Genetyka Medyczna

Genetyka molekularna
Cytogenetyka
Genetyka populacyjna

Podstawowa genetyka kliniczna
Szczegółowa genetyka kliniczna

Farmakogenetyka

Kiedyś genetyka zajmowała się rzadkimi

chorobami. Obecnie dużą nadzieję

wiąże się z genetyką w procesie

wyjaśnienia częstych chorób.

choroby serca

cukrzyca

nowotwory

zaburzenia psychiczne

Dzięki osiągnięciom z ostatnich 10-20 lat

genetyka zaczyna odrywać coraz większą

rolę w klinicznej praktyce medycznej.

Human Genome Project

Określono sekwencje 3 miliardów par zasad
które tworzą DNA człowieka;

Znaleziono geny w DNA człowieka;

J. Craig Venter President Clinton

Francis Collins

Czerwiec 2000

2003
skończone sekwencjonowanie całego genomu

Luty 2001

Single Nucleotide Polymorphism (SNP)
Project

Znalezienie wszystkich częstych
polimorfizmów w genomie człowieka
(1/1000 bp częsty polimorfizm)

Sprawdzenie związku pomiędzy tymi
polimorfizmami a chorobami

Functional Genomics Project

Wytłumaczenie funkcji białek
kodowanych przez każdy z genów

Opisanie ekspresji wszystkich genów
we wszystkich tkankach i we wszystkich
procesach chorobowych.

Functional Genomics Project

Wytłumaczenie funkcji białek
kodowanych przez każdy ze 100.000 genów

“knockout mouse”

ob

db

Genom człowieka

genomowe DNA

3x10

9

par zasad

(zestaw haploidalny)
30.000-45.000 genów (???)
23 pary chromosomów

mitochondrialne DNA

16.000 par zasad
około 3.000 kopii w komórce
37 genów

13 białek, 2 rRNA, 22 tRNA

przekazywany przez matkę, struktura kolista
częste mutacje

Porównanie genomowego i motochondrialnego DNA

Genomowe

Mitochondrialne

Wielkość

3000Mb

16,6 kb

DNA

liniowe

koliste

Białka

histony

bez histonów

Geny

35.000

37

Geny

1/80 kb

1/0,45 kb

DNA

powtórzenia

Introny

obecne

brak

% kodujący

1%

93%

Rekombinacja tak

nie

Dziedziczenie

wyłącznie od matki

Genomowe DNA

1% sekwencja kodująca

Heterogenność genetyczna

w tym samym genie –

heterogenność alleli

różne mutacje w genie BRCA1 mogą być przyczyną
rodzinnej formy raka piersi

w róznych genach -

heterogenność locus

zarówno mutacja w genie BRCA1 i BRCA2 może
być przyczyną raka piersi

Zmniejszona penetracja

„wszystko albo nic”

Zmienna ekspresja

„poronne objawy podejrzanego schorzenia”

Efekt założyciela (founder effect)

przyczyną choroby w populacji chorych jest jedna
mutacja wywodząca się od jednej osoby

Polimorfizm genetyczny

Mutacja

>1%

=<1%

Polimorfizm pojedynczego nukleotydu

SNP

single nucleotide polymorphism

G

A

T

T

A

C

A





G

A

T

C

A

C

A

Polimorfizm krótkich tandemowych powtórzeń
(STRP short tandem repeat polymorphism)
„mikrosatelity”

GATGCGT

(CA)CACACACACACACA(CA)

TTACGTCA

GTTTAG

(CAGT)CAGTCATG(CATG)

GTGATTCC

Wielkość egzonów i intronów w genach człowieka
przykłady

Gen

Wielkość Egzony

Średnia
wielkość
Egzonu

Insulina

1.4 kb

3

155 bp

Albumina

18 kb

14

137 bp

Hydroksylaza
fenyloalaniny 90 kb

26

96 bp

CFTR

250 kb

27

227 bp

Dystrofina

2400 kb 79

180 bp

Dziedziczenie autosomalnie dominujące

połowa opisanych dotychczas cech

Dziedziczenie autosomalnie recesywne

spokrewnieni rodzice (?)

Dziedziczenie związane z chromosomem X

Dziedziczenie mitochondrialne

Genomowe piętno rodzicielskie („imprinting”)

zmetylowane geny
zespół Pradera-Willego (brak chromosomu 15 ojca)
zespół Angelmana (brak chromosomu 15 matki)

Dziedziczenie wieloczynnikowe

cukrzyca
hemochromatoza
nowotwory złośliwe
choroba wieńcowa
nadciśnienie

GENETYKA POPULACYJNA

Dział genetyki zajmujący się zmiennością

genetyczną i genetyką ewolucyjną populacji

MUTACJA

Podstawowe źródło zmienności genetycznej

W każdej populacji występuje inna
częstość chorób genetycznych

Z czego to wynika?

SELEKCJA NATURALNA

Podnosi lub obniża częstotliwość populacyjną
mutacji

Przykłady:
pierwotna nietolerancja laktozy
niedokrwistość sierpowatokrwinkowa

DRYFT GENETYCZNY

Proces ewolucyjny charakteryzujący się
zmianami częstości genu wynikającymi
z przypadkowej fluktuacji w przekazywaniu
genu między generacjami.

Dryft jest większy w populacjach mniejszych.

100%

0%

100%

0%

Populacja fińska

PRZEPŁYW GENU

Wymiana genów pomiędzy różnymi populacjami

Przykład Stany Zjednoczone Ameryki Północnej

PRAWO RÓWNOWAGI HARDY-WEINBERG’A

GENETYKA POPULACYJNA

Rodzice

A

B

A

AA

AB

B

BA

BB

p=P(A)=0,6
q=P(B)=0,4
p+q=1

P(AA)=p

2

P(AA)=p

2

=0,36

P(AB)=2pq

P(AB)=2pq=0,48

P(BB)=q

2

P(BB)=q

2

=0,16

p

2

+2pq+q

2

=1,0

0,36+0,48+0,16=1,0

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

p

2

q

2

2pq

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

DOMINANT

RECESSIVE

PIERWOTNA NIETOLERANCJA LAKTOZY

dziedziczona jest jako cecha
autosomalnie recesywna;

ujawnia się w okresie dojrzewania
lub wczesnym dorosłym.

objawy po spożyciu dużej ilości laktazy
(np. 500 ml mleka)

PIERWOTNA NIETOLERANCJA LAKTOZY

Laktaza jest wytwarzana w rąbku
szczoteczkowym jelita cienkiego;

Niedobór laktazy jelitowej prowadzi do
zaburzeń hydrolizy spożytej laktozy do
glukozy i galaktozy.

PIERWOTNA NIETOLERANCJA LAKTOZY

Wolna nie wchłonięta laktoza jest przyczyną
gromadzenia się wody i elektrolitów w jelicie cienkim
wskutek zwiększonego gradientu osmotycznego,
co jest przyczyną przyspieszenia perystaltyki
jelita cienkiego.

W jelicie grubym bakterie rozkładają wolną laktozę
do różnych związków (kwas mlekowy, wodór,
dwutlenek węgla, metan itd.) co jest powodem
wielu dolegliwości
takich jak: wzdęcia, bóle brzucha, gazy, biegunka

PIERWOTNA NIETOLERANCJA LAKTOZY

Poziom laktazy jelitowej zmienia się w zależności
od wieku, największa aktywność tego enzymu
jest u niemowląt i małych dzieci, a więc w tym
okresie życia w którym spożycie mleka jest
największe.

U ludzi dorosłych na obszarach gdzie tradycyjnie
spożywane są małe ilości mleka (Azja, Afryka)
aktywność laktazy jelitowej jest niska.

W rejonach gdzie dorośli piją mleko (Europa)
aktywność laktazy jelitowej jest zachowana.

PIERWOTNA NIETOLERANCJA LAKTOZY

Co jest genetyczną przyczyną nietolerancji
Laktazy?

Enattah et al. przeprowadzili analizę kodu
Genetycznego osób cierpiących na nietolerancję
Laktozy

Nie znaleziono żadnych zmian w sekwencji DNA
w obrębie genu kodującego enzym laktazę.
Znaleziono mutację C/T

-13910

zlokalizowaną

14 kb od pierwszego kodonu genu LCT,
która wystąpiła u wszystkich badanych.

PIERWOTNA NIETOLERANCJA LAKTOZY

Ta sama mutacja występuje u wszystkich osób
cierpiących na nietolerancję laktozy, niezależnie
od rasy i pochodzenia etnicznego.

Wydaje się, że zmiana ta powstała bardzo dawno.

Nietolerancja laktozy jest przykładem selekcji
naturalnej.

FARMAKOGENETYKA

Nauka zajmująca się badaniem genetycznie

uwarunkowanej zmienności odpowiedzi

organizmu na stosowane leki.