna E).

• Działanie: bakteriobójcze - uszkadzając błonę

cytoplazmatyczną komórki bakteryjnej, co prowadzi do jej lizy.

• Zakres: podobny do aminoglikozydów.

• Głównie na Gram(-)- (Pseudomonas, Escherichia coli,

Klebsiella, Enterobacter, Salmonella i Shigella), z wyjątkiem

Proteus spp., Neisseria gonorrhoeae i N. meningitidis.

• Oporność na te antybiotyki występuje niezmiernie rzadko,

praktycznie nie obserwuje się rozwoju oporności w czasie

leczenia.

• Pomiędzy polimyksyną B i kolistyną występuje niekiedy

oporność krzyżowa.

Polimyksyny

• Farmakokinetyka. Polimyksyny nie

wchłaniają się z przewodu
pokarmowego,

• Źle przenikają do tkanek,

praktycznie nie przenikają do płynu
mózgowo-rdzeniowego, nawet w
stanach zapalnych opon.

Działania niepożądane –

toksyczne

• Nefrotoksyczność - jest następstwem uszkodzenia

kanalików nerkowych i objawia się skąpomoczem,

białkomoczem i krwiomoczem oraz zwiększeniem stężenia

azotu pozabiałkowego w surowicy krwi. Częstość

występowania tych objawów zależy od odstępów czasowych

pomiędzy dawkami oraz wielkości dawek polimyksyn i

dochodzi do 20%.

• Neurotoksyczność - zawroty głowy, mrowieniem kończyn

i skóry głowy, zaburzenia widzenia i mowy, oczopląs oraz

niezborność ruchów.

• Mają właściwości kurarynowe, co może w pewnych

okolicznościach (podanie leków kurarynowych,

niewydolność oddechowa, upośledzenie czynności nerek)

prowadzić do porażenia czynności oddechowej.

• Antybiotyki tej grupy uwalniają histaminę. Odczyny

uczuleniowe po polimyksynach występują rzadko,

spotykane są nadkażenia drożdżakami i gronkowcami.

Zastosowanie. Toksyczne - jako antybiotyki

zastępcze, są stosowane głównie pozajelitowo

w ciężkich zakażeniach pałeczką ropy

błękitnej oporną na aminoglikozydy i

antybiotyki beta-laktamowe (zapalenia płuc,

wsierdzia, dróg moczowych oraz posocznice).

• W zapaleniu opon mózgowych muszą być

podawane podoponowo.

• Doustnie są niekiedy stosowane w zakażeniach

przewodu pokarmowego Escherichia coli,

Salmonella, Shigella spp. oraz w tzw.

selektywnej dekontaminacji przed zabiegami

chirurgicznymi na narządach jamy brzusznej.

• Krople do oczu i uszu (Polimyksyna B)

Antybiotyki peptydowe stosowane

miejscowo

•

Bardzo toksyczne !–

dlatego stosowane

wyłącznie miejscowo (Nie wchłaniają się

ze skóry ani błon śluzowych).

• Należą do nich:

•

1) tyrotrycyna - mieszanina tyrocydyny

(ok. 80%) oraz gramicydyny (ok. 20%);

•

2) bacytracyna - mieszanina peptydów,

główny składnik (ok. 70%) stanowi

bacytracyna A - cykliczny nonapeptyd,

•

3) amfomycyna - kwaśny peptyd o m.cz.

1400-1500.

• Działanie: bakteriobójczo na zasadzie różnych mechanizmów.

Tyrotrycyna - uszkadza błonę komórkową,

Bacytracyna i amfomycyna - hamują syntezę ściany komórkowej.

• Zakres działania: odpowiada zakresowi benzylopenicyliny

(drobnoustroje Gram-dodatnie).

• Działania niepożądane: nefro- i hepatotoksyczne, działanie

hemolizujące)

• Oporność - niezmiernie rzadko.

• Zastosowanie: zakażenia skóry i błon śluzowych (jama ustna,

gardło), gronkowcami i paciorkowcami.

Bacytracyna - niekiedy stosowana doustnie przy zwalczaniu

gronkowcowych zapaleń jelit.

Podawana jest także dostawowo i doopłucnowo w zwalczaniu

zakażeń drobnoustrojami Gram-dodatnimi.

Dodatkowe antybiotyki peptydowe

uszkadzające błonę komórkową

• Wolny rozwój oporności.

• Badania w fazie prób klinicznych. (najbardziej

zaawansowane - badania nad isegananem i

demegenem

Iseganan- (przeciwgrzybiczo), aerozole do leczenia

zakażeń bakteryjnych u chorych z

mukowiscydozą, natomiast roztwory są

stosowane w celu przeciwdziałania zakażeniom

bakteryjnym i drożdżakowym jamy ustnej u

chorych poddanych radio- lub chemioterapii.

Demegen - do miejscowego stosowania w postaci

roztworów w zapobieganiu lub zwalczaniu

zakażeń jamy ustnej u chorych z mukowiscydozą.

Antybiotyki peptydowe o działaniu

przeciwgruźliczym

• Kapreomycyna i wiomycyna – jako

leki III-rzutu, przy pełnej oporności na
streptomycynę.

• Kapreomycyna – silniejsza (1/2 aktywności STM) i

mniej toksyczna od wiomycyny.

• Działanie niepożądane: podobne jak po

aminoglikozydach - uszkodzenia wątroby i nerek.

• Obydwa antybiotyki praktycznie nie wchłaniają się z

jelit, dlatego muszą być stosowane pozajelitowo:

domięśniowo lub we wlewach (dożylnych).

•

Leki zastępcze (zwłaszcza kapreomycyna) - w

przypadku pełnej oporności na streptomycynę.

• Między kapreomycyną i wiomycyną występuje pełna

oporność krzyżowa, a z kanamycyną - częściowa.

Linkosamidy

• właściwości zbliżone do makrolidów,

jednak o odmiennej budowie chemicznej

(połączenie aminokwasu z aminocukrem

wiązaniem amidowym).

• Działanie: bakteriostatyczne, hamują

biosyntezę białek bakteryjnych (wiązanie z

podjednostką 50 S rybosomu).

• Zakres działania: Gram(+)-(zbliżony do

benzylopenicyliny z wyjątkiem listerii), jak

również większość bakterii beztlenowych

(w tym B. fragilis, zazwyczaj oporny na

benzylopenicylinę).

• Linkomycyna – prawie nie wchłania

się z przewodu pokarmowego

• Klindamycyna- b. dobrze wchłania

się z przewodu pokarmowego
(skuteczniejsza pochodna
linkomycyny

Zastosowanie

• Leki z wyboru w zakażeniach

beztlenowcami, zwłaszcza Bacteroides,
oraz zakażeniach gronkowcami tkanki
kostnej

• Leki rezerwowe w zakażeniach bakteriami

Gram-dodatnimi w przypadku niemożności
zastosowania antybiotyków beta-
laktamowych (penicylin, cefalosporyn) lub
tetracyklin.

Działania niepożądane

1

. Rzadkie lecz poważne rzekomobłoniaste zapalenie jelita

grubego, przebiegające z uporczywymi biegunkami, niekiedy z

obecnością krwi i śluzu w kale.

• Jest ono wywołane przez Clostridium sp. (przeważnie C. difficile),

patogen niewrażliwy na linkosamidy, który zajmuje w jelitach tzw.

niszę ekologiczną opróżnioną przez eradykację innych bakterii za

pomocą chemioterapeutyku.

• Należy natychmiast przerwać leczenie.

• Leczymy wankomycyną lub metronidazolem.

• Rozwinięte postacie rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego

(zbyt późne odstawienie chemioterapeutyku, ewentualnie także

zbyt późne rozpoczęcie leczenia) prowadzą w 70-80% do zgonu.

2. Inne objawy: ze strony przewodu pokarmowego (nudności,

wymioty, biegunki) występują często (po linkomycynie do 20%, po

klindamycynie do 5%). Ponadto mogą występować zmiany skórne

(wysypka, zaczerwienienie), zwiększenie aktywności

aminotransferaz, silna bolesność w miejscach domięśniowego

podania.

WANKOMYCYNA

• antybiotyk o peptydowej budowie (tricykliczny

glikopeptyd)

• Działa: bakteriobójczo, hamuje biosyntezę ściany

bakteryjnej; mechanizm zahamowania biosyntezy

jest inny niż antybiotyków beta-laktamowych

(peptyd tworzy kompleksy z fragmentem D-alanylo-

D-alaninowym). Zakres: Gram-dodatnie -

gronkowce (w tym szczepy penicylinooporne) oraz

paciorkowce, enterokoki i pneumokoki. Lek działa na

C. difficile, doustnie podaje się go w

rzekomobłoniastym zapaleniu jelita grubego.

(Bezpieczne bo nie wchłania się z jelita grubego)

• Oporność - narastający problem - szczepy enterokoków opornych na

wankomycynę (tzw. VRE = Vancomycin - Resistant Enterococci),

• Mechanizm oporności - indukcja wytwarzania specyficznego

enzymu zmieniającego w taki sposób budowę prekursorowego

glikopeptydu, że wankomycyna traci powinowactwo do fragmentu D-

Ala-D-Ala.

• Trzy typy oporności (fenotyp Van A, B i C);

• A - wysoki stopień oporności, oporność zarówno na wankomycynę jak

i omawianą dalej teikoplaninę,

• B - pośredni stopień oporności, oporność indukowana przez

wankomycynę nie zawsze obejmuje teikoplaninę,

• C - oporność słaba i o małym znaczeniu klinicznym, dotyczy

wyłącznie wankomycyny i ogranicza się do Enterococcus faecium i E.

faecalis).

• Oporność występuje głównie u E. faecalis i E. faecium, występuje

najczęściej u chorych hospitalizowanych (im większy szpital tym jest

częstsza), szczególnie często na oddziałach intensywnej terapii a jej

rozprzestrzenianiu sprzyja niedostateczne przestrzeganie zasad

higieny.

Wankomycyna

• Farmakokinetyka. nie wchłania się

z przewodu pokarmowego,

• podana domięśniowo wywołuje silny

ból i martwicę (bywa więc stosowana
dożylnie).

• W działaniu ogólnym podaje się

dożylnie (przy innym martwica).

Działania niepożądane

• Uwalnia histaminę i podany ogólnie może

wywołać tzw. “zespół czerwonego
człowieka”.

• Często obserwuje się nadwrażliwość

(nudności, wymioty, podwyższenie
temperatury ciała, dreszcze, reakcje
krążeniowe), co ogranicza zastosowanie.

• oto- i nefrotoksycznie
• Po podaniu dożylnym może występować

zakrzepowe zapalenie żył.

WANKOMYCYNA

• Zastosowanie –powinno być

ograniczone do mininum.

• Jako “lek ostatniej szansy" w

opornych na inne antybiotyki,
ciężkich zakażeniach
gronkowcowych; w
rzekomobłoniastym zapaleniu
jelita grubego (p.o.), w
enterokokowym zapaleniu wsierdzia.

Teikoplanina

• Nowsza pochodna wankomycyny.
• Mniej toksyczna od wankomycyny ale

i mniej skuteczna.

• Roztwory leku mają obojętne pH, w

związku z czym podania pozajelitowe
nie wywołują odczynów miejscowych.
Teikoplanina jest stosowana zarówno
dożylnie, jak i domięśniowo.

• Zastosowanie: w szczególnych

przypadkach, gdy bakteria jest
oporna na wankomycynę.

Inne antybiotyki

glikopeptydowe

Mechanizm działania: identyczny jak

wankomycyna i teikoplanina: hamują budowę

ściany bakteryjnej uniemożliwiając

wbudowywanie acylo‑D‑Ala‑D‑Ala w

peptydoglikan.

Prowadzone poszukiwania mają na celu

uzyskanie środków skutecznych w leczeniu

zakażeń szpitalnych wywoływanych przez

bakterie Gram-dodatnie, a jednocześnie

obdarzonych mniej licznymi niż wankomycyna

i teikoplanina działaniami niepożądanymi.

• Dalbawancyna - in vitro lek działa silniej niż

wankomycyna i teikoplanina przeciwko:

- wrażliwym (MSSA - Meticillin Susceptible

Staphylococcus Aureus = szczepy S. aureus wrażliwe na

metycylinę) jak i opornym na metycylinę (MRSA)

szczepom gronkowca złocistego, gronkowcom

koagulazoujemnym jak również paciorkowcom w tym

PRSP beta-hemolizującym i Str. viridans.

• U ludzi - długi okres półtrwania (181 godz.) i po

podaniu w postaci wlewu dożylnego stężenia działające

bakteriobójczo wobec MRSA utrzymują się przez ponad

tydzień.

• Zastosowanie: w zakażeniach patogenami

Gram‑dodatnimi skóry i tkanek miękkich, jak też

posocznicom będącym następstwem stosowania

cewników.

• Oritawancyna
• Mechanizm działania: złożony (hamuje

wbudowywanie nie tylko acylo‑D‑Ala‑D‑Ala
ale także acylo‑D‑Ala‑D‑Lac i
acylo‑D‑Ala‑D‑Ser w strukturę
peptydoglikanu).

• Działa szybko bakteriobójczo przeciwko

większości patogenów Gram-dodatnich, w
tym MRSA, PRSP i VRE.

• Długi okres półtrwania (360 godz.).

• Telawancyna
• Mechanizm działania: złożony. Hamuje

syntezę ściany, zwiększa przepuszczalność

błony komórkowej prowadząc do

zahamowania syntezy lipidów i innych

makrocząsteczek bakteryjnych.

• Działa silniej od wankomycyny na

ziarenkowce Gram-dodatnie, ma być

również skuteczna w zakażeniach VRE

(jednak osocze hamuje jej działanie).

Glikolipodepsipeptydy

• Hamują transglikozylazy.
• Ramoplanina - działa silnie przeciw większości

Gram-dodatnich bakterii tlenowych i beztlenowych,

włącznie z VRE i wykazującym oporność wielolekową

(MDR) S. aureus oraz Clostridium difficile. Przeciw

MRSA i VRE występuje silne i szybkie działanie

bakteriobójcze.

• Daje silne odczyny miejscowe z hemolizą- nie może

być stosowany parenteralnie

• Doustnie będzie przypuszczalnie stosowany w

zwalczaniu rzekomobłoniastego zapalenia jelit

powodowanego przez Cl. difficile.

Lipopeptydy

• Odmienny mechanizm bakteriobójczego działania. Polega na

wiązaniu się lipopeptydu z błoną komórki bakteryjnej, co

powoduje gwałtowną jej depolaryzację. Wskutek depolaryzacji

błony dochodzi do zahamowania zarówno syntezy białek jak i

kwasów nukleinowych i śmierci komórki bakteryjnej.

• Zakres działania: Gram(+) bakterie tlenowe włącznie z MRSA, VRSA i

VRE, przy czym siła działania jest wprost proporcjonalna do stężenia.

• Daptomycyna –pierwszy zarejestrowany w USA

• Lek działa na szczepy gronkowca złocistego oporne nie tylko na

metycylinę (MRSA) i wankomycynę (VRE), ale również oporne na

linezolid.

• Opisano ciężkie miopatie (rabdomioliza), ponadto są znane

doniesienia o hepatotoksyczności.

Streptograminy

•

Makrocykliczne antybiotyki,

budową przypominająnieco
makrolidy.

• Dwa rodzaje: streptograminy A i

streptograminy B

• Streptograminy grupy A - makrolaktony, o

działaniu bakteriostatycznym

• Streptograminy grupy B - cykliczne

heksadepsipeptydy, o działaniu

bakteriobójczym.

• Działają synergistycznie. (streptograminy B

uwrażliwiają bakterie na działanie

streptogramin A).

• Preparat łączony Synercid: chinupristyna

(grupa B) + dalfopristyny (grupa A)- w stosunku

3:7

STREPTOGRAMINY

• Zakres działania: Gram-dodatnie z

wyłączeniem jednak Ent. faecalis.

• Leki rezerwowe - mogą być stosowane

wyłącznie w przypadkach zakażeń
drobnoustrojami opornymi na wszystkie
inne chemioterapeutyki, zwłaszcza w
zakażeniach szpitalnych opornym na
wankomycynę Ent. faecium lub
zakażeniach MRSA opornym na
wszystkie inne chemioterapeutyki.

• Synercid - duża toksyczność

• Działania niepożądane: zaburzenia czynności wątroby z

hiperbilirubinemią i żółtaczką (u 1/4 leczonych)

• bóle mięśniowo-stawowe.

• nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunki lub zaparcia,

• niedokrwistość, trombocytopenia, leukopenia, eozynofilia,

• uszkodzenia nerek

• napady dny, obrzęki, podwyższenie ciśnienia tętniczego),

• objawy ośrodkowe (zaburzenia snu, stany lękowe, bóle i

zawroty głowy, nawet stany splątania).

• Istnieją doniesienia o drożdżycy jamy ustnej oraz przypadkach

rzekomobłoniastego zapalenia jelit.

•
• Lek wywołuje też interakcje z licznymi innymi lekami

(metabolizowany przez CYP 3A4 oraz pokarmami. Nasila

toksyczność np. antagoniści wapnia, statyn.

RYFAMPICYNY

• Antybiotyki makrocykliczne. Kiedyś

podgrupa makrolidów- lecz mają inny
mechanizm działania.

• Mechanizm działania: bakteriobójczo,

hamując biosyntezę białek (hamują
polimerazę RNA zależną od DNA).

• Zakres działania: szeroki
• Gram (+), Gram (-), prątki

kwasooporne.

PODZIAŁ:

• RIFAMPICYNA
• RIFAPENTYNA
• RIFABUTYNA

• RIFAMPICYNA – w Polsce stosowana

p/gronkowcowo zwłaszcza w weterynarii (b.
niekorzystnie dla ludzi)

• Oporność na rifampicyny rozwija się b.

szybko. W ostateczności – jeśli decydujemy
się stosować p/gronkowcowo- kojarzyć z
linkosamidami luk kw. fusydowym
(synergizm).

• Nie można z B-laktamami – bo w stosunku

do G(+) antagonizują działanie B-laktamów

Działania niepożądane

• Rifampicyna jest stosunkowo

bezpieczna, - jako makrocykliczny
antybiotyk może uszkadzać
wątrobę. Zaburzenia żołądkowo -
jelitowe. Objawy uczuleniowe -rzadko,
zmiany w obrazie krwi
(trombocytopenia) - rzadko.

• U zwierząt antybiotyk wykazuje

działanie teratogenne.

Zastosowanie

• Leczenie gruźlicy, głównie w skojarzeniu z

izoniazydem. Preferowany zwłaszcza u chorych z

upośledzeniem czynności nerek oraz w

przypadkach opornych na inne chemioterapeutyki

przeciwgruźlicze I rzutu.

• W leczeniu trądu stosowana łącznie z dapsonem.

Ponadto rifampicynę stosuje się jako lek zastępczy

i pomocniczy w zakażeniach gronkowcowych. Ze

względu na szybki rozwój oporności jest kojarzona

z linkosamidami lub kwasem fusydowym

(synergizm), nie należy jej kojarzyć z

antybiotykami beta-laktamowymi.

•