Wykład XII

Od chloropromazyny do

olanzapiny – 55 lat

doświadczeń z

neuroleptykami

A. Czernikiewicz

2

Prometazyna



1947



Antyhistaminowe właściwości
prometazyny odkryte przez Charpentiera



„koktajl lityczny” używany w anestezjologii
(prometazyna + petydyna)



„duża relaksacja pacjentów”



Przypuszczenie o „antystresowym” działaniu
prometazyny

3

Fenotiazyny



1950



Charpentier syntetyzuje fenotiazyny



W teście wspinania się u gryzoni Couvoisier
wykazuje, iż chloropromazyna blokuje odruch
unikania, w odróżnieniu od innych środków
antyhistaminowych



W czasie wojny koreańskiej Laborit wykazuje u
żołnierzy „zobojętniający” efekt chloropromazyny



Wykazano „trankwilizację” pacjentów
maniakalnych i schizofrenicznych, oraz efekt
antyemetyczny

4

Chloropromazyna



1952



CPZ powoduje katatonię u

szczurów



Czy lek powodujący

katatonię może być

lekiem na schizofrenię?



W badaniach klinicznych

trankwilizacja pacjentów,

bez nadmiernej sedacji



Dramatyczne

wyzdrowienia u

niektórych schizofreników

w USA i Francji jako

odpowiedź na kurację CPZ



1955-1960



Dowody na

antypsychotyczne

działanie CPZ w Europie



1953



Rezerpina pierwszym

lekiem neuroleptycznym

stosowanym w USA



Lehmann (Montreal)

kontynuuje badania

europejskie nad CPZ



Thorazine wprowadzona

przez SB w USA, Joel Elkes

(Birmingham) kontynuuje

badania nad CPZ

5

Badania nad mechanizmem
działania fenotiazyn



1950



Użycie pierwszego

spektrofluorometru w

USA przez Bowmana



Rezerpina powoduje

deplecję amin

biogennych w mózgu



LSD zaburza gospodarkę

serotoniny w mózgu, co

prowadzi Brodie’go i

Shawa do hipotezy o

nadaktywności

serotoninowej w

schizofrenii



Być może CPZ blokuje

ten proces



Bradley i Elkes
wykazują, iż CPZ
blokuje
nadaktywność RAS
u szczurów



Nie jest to związane z
efektem
uspokajającym



Leki
antycholinergiczne
blokuje EPS po CPZ

6

Od fenotiazyn do butyrofenonów



1956



Prochloroporomazyna
jest mniej uspokajająca,
bardziej
antypsychotyczna, ale i z
większym ryzykiem EPS



Wykazano wpływ CPZ na
występowanie akatyzji



Termin „neuroleptyk”
użyty po raz pierwszy
przez Delaya i Denikera



Lata 50-e



Nadużywanie amfetaminy w

Japonii i duża liczba psychoz

paranoidalnych



Janssen wprowadza

pochodną petydyny –

haloperidol



Podobnie jak CPZ haloperidol

znosi objawy psychozy po

amfetaminie, ale i powoduje

objawy katatonii



1958



Haloperidol wprowadzony do

leczenia schizofrenii,

szczególnie do terapii

pacjentów pobudzonych, ale

większe ryzyko EPS

7

Dalsze badania



1964



Pierwsze badanie CPZ

metodą „podwójnie

ślepej próby”

nadzorowane przez NIMH



Czy CPZ to „chemiczny

kaftan bezpieczeństwa”

czy leczenie specyficzne



1965



Haloperidol

zarejestrowany w USA



1968



Pierwsze neuroleptyki

depot (prolixin)



Lata 50-e



Dopaminowa hipoteza

schizofrenii



Działanie neuroleptyków

związane z blokowaniem

receptroa D2



Farde (Szwecja) wykazuje , iż

efekt antypsychotyczny

neuroleptyków wiąże się z

powinowactwem do

receptorów D2



1958



Wander Labs (Szwajcaria)

produkuje klozapinę



Klozapina wykazuje efekt

jako agonista

presynaptyczny DA

8

W kierunku neuroleptyków
atypowych



Hippius dowodzi, iż

klozapina jest skuteczna w

lekoopornej schizofrenii



1975



Objawy agranulocytozy po

klozapinie u pacjentów w

Finlandii



1984



Dowody na skuteczność

klozapiny w TD



Kane i Meltzer

udowadniają skuteczność

klozapiny w terapii

lekoopornej schizofrenii



1989 – powrót klozapiny



1994



Janssen wprowadza
risperidon



Risperidon blokuje
receptory 5HT2A i D2



Rozwój koncepcji
neuroleptyków
atypowych



Mniejsze ryzyko EPS i
TD, większa skuteczność
przy terapii objawów
negatywnych

9

Neuroleptyki atypowe



1958



Odkrycie sulpirydu w

badaniach nad

benzamidami



Brak EPS i TD,

umiarkowane działanie

antypsychotyczne i

anksjolityczne



Selektywny antagonista

D2



1978



Amisulpiryd – selektywny

antagonista D2/D3



Remoxipiride – aplasyczna

anemia



Sertindol – wydłużenie QT



Lata 90-e



Badania nad
„bezpieczną
klozapiną”



Rozwój koncepcji
SDA



1996



Wprowadzenie
olanzapiny