BIAŁACZKI

Złośliwe choroby nowotworowe wywodzące się z różnych linii rozwojowych

układu krwiotwórczego (limfoidalnej, mieloidalnej)

• Ostre
• Przewlekłe

OSTRE:
- ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) 78-86% białaczek wieku

dziecięcego

-

ostra białaczka nielimfoblastyczna (13-22%)

PRZEWLEKŁE:
-

przewlekła białaczka szpikowa (CML)- 1-13%

-

przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) < 1%

-

przewlekła białaczka mielonocytowa (CMML) – należy do zespołów

mielodysplastycznych

CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA:

- 3,45/100.000 dzieci/rok (ostra białaczka)

- najczęściej między 2-7 rokiem życia

- chłopcy : dziewczęta –

3:2

najczęstsza przyczyna zgonów po urazach i

wypadkach !!!

ETIOLOGIA

1. Podłoże genetyczne Białaczka często towarzyszy wrodzonym

zaburzeniom chomosomalnym (zespół Downa i Klinefeltera, trisomii 13)

2. Zakażenia wirusowe (lub odległe jego skutki) – zależność między

wystąpieniem T-ALL a zakażeniem ludzim retrowirusem T-limfotropowym

(HTLV0-1)

3. Aktywacja kaskady onkogenów przez czynniki środowiskowe:

benzen, toluen, ksylen, barwniki anilinowe, pochodne chlorowe

węglowodanów, promieniowanie jonizujące,
wykazano aktywację

ets – 1, H –ras1, myb, abl u chorych z ALL

erb, fes, abl u chorych z AML.

4. Zaburzenia sprawności układu odpornościowego (humoralnej i

komórkowej).

5. Zaburzenia wytwarzania i funkcji czynników wzrostu:

a/ brak czynnika różnicowania się
b/ nadprodukcja czynnika wzrostu
c/ produkcja inhibitorów dla czynników różnicowania
d/ zaburzenia liczby i ekspresji receptorów dla czynników wzrostu

Leukemogeneza polega na genetycznie

uwarunkowanym zahamowaniu dojrzewania

komórek pnia na różnym etapie hematopoezy,

podczas ich różnicowania się do granulocytów,

erytrocytów, limfocytów, monocytów i płytek krwi

OBRAZ KLINICZNY ALL

OSTRA BIAŁACZKA LIMFOBLASTYCZNA

• Objawy wynikające z wyparcia układu czerwonokrwinkowego ze szpiku

-

bladość powłok skórnych, bóle głowy

-

męczliwość, osłabienie

-

potliwość, kołatanie serca

-

upośledzenie łaknienia

-

zmiana usposobienia

• Objawy wynikające z wyparcia układu białokrwinkowego ze szpiku

-

zakażenia oporne na leczenie antybiotykami

-

zmiany martwicze na śluzówkach

-

angina wrzodzejąca

• Objawy wynikające z wyparcia układu płytkotwórczego

-

wybroczyny i wylewy

-

krwawienia z nosa, dróg rodnych, przewodu pokarmowego

ANGINA WRZODZIEJĄCA

Objawy ogólne:

* utrata wagi
* nie uzasadnione stany gorączkowe

Objawy wynikające z nacieczenia narządów komórkami

białaczkowymi

* bóle kostno- stawowe
* powiększenie węzłów chłonnych
* bóle brzucha (powiększenie wątroby, śledziony, węzłów chłonnych

krezki)

* bóle głowy, porażenia nn obwodowych, (+) objawy oponowe

(nacieczenia

OUN)
* kaszel, męczliwość (guz śródpiersia)
* powiększenie jąder

BADANIE PRZEDMIOTOWE

* bladość skóry i śluzówek

* szmer skurczowy nad sercem, tachykardia

* powiększenie węzłów chłonnych

* wybroczyny i wylewy na skórze i śluzówkach

* hepatomegalia

* splenomegalia

BADANIE PRZEDMIOTOWE c.d.

* dodatnie objawy oponowe, porażenie nn

obwodowych

* zespół Mikulicza

* powiększenie jąder

* przy guzie śródpiersia – stłumienie odgłosu

opukowego

nad

płucami

BADANIA DIAGNOSTYCZNE

Podstawa rozpoznania – badanie szpiku kostnego - > 30% blastów

• Krew obwodowa : * spadek wartości Hb, E, Ht

* L - leukopenia, zakres normy, hyperleukocytoza
* spadek wartości płytek krwi
* rozmaz – obecność blastów

• rtg klatki piersiowej – możliwość guza śródpiersia lub nacieków

białaczkowych

• rtg kości długich – rozrzedzenie struktury kostnej, głównie w

przynasadach, nacieki w kościach płaskich

• przy zajęciu OUN – pleocytoza blastyczna, (+) odczyny Pandy’ego i

Nonne – Apelta

• w USG jamy brzusznej – powiększenie wątroby i śledziony

Zmiany w trzonach kręgów
w przebiegu ALL

Poszerzenie cienia śródpiersia w przebiegu T-cell ALL

Poszerzenie cienia śródpiersia w przebiegu T-cell ALL

Rekacja na leczenie - ten sam pacjent po 2 tygodniach terapii

OBRAZ PRAWIDŁOWEGO SZPIKU KOSTNEGO

OBRAZ SZPIKU W ALL

MIELOGRAM

KRYTERIA ROZPOZNANIA

1. MORFOLOGICZNE: wielkość komórek, zawartość cytoplazmy, kształt

jądra, obecność jąderek

2. CYTOCHEMICZNE:

ALL

AML

PAS

+ -

peroksydaza

-

+

Sudan czarny (lipidy)

-

+

esteraza po NaF

+

-

3. IMMUNOLOGICZNE:
-

ocena markerów powierzchniowych komórek blastycznych za pomocą
przeciwciał monoklonalnych (>20% komórek wykazuje + reakcję)
ALL - β
- pre β
- wczesne pre β
ALL - T
-pre T

Abberacja

Typowa morfologia

Typowy immunofenotyp

t(1;11) (p32;q23)

L1

pre-B ALL

t(1;19) (q23;p13)

L1

pre-B ALL

t(2;8) (p12;q24)

L3

B-komórkowa ALL

t(4;11) (q21;q23)

L1, L2

prepre-B ALL, mieszany fenotyp

del (9q)

L1, L2

c ALL*

t(8;14) (q24;q11)

L1, L2

T-komórkowa ALL

t(8;14) (q24;q32)

L3

B-komórkowa ALL

t(8;22) (q23;q11)

L3

B-komórkowa ALL

del/t (9p)

L1, L2

T-komórkowa ALL
lub prepre-t ALL

t(9;22) (q34;q11)

L1, L2

prepre-B, cALL
lub prepre-B ALL

t(10;14) (q24;q11)

L1, L2

T-komórkowa ALL

t(11;14) (p13;q11)

L1, L2

non-B, non-T ALL

t(11;19) (q23;p13)

L1, L2

B-komórkowa ALL, mieszany
fenotyp

del/t (12p)

L1, L2

cALL*

prawie haploidalny

L1, L2

B-komórkowa ALL

* common ALL

SPECYFICZNE ZMIANY CHROMOSOMOWE

W OSTREJ BIAŁACZCE

LIMFOBLASTYCZNEJ

NIEKORZYSTNE CZYNNIKI

PROGNOSTYCZNE W ALL

* odpowiedź na leczenie:

1. reakcja na prednison w 8 dniu terapii
2. mielogram w 33 dniu leczenia
3. obecność minimalnej choroby resztkowej w szpiku w dniu
33 i

* badanie cytogenetyczne

1. Obecność translokacji - t(9,22) t(4,11)
2. pseudodiploidia

NIEKORZYSTNE CZYNNIKI

PROGNOSTYCZNE W ALL - c.d.

* wiek dziecka

< 1 roku i > 10 lat

* płeć

męska

* organomegalia

* pozaszpikowe umiejscowienie choroby

(OUN, śródpiersie, ślinianki)

* wstępna leukocytoza > 100 000/mm

2

* morfologia blastów

L3 i L2

* immunofenotyp

B- ALL, T-ALL

RÓŻNICOWANIE

*

Zespół mielodysplastyczny

*

Zespół mieloproliferacyjny

*

Anemia aplastyczna – ubogokomórkowy szpik, względna limfocytoza

*

Przerzuty guzów litych do szpiku:
neuroblastoma, rhabdomyosarcoma – inna morfologia i cytochemia

komórek

*

Nieziarniczy chłoniak złośliwy
(B-NHL, T-NHL)

*

Ziarnica złośliwa

*

Histocytoza komórek Langerhansa

c.d. RÓŻNICOWANIE

* Choroby tkanki łącznej (ch. reumatyczna, toczeń trzewny,

rzs.)

gorączka, bóle kończyn OB.

* Zakażenia

bakteryjne (posocznica, zapalenie kości)
wirusowe (mononukleoza, cytomegalia, limfocytoza)
pierwotniakowe (toksoplazmoza)

LECZENIE

•

INDUKCJA remisji

•

KONSOLIDACJA remisji

(wzmocnienie remisji, profilaktyczne

napromienianie czaszki w

grupie wysokiego

ryzyka)

•

PODTRZYMYWANIE remisji

Kryteria remisji całkowitej:
-

bogatokomórkowy szpik z liczbą blastów < 5%

-

prawidłowy obraz krwi obwodowej

-

brak objawów klinicznych choroby

Megachemioterapia z następowym przeszczepem szpiku kostnego
-

allogeniczny (HLA- identyczny spokrewniony dawca)

-

haploidentyczny (spokrewniony, częściowo zgodny dawca)

-

HLA niespokrewniony, zgodny dawca

WSKAZANIA DO ALLOGENICZNEGO

SCT W PROGRAMIE ALLIC BMF 2002

WSKAZANIA

MFD* SCT

MUD** SCT

NR D 33

+

+

+ T-ALL

+

+ pro B-ALL

+

+ WBC > 100000/L

+

+ t(9;22) or BCR/ABL

+

+

PPR

+ t(4;11) or MLL/AF4

+

PGR

+ (9;22) or BCR/ABL

+

HR

+ M3 d 15

+

Legenda:
* MFD zgodny dawca rodzinny
** MUD zgodny dawca niespokrewniony

OSTRA BIAŁACZKA SZPIKOWA (AML)

-

początek gwałtowny

-

nacieki białaczkowe pozagałkowe -> wytrzeszcz gałki ocznej

-

nasilona skaza krwotoczna (szczególnie w promielocytarnej), DIC

-

nacieki na skórze, OUN, kościach

DIAGNOSTYKA
-

szpik – obecność mieloblastów > 30%

-

Krew obwodowa :¯Hb, :¯E, ¯Ht

Lk:

¯ N

¯ płytek krwi
rozmaz: blasty, młode formy

-

rtg klatki piersiowej – rzadko nacieki białaczkowe

-

rtg kości długich – rozrzedzenie struktury kostnej

-

przy zajęciu OUN: pleocytoza blastyczna (+), odczyn Pandy’ego i

Nonne-Apelta

-

USG jamy brzusznej: powiekszenie wątroby i śledziony

ABERRACJE CHROMOSOMOWE W AML

Aberracje
t(8;21) (q22;q22)
t(15;17) (q22;q22)
t/del(11) (q23)
inv/del (16) (q22)
t(9;22) (q34;q11)
t(6;9) (p21-p23;q34)
inv(3) (q21;q26)
t(8;16) (p11;p13)
t/del (12) (p11-13)
+4
-5/del (5q)
-7/del (7q)

Typ białaczki
M2
M3, M3v
M5, M4
M4 z eozynofilią (M4Eo)
M1, M2
M2 lub M4 z bazofilią
M1, M2, M4, M7 z trombocytozą
M5 z fagocytozą
M4 lub M2 z eozynofilią
M4, M2
Wtórna ANLL
Wtórna ANLL

Ostra białaczka nielimfoblastyczna.

Klasyfikacja FAB (morfologia, cytochemia),

badania immunofenotypowe i

cytogenetyczne

FAB

Typ ANLL

MPO

/SB CAE NSE

NSE+

NAF

PPO

EL-MI

Markery

immunologiczne

Kariotyp

MO

maksymalnie

niezróżnicowana

-

-

-

-

-

HLA-DR, CD33

M1

bez cech

różnicowania

+

-

-

-

-

Hla-DR, CD13, CD33

M2

z cechami

różnicowania

+

+

-

-

-

HLA-DR, CD13, CD33,

CD15, CD34

t(8;21)

M3

promielocytowa

+

+

-

-

-

Cd13, CD33, CD15

t(15;17)

M4

t.eoz*

mielomonocytowa

+

+

+

-

cał-

kow

-

HLA-DR, CD13

CD14, CD15, CD33

--------

iv (16)

del (16)

M52**

M5b***

monocytowa

-

-

-

-

cał-

kow.

-

CD13. CD33,

CD14, CD15

CD34

t(9;11)

--------

M6

erytroleukemia

+

-

-

-

-

CD13, CD33, gliko-

foryna A

M7

megakariocytowa

-

-

+

niecał-

kow.

+

CD41, CD61, czyn-

bik VIII

inv. (3)

MPO = mieloperoksydaza

SB = sudan czarny B

CAE = specyficzna esteraza chlorooctanu AS-D naftolu

NSE = niespecyficzna esteraza α-naftylu

NSE+NAF = niespecyficzna esteraza hamowana fluorkiem sodu

POO EL-MI = płytkowa peroksydaza w mikroskopie elektronowym

* (t.eoz) = M4 z eozynofilią

** M5a >80% monoblastów

*** M5b<80% monoblastów reszta promonocyty i monocyty

LECZENIE

1/ Indukcja remisji

2/

Konsolidacja z profilaktycznym napromienianiem czaszki

3/ Podtrzymywanie remisji

Wskazania do megachemioterapii z następowym

przeszczepem komórek macierzystych

- druga remisja AML
- Pierwsza remisja AMLt M

4

, M

5

, M

6

, M

7

,

PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA SZPIKOWA

(CML)

Postępująca choroba nowotworowa charakteryzująca się

klonalnym wzrostem wielopotencjalnej komórki macierzystej

szpiku i następową proliferacją krwinek białych

Translokacja t(9;22) - przeniesienie protookogenu C-ABL

(chromosom 9)

na chromosom 22 w pobliże genu BCR - powstaje gen

hybrydowy

BCR-ABL - produkcja białka p-210 o aktywności kinazy

tyrozynowej

OBJAWY KLINICZNE

faza przewlekła

* często bezobjawowy początek

* osłabienie, spadek łaknienia, chudnięcie, bóle

brzucha, bóle kostne

* powiększenie śledziony, później wątroby, brak

powiększenia węzłów chłonnych

* krew obwodowa: hiperleukocytoza > 50 tys, obecność

granulocytów na różnych etapach rozwoju, szybsze dojrzewanie

jadra niż cytoplazmy, mniejszy odsetek limfocytów, wzrost

płytek (nawet >1.000.000)

* szpik bogatokomórkowy, hiperplazja granulocytów

* we krwi brak histaminy, znaczne obniżenie fosfatazy

alkalicznej w granulocytach, wzrost witaminy B

12

-

Faza zaostrzenia (akceleracji):

* wzrost leukocytozy, przełom blastyczny, pogorszenie stanu ogólnego
– niedokrwistość, małopłytkowość, wzrost fosfatazy alkalicznej w
granulocytach

-

Faza blastyczna

* wzrost liczby blastów we krwi i szpiku > 20%
* wzrost liczby promielocytów we krwi > 30% i szpiku >50%
* nacieczenie blastyczne narządów pozaszpikowych

LECZENIE:

-

Przeszczep komórek hematopoetycznych (MFD, MUD)

-

Hydroksymocznik, busulfan

-

Interferon

-

Glivec (Imatinib)