Zaburzenia gospodarki

wapniowo-fosforanowej;

osteoporoza

2

SERMs (selektywny modulator receptora estrogenowego

Efekt
y

·

Zmniejsza tworzenie kości i

resorpcję

· Nie zmienia objętości kości

· Niewielkie zwiększenie gęstości

mineralnej kości

· Nie powoduje osteomalacji ani

toksyczności

3

Przerywane podawanie

PTH

PTH stymuluje aktywność
osteoblastów, szczególnie na
powierzchni beleczek.

PTH stymuluje także aktywność
osteoklastów.

Współczesna teoria –
przerywane dawki PTH –
dzienne iniekcje – wzrost
tworzenia kości, a nie resorpcję.

Przerywane podanie PTH – hamowanie apoptozy osteoblastów.

Ciągła obecność PTH - wzrost apoptozy osteoblastów.

Efekt podawania PTH – do 19 miesięcy.

4

Bifosfoniany

Bifosfoniany - odkładanie w kościach;

Nagłe zatrzymanie resorpcji – a po kilku miesiącach – zatrzymanie tworzenia
kości.

Kość staje się coraz bardziej zmineralizowana – tylko kilka BMU zostaje aktywne.

Początek – brak estrogenów.

Pierwsze 6 miesięcy – szybki
obrót.

5

Wpływ leków na obrót kostny

Bifosfoniany

Raloxifene

PTH

6

Zaburzenia fosfatonin

PHEX

– peptyd fosfouretyczny, „fosfatonina" działa ma poziomie cewki bliższej

nefronu, hamując sodo-zależny transport fosforanów.

FGF-23

(czynnik wzrostu fibroblastów) zwiększona produkcja w nowotworowej

osteomalacji, zwiększona sekrecja u zdrowych osób po obciążeniu fosforanami,
prawdopodobnie fosfatonina.

7

Animacja

Osteomalacja
nowotworowa

8

Przyczyny krzywicy i osteomalacji

Osteomalacja

–

upośledzona mineralizacja macierzy kostnej ukształtowanego

kośćca.

Zaburzenia
wit. D

Ca

PO
4

25-
D

1,25-D

Inne

Niedobór wit. D

PTH & Alk. Phos

Choroby wątroby

PTH & Alk. Phos

Choroby Nerek

N

PTH & Alk. Phos

Niedobór 1

-hydroksylazy (krzywica
zależna od wit. D I)

N

PTH & Alk. Phos

Oporność na wit. D –
nieprawidłowy receptor

(krzywica

zależna od vit. D II)

N

PTH & Alk. Phos

Hipofosfate
mia

Nerkowa utrata
fosforanów

N

N

N

Nadmierne
przyjmowanie leków
zobojętniających

N

N

Wrodzona hipofosfatemia
z hyperkalciurią

N

N

Wapń w moczu

Krzywica hipofosfatemiczna
sprzężona z chr. X (krzywica
oporna na wit. D)

N

N

1,25-D
nieprawidłowo
normalna

9

Sygnalizacja Wnt w osteoblastach

• Wnt – wydzielane przez osteoblasty; receptorem

błonowym jest białko ‘frizzled’

• Uczestniczą w regulacji różnicowania osteoblastów

10

Dickkopf i Wnt

•

Receptor ‘frizzled’ wiąże Wnt jako heterodimer z LRP-5

•

Akumulacja beta-kateniny

•

Hamowanie LRP przez Dickkopf

11

Mutacje LRP-5 prowadzą do patologicznie

wysokiej masy (gęstości) kości

12

Sklerostyna

• Ekspresja w osteocytach

• Regulator syntezy kości

• Nasila apopptozę osteoblastów

• Wiąże się do LRP hamując ścieżkę Wnt

13

Sclerosteosis – efekt mutacji SOST

14

Klotho i FGF-23

15

Klotho

Starzenie,

RZS

Redukcja

ekspresji

Klotho,

polimorfizmy

Osteopenia

osteoporoza

Zaburzenia gospodarki

wapniowo-fosforanowej;

osteoporoza

Fig. 6-5 – Ca++

Balance Diagram

Wewnątrzkomórkowy

Wewnątrzkomórkowy

Nerki

Utrata z moczem

Osocze

Norma:

Główne funkcje:

Jama ustna

Żołądek

Jelito cienkie

Jelito grube

Utrata
z kałem

pochłonięte

Witamina D
syntetyzowana
w skórze przez
światło
słoneczne musi
być
zaktywowana w
wątrobie i
nerkach

Ca

++

8.5-
10.5
mg/dL

Blokuje kanały Na

+

w kom. mięśniowych i

nerwowych, zmniejszając pobudzenie
firing; krzepnięcie krwi; tworzenie kości

Aktywne wchłanianie,
kontrolowane przez
aktywowaną wit. D i PTH.

Dyfuzja może powodować straty
ok 150 mg/dobę

Filtracja przez kłębuszki,
Zależna od ciśnienia krwi
i GFR

Reabsorbcja
w cewce
bliższej

Osteoblasty
stymulowane
przez wysiłek
fizyczny,
kalcytoninę i
estrogeny

Osteoklasty
stymulowane przez PTH

Nerki aktywują wit. D

Reabsorbcja w
cewce dalszej
PTH zależna

Diagram równowagi Ca

++

Tkanka kostna jest tkanką aktywną.

Kości są nieustannie przebudowywane (remodeling) – w ciągu roku dochodzi do
wymiany 2-10% masy kości zbitej i 25% kości gąbczastej.

BMU (Bone Metabolic Unit) – wędrująca grupa komórek, która rozpuszcza
pewien obszar powierzchni kości i następnie wypełnia go nową kością.

Obrót kostny

Animacja przedstawia 6 miesięcy realnego czasu.

Mikrourazy zaczynają proces, osteocyty „wyczuwają” niebezpieczeństwo i wysyłają sygnały
do przestrzenie szpikowej. Preosteoklasty przekształcają się w wielojądrowe osteoklasty i
zaczynają resorpcję, podczas gdy preosteoblasty przekształcają się osteoblasty i zaczynają
tworzyć osteoid, który jest potem mineralizowany.

Biochemiczne markery tworzenia kości

Biochemiczne markery resorpcji kości

Mutacje receptora czujnika

wapniowego

1. Mutacje inaktywujące:

Zniesiona lub zmniejszona wrażliwość receptora na wapń.
Skutek – nadczynność przytarczyc.

a) Homozygoty – ciężka nadczynność przytarczyc noworodków
b) Heterozygoty – rodzinna hipokalciuria z hiperkalcemią

(familial hypocalciuric hypercalcemia).

2.

Mutacje aktywujące

:

Cały czas aktywacja receptora - Hamowanie sekrecji PTH.

Skutek: Niedoczynność przytarczyc.

a) rodzinna hiperkalciuria z hipokalcemią.

Mechanizmy hiperkalcemii V

2. Zespół Burnett’a (Milk-Alkali Syndrome)

– efekt spożywania

przetworów mlecznych bogatych w łatwo przyswajalny wapń oraz
jednoczesnego przyjmowania leków alkalizujących (antiacida).

Podawanie leków alkalizujących  alkaloza;

Dieta wysokowapniowa  hiperkalcemia  supresja PTH;

Niskie PTH  zwiększa reabsorpcję proksymalną HCO3-  nasilenie

alkalozy;
Niskie PTH  hiperfosfatemia;

Hiperkalcemia i hiperfosfatemia – kalcyfikacja nerek i rozwój
niewydolności nerek.