KWAS SALICYLOWY

TOKSYCZNOŚĆ WŁAŚCIWOŚCI,

TOKSYCZNOŚĆ WŁAŚCIWOŚCI,

DZIAŁANIE NA ORGANIZM

DZIAŁANIE NA ORGANIZM

CZŁOWIEKA, METABOLIZM,

CZŁOWIEKA, METABOLIZM,

METODY OZNACZANIA

METODY OZNACZANIA

A H

Farmacja IV rok

Właściwości



Kwas 2-hydroksybenzoesowy

Kwas 2-hydroksybenzoesowy



Masa cząsteczkowa: 138,12 g/mol

Masa cząsteczkowa: 138,12 g/mol



Wzór sumaryczny: C

Wzór sumaryczny: C

7

7

H

H

6

6

O

O

3

3



Postać: białe igły lub biały krystaliczny

Postać: białe igły lub biały krystaliczny

proszek, praktycznie bez zapachu

proszek, praktycznie bez zapachu



Dobrze rozpuszcza się w etanolu,

Dobrze rozpuszcza się w etanolu,

trudno w wodzie

trudno w wodzie



Substancja ostrożnie ogrzewana

Substancja ostrożnie ogrzewana

sublimuje i jest lotna z parą wodną

sublimuje i jest lotna z parą wodną

Działanie i zastosowanie



Dawniej stosowany w chorobie reumatycznej

Dawniej stosowany w chorobie reumatycznej

oraz jako konserwant żywności

oraz jako konserwant żywności



Ponieważ ma silne działanie drażniące

Ponieważ ma silne działanie drażniące

miejscowo na tkanki, m.in. na błony śluzowe

miejscowo na tkanki, m.in. na błony śluzowe

przewodu pokarmowego, nie może być

przewodu pokarmowego, nie może być

podawany doustnie, ani też pozajelitowo,

podawany doustnie, ani też pozajelitowo,

przez co nie znalazł zastosowania jako lek

przez co nie znalazł zastosowania jako lek

przeciwbólowy, przeciwgorączkowy i

przeciwbólowy, przeciwgorączkowy i

przeciwzapalny

przeciwzapalny

(w przeciwieństwie do swoich pochodnych –

(w przeciwieństwie do swoich pochodnych –

salicylanów np.: kwas acetylosalicylowy,

salicylanów np.: kwas acetylosalicylowy,

salicylamid, salicylan sodu i metylu)

salicylamid, salicylan sodu i metylu)



Silnie wiąże się z białkami osocza, może

Silnie wiąże się z białkami osocza, może

wypierać z połączeń inne leki

wypierać z połączeń inne leki

Działanie i zastosowanie



Aktualnie kwas salicylowy stosuje się tylko

Aktualnie kwas salicylowy stosuje się tylko

zewnętrznie, jako słaby środek dezynfekujący i

zewnętrznie, jako słaby środek dezynfekujący i

grzybobójczy oraz w większych stężeniach (do

grzybobójczy oraz w większych stężeniach (do

20%) działający złuszczająco i keratolitycznie

20%) działający złuszczająco i keratolitycznie

na komórki nabłonkowe skóry. Zaliczany jest do

na komórki nabłonkowe skóry. Zaliczany jest do

wykazu B.

wykazu B.



Wg FP VI:

Wg FP VI:

- Dawki zwykle stosowane (zewnętrznie): 1-

- Dawki zwykle stosowane (zewnętrznie): 1-

3%,

3%,

10% (keratolitycznie)

10% (keratolitycznie)

- Dawki maksymalne (zewnętrznie): 10%, 20%

- Dawki maksymalne (zewnętrznie): 10%, 20%

(keratolitycznie)

(keratolitycznie)



Ma również szerokie zastosowanie jako

Ma również szerokie zastosowanie jako

odczynnik analityczny i chemikalia do syntez

odczynnik analityczny i chemikalia do syntez

Informacje
toksykologiczne (karta
charakterystyki)



Substancja szkodliwa. Działa szkodliwie

Substancja szkodliwa. Działa szkodliwie

po połknięciu. Działa drażniąco na drogi

po połknięciu. Działa drażniąco na drogi

oddechowe i skórę. Ryzyko poważnego

oddechowe i skórę. Ryzyko poważnego

uszkodzenia oczu.

uszkodzenia oczu.



LD50 (doustnie szczur): 891 mg/kg

LD50 (doustnie szczur): 891 mg/kg



LD50 (skóra szczur): 2000 mg/kg

LD50 (skóra szczur): 2000 mg/kg



Przy kontakcie ze skórą: podrażnienia, u

Przy kontakcie ze skórą: podrażnienia, u

osób nadwrażliwych możliwość uczuleń

osób nadwrażliwych możliwość uczuleń



Przy spożyciu: podrażnienie śluzówki,

Przy spożyciu: podrażnienie śluzówki,

szybka absorpcja

szybka absorpcja

Informacje
toksykologiczne
(karta charakterystyki)



Przy kontakcie z oczami: podrażnienia

Przy kontakcie z oczami: podrażnienia



Przy wdychaniu pyłów: objawy

Przy wdychaniu pyłów: objawy

podrażnienia dróg oddechowych

podrażnienia dróg oddechowych



Przy absorpcji toksycznych ilości:

Przy absorpcji toksycznych ilości:

mdłości, wymioty, bóle gastryczne,

mdłości, wymioty, bóle gastryczne,

zawroty głowy

zawroty głowy



Przy dużych dawkach: zaburzenia

Przy dużych dawkach: zaburzenia

świadomości, spazmy, zapaść,

świadomości, spazmy, zapaść,

zaburzenia w bilansie elektrolitycznym

zaburzenia w bilansie elektrolitycznym

Informacje toksykologiczne
– c.d.



Stężenie we krwi [mg/l]:

Stężenie we krwi [mg/l]:



Toksyczne: 150 – 300

Toksyczne: 150 – 300



Śmiertelne: 500

Śmiertelne: 500



Dawka śmiertelna: 10 – 40 g

Dawka śmiertelna: 10 – 40 g



Duże stężenie kwasu salicylowego w

Duże stężenie kwasu salicylowego w

surowicy (powyżej 30 mg/100 ml) i równie

surowicy (powyżej 30 mg/100 ml) i równie

duże jego stężenie w moczu (100 mg/100ml)

duże jego stężenie w moczu (100 mg/100ml)

prowadzą do ciężkiego uszkodzenia błony

prowadzą do ciężkiego uszkodzenia błony

komórkowej z białkomoczem, zmniejszeniem

komórkowej z białkomoczem, zmniejszeniem

zawartości białek w surowicy krwi i wzrostem

zawartości białek w surowicy krwi i wzrostem

ciśnienia płucnego, co, włącznie ze

ciśnienia płucnego, co, włącznie ze

zwiększoną przepuszczalnością naczyń

zwiększoną przepuszczalnością naczyń

włosowatych płuc, stwarza warunki do

włosowatych płuc, stwarza warunki do

powstania obrzęku płuc

powstania obrzęku płuc

Metabolizm



Metabolizowany w wątrobie

Metabolizowany w wątrobie



Wydalany głównie przez nerki

Wydalany głównie przez nerki



Wydala się w ok. 60% w stanie

Wydala się w ok. 60% w stanie

niezmienionym, zaś ok. 25% w połączeniu z

niezmienionym, zaś ok. 25% w połączeniu z

kwasem glukuronowym, z przewagą

kwasem glukuronowym, z przewagą

połączeń przez grupę karboksylową (O-

połączeń przez grupę karboksylową (O-

hydroksybenzoiloglukuronid)

hydroksybenzoiloglukuronid)



Niewielkie ilości ulegają hydroksylacji, a

Niewielkie ilości ulegają hydroksylacji, a

następnie sprzęgnięciu z glicyną

następnie sprzęgnięciu z glicyną



Ilości poszczególnych metabolitów ulegają

Ilości poszczególnych metabolitów ulegają

wahaniom w zależności od pH moczu

wahaniom w zależności od pH moczu

Metabolizm

Kwas 2,5 -

Kwas 2,5 -

dihydroksy-

dihydroksy-

Kwas salicylurowy benzoesowy

Kwas salicylurowy benzoesowy

+ glicyna

+ glicyna

Kwas 2,3 -

Kwas 2,3 -

Kwas salicylowy

Kwas salicylowy

hydroksylacja

hydroksylacja

dihydroksy-

dihydroksy-

+ Kwas

+ Kwas

benzoesowy

benzoesowy

glukuronowy

glukuronowy

Kwas 2,3,5-

Kwas 2,3,5-

O-Karboksyfenylo- O-Hydroksybenzoilo-

O-Karboksyfenylo- O-Hydroksybenzoilo-

trihydroksy-

trihydroksy-

glukuronid glukuronid

glukuronid glukuronid

benzoesowy

benzoesowy

Objawy zatrucia



Już dawki w granicach 8-12 g mogą

Już dawki w granicach 8-12 g mogą

wyzwolić objawy lekkiego zatrucia jak:

wyzwolić objawy lekkiego zatrucia jak:

nudności, wymioty, bóle żołądka, zawroty

nudności, wymioty, bóle żołądka, zawroty

głowy, szum w uszach i osłabienie słuchu

głowy, szum w uszach i osłabienie słuchu



Po przyjęciu większych dawek występuje

Po przyjęciu większych dawek występuje

duszność i głęboki, kwasiczy oddech, a

duszność i głęboki, kwasiczy oddech, a

ponadto silne poty i utrzymujące się

ponadto silne poty i utrzymujące się

wymioty, niepokój, drażliwość, splątanie,

wymioty, niepokój, drażliwość, splątanie,

które wkrótce przechodzą w senność.

które wkrótce przechodzą w senność.

Twarz jest zaczerwieniona i wykazuje

Twarz jest zaczerwieniona i wykazuje

niekiedy obrzęki okolicy oczodołów

niekiedy obrzęki okolicy oczodołów



Może dojść do znacznego odwodnienia,

Może dojść do znacznego odwodnienia,

hipertermii, zapaści i śpiączki

hipertermii, zapaści i śpiączki

Objawy zatrucia



W okresie schyłkowym występują także

W okresie schyłkowym występują także

krwawienia, spowodowane uszkodzeniem

krwawienia, spowodowane uszkodzeniem

naczyń i zaburzonym wytwarzaniem

naczyń i zaburzonym wytwarzaniem

protrombiny w wątrobie

protrombiny w wątrobie



Dość częstym zjawiskiem jest ciężka

Dość częstym zjawiskiem jest ciężka

hipokaliemia z typowymi zmianami w EKG

hipokaliemia z typowymi zmianami w EKG



Rzadziej występuje hipoglikemia i to

Rzadziej występuje hipoglikemia i to

zwłaszcza u dzieci

zwłaszcza u dzieci



W ciężkich zatruciach dominuje

W ciężkich zatruciach dominuje

hiperwentylacja i hipertermia, które

hiperwentylacja i hipertermia, które

zwłaszcza u małych dzieci mogą szybko

zwłaszcza u małych dzieci mogą szybko

prowadzić do śmierci

prowadzić do śmierci

Objawy zatrucia



W rzadko występujących przypadkach w

W rzadko występujących przypadkach w

końcowym okresie ostrej fazy zatrucia

końcowym okresie ostrej fazy zatrucia

dochodzi do wyraźnego zatrzymania

dochodzi do wyraźnego zatrzymania

płynów (zaburzenia w mechanizmie

płynów (zaburzenia w mechanizmie

aldosteronowym), towarzyszą temu obrzęki

aldosteronowym), towarzyszą temu obrzęki



Może także dojść do ostrej niewydolności

Może także dojść do ostrej niewydolności

nerek, obrzęku mózgu i płuc

nerek, obrzęku mózgu i płuc



Stosowanie kwasu salicylowego u osób z

Stosowanie kwasu salicylowego u osób z

nadwrażliwością może wywołać reakcje

nadwrażliwością może wywołać reakcje

uczuleniowe m.in.: przebiegające w postaci

uczuleniowe m.in.: przebiegające w postaci

zaburzeń czynności oddechowej

zaburzeń czynności oddechowej

(duszność), spowodowane skurczem mięśni

(duszność), spowodowane skurczem mięśni

gładkich oskrzelików, aż do wstrząsu

gładkich oskrzelików, aż do wstrząsu

anafilaktycznego włącznie

anafilaktycznego włącznie

Postępowanie w przypadku
zatrucia:



Bezpośrednio po zatruciu należy zapobiec

Bezpośrednio po zatruciu należy zapobiec

wchłonięci

wchłonięci

u

u

: sprowokować wymioty, a następnie

: sprowokować wymioty, a następnie

podać doustnie dużą ilość tabletek węgla

podać doustnie dużą ilość tabletek węgla

aktywowanego

aktywowanego



W ciężkim zatruciu:

W ciężkim zatruciu:



Płukanie żołądka bez względu na czas, jaki upłynął od

Płukanie żołądka bez względu na czas, jaki upłynął od

momentu przyjęcia

momentu przyjęcia



Podanie środka przeczyszczającego w celu usunięcia

Podanie środka przeczyszczającego w celu usunięcia

z dalszych części przewodu pokarmowego

z dalszych części przewodu pokarmowego



Zastosowanie diurezy alkalicznej (następuje znacznie

Zastosowanie diurezy alkalicznej (następuje znacznie

zwiększone wydalanie substancji)

zwiększone wydalanie substancji)



W ciężkich przypadkach z utrzymującą się kwasicą,

W ciężkich przypadkach z utrzymującą się kwasicą,

gdy nie udaje się utrzymać alkalizacji moczu stosuje

gdy nie udaje się utrzymać alkalizacji moczu stosuje

się hemodializę lub wymienną transfuzję krwi

się hemodializę lub wymienną transfuzję krwi



Podawanie tlenu do oddychania, wyrównanie

Podawanie tlenu do oddychania, wyrównanie

zaburzeń wodno-elektrolitowych i równowagi

zaburzeń wodno-elektrolitowych i równowagi

kwasowo-zasadowej

kwasowo-zasadowej

Pierwsza pomoc
(karta charakterystyki):



Przy kontakcie z oczami: przepłukać dużą

Przy kontakcie z oczami: przepłukać dużą

ilością wody przy szeroko odchylonej

ilością wody przy szeroko odchylonej

powiece. Skontaktować się z okulistą

powiece. Skontaktować się z okulistą



Przy kontakcie ze skórą: zmyć dużą

Przy kontakcie ze skórą: zmyć dużą

ilością wody, zdjąć zanieczyszczone

ilością wody, zdjąć zanieczyszczone

ubranie

ubranie



Po spożyciu: podać do wypicia dużą ilość

Po spożyciu: podać do wypicia dużą ilość

wody, spowodować wymioty, wezwać

wody, spowodować wymioty, wezwać

lekarza

lekarza



Po wdychaniu: świeże powietrze

Po wdychaniu: świeże powietrze

Rozpoznanie zatrucia



Prawidłowe rozpoznanie zatrucia kwasem

Prawidłowe rozpoznanie zatrucia kwasem

salicylowym oparte jest na stwierdzeniu

salicylowym oparte jest na stwierdzeniu

jego obecności we krwi i w moczu

jego obecności we krwi i w moczu



Wykrywanie jakościowe w moczu oraz

Wykrywanie jakościowe w moczu oraz

oznaczanie ilościowe w surowicy odbywa się

oznaczanie ilościowe w surowicy odbywa się

przy zastosowaniu próby z

przy zastosowaniu próby z

FeCl

FeCl

3

3



Jeżeli po dodaniu kilku kropel odczynnika

Jeżeli po dodaniu kilku kropel odczynnika

pojawi się fioletowe zabarwienie moczu,

pojawi się fioletowe zabarwienie moczu,

świadczy to o obecności kwasu salicylowego

świadczy to o obecności kwasu salicylowego

Przykład reakcji

3

OH

COOH

COO

-

O

-

3

Fe

3+

3H+

Fioletowe

zabarwienie

FeCl

3

Metody oznaczania



Oznaczanie

Oznaczanie

kwasu salicylowego w surowicy

kwasu salicylowego w surowicy

krwi metodą Trindera

krwi metodą Trindera

Zasada oznaczenia

Zasada oznaczenia

Oznaczenie wykonuje się bezpośrednio w surowicy

Oznaczenie wykonuje się bezpośrednio w surowicy

krwi.

krwi.

Kwas salicylowy reaguje z jonami żelazowymi

Kwas salicylowy reaguje z jonami żelazowymi

dając zabarwienie fioletowo-purpurowe. Powstaje

dając zabarwienie fioletowo-purpurowe. Powstaje

ono w wyniku utworzenia chelatu jonów

ono w wyniku utworzenia chelatu jonów

żelazowych z resztą fenolową.

żelazowych z resztą fenolową.

Oznaczone spektrofotometrycznie natężenie

Oznaczone spektrofotometrycznie natężenie

zabarwienia jest wprost proporcjonalne do

zabarwienia jest wprost proporcjonalne do

stężenia substancji w surowicy krwi.

stężenia substancji w surowicy krwi.

Przy użyciu odczynnika Trindera (żelazowo –

Przy użyciu odczynnika Trindera (żelazowo –

rtęciowego) równocześnie zachodzi odbiałczanie

rtęciowego) równocześnie zachodzi odbiałczanie

surowicy i reakcja barwna.

surowicy i reakcja barwna.

Metody oznaczania

Wykonanie oznaczenia

Wykonanie oznaczenia



Dodaje się wodę destylowaną, a następnie

Dodaje się wodę destylowaną, a następnie

przy ciągłym mieszaniu odczynnik Trindera

przy ciągłym mieszaniu odczynnik Trindera



Probówkę odwirowuje się przez 10 min

Probówkę odwirowuje się przez 10 min



Pobiera się supernatant do probówki

Pobiera się supernatant do probówki

szklanej z korkiem na szlif, dodaje się wodę

szklanej z korkiem na szlif, dodaje się wodę

destylowaną i miesza się

destylowaną i miesza się



Dokonuje się pomiar absorbancji wobec

Dokonuje się pomiar absorbancji wobec

próby kontrolnej w kuwetach o grubości

próby kontrolnej w kuwetach o grubości

warstwy 1cm przy długości fali 540 nm

warstwy 1cm przy długości fali 540 nm



Stężenie kwasu salicylowego odczytuje się z

Stężenie kwasu salicylowego odczytuje się z

krzywej kalibracji

krzywej kalibracji

Metody oznaczania



Oznaczanie zawartości kwasu salicylowego w

Oznaczanie zawartości kwasu salicylowego w

płynach fizjologicznych metodą chromatografii

płynach fizjologicznych metodą chromatografii

w odwróconym układzie faz

w odwróconym układzie faz

Materiał

Materiał

: osocze ludzkie wolne od leków

: osocze ludzkie wolne od leków

osocze pochodzące od chorego podejrzanego o zatrucie

osocze pochodzące od chorego podejrzanego o zatrucie

kwasem salicylowym

kwasem salicylowym

Aparatura

Aparatura

: zestaw HPLC z autosamplerem

: zestaw HPLC z autosamplerem

kolumna HPLC

kolumna HPLC

- Przygotowanie próbek do chromatografii

- Przygotowanie próbek do chromatografii

- Analiza zawartości substancji w próbkach

- Analiza zawartości substancji w próbkach

- Obliczenie zawartości w próbie badanej

- Obliczenie zawartości w próbie badanej

c

c

1

1

= c

= c

w

w

* (A

* (A

1 p

1 p

/ A

/ A

1 wz

1 wz

) * (A

) * (A

st wz

st wz

/ A

/ A

st p

st p

)

)

c

c

1

1

c

c

w

w

– stężenia badanej substancji, odpowiednio w osoczu badanym i

– stężenia badanej substancji, odpowiednio w osoczu badanym i

wzorcowym

wzorcowym

A

A

1 p

1 p

A

A

1 wz

1 wz

– zmierzone wartości absorbancji max w piku badanego leku,

– zmierzone wartości absorbancji max w piku badanego leku,

odpowiednio w próbach badanej i wzorcowej

odpowiednio w próbach badanej i wzorcowej

A

A

st wz

st wz

A

A

st p

st p

– zmierzone wartości max w piku odpowiadającym standardowi

– zmierzone wartości max w piku odpowiadającym standardowi

wewnętrznemu, odpowiednio w próbach wzorcowej i

wewnętrznemu, odpowiednio w próbach wzorcowej i

badanej

badanej

Metody oznaczania



Oznaczenie ilościowe:

Oznaczenie ilościowe:

Kwas salicylowy m

Kwas salicylowy m

o

o

ż

ż

na oznaczy

na oznaczy

ć

ć

bromianometrycznie.

bromianometrycznie.

Roztwór bromianu potasu (

Roztwór bromianu potasu (

0,0

0,0

167 mol/l) w

167 mol/l) w

ś

ś

rodowisku

rodowisku

roztworu kwasu solnego (105 g/l) reaguje z bromkiem potasu

roztworu kwasu solnego (105 g/l) reaguje z bromkiem potasu

z wydzieleniem wolnego bromu wg reakcji:

z wydzieleniem wolnego bromu wg reakcji:

KBrO

KBrO

3

3

+ 5 KBr + 6 HCl → 3 Br

+ 5 KBr + 6 HCl → 3 Br

2

2

+ 6 KCl + 3 H

+ 6 KCl + 3 H

2

2

O

O

Część wydzielonego bromu reaguje z kwasem salicylowym

Część wydzielonego bromu reaguje z kwasem salicylowym

wg reakcji:

wg reakcji:

W tym środowisku kwas salicylowy ulega dekarboksylacji i

W tym środowisku kwas salicylowy ulega dekarboksylacji i

produktem reakcji jest 2,4,6 - tribromofenol

produktem reakcji jest 2,4,6 - tribromofenol

COOH

OH

3Br

2

, H

+

OH

Br

Br

Br

+3HBr + CO

2

Metody oznaczania



Oznaczenie ilościowe:

Oznaczenie ilościowe:

Odważyć dokładnie ok. 0,25 g substancji

Odważyć dokładnie ok. 0,25 g substancji

(m.cz. 138,12), rozpuścić w 15 ml etanolu

(m.cz. 138,12), rozpuścić w 15 ml etanolu

95

95

°

°

uprzednio zobojętnionego wobec

uprzednio zobojętnionego wobec

fenoloftaleiny i miareczkować roztworem

fenoloftaleiny i miareczkować roztworem

NaOH o stężeniu 0,1 mol/l

NaOH o stężeniu 0,1 mol/l

1 mol kwasu salicylowego reaguje z 1 mol

1 mol kwasu salicylowego reaguje z 1 mol

NaOH

NaOH

1 ml roztworu 0,1 M NaOH odpowiada

1 ml roztworu 0,1 M NaOH odpowiada

13,81 mg kwasu salicylowego

13,81 mg kwasu salicylowego

Bibliografia



„

„

Toksykologia – podręcznik dla studentów,

Toksykologia – podręcznik dla studentów,

lekarzy i farmaceutów” W. Seńczuk

lekarzy i farmaceutów” W. Seńczuk



„

„

Toksykologia kliniczna” T. Bogdanik

Toksykologia kliniczna” T. Bogdanik



Karta charakterystyki kwasu salicylowego

Karta charakterystyki kwasu salicylowego

(poch-u)

(poch-u)



„

„

Farmakodynamika” W. Janiec, J. Krupińska

Farmakodynamika” W. Janiec, J. Krupińska



„

„

Analiza środków leczniczych” skrypt AM w

Analiza środków leczniczych” skrypt AM w

Lublinie

Lublinie



Farmakopea Polska VI

Farmakopea Polska VI

Dziękuję za

uwagę!