Salicylany

Salicylany należą do szeroko stosowanych leków, z

uwagi na ich działanie

przeciwzapalne,przeciwgorączkowe i

przeciwbólowe.

Pochodne kwasu salicylowego zajmują obecnie pierwsze

miejsce wśród leków pod względem wielkości spożycia

.

Są

lekami o szerokim zastosowaniu i o bardzo

niskiej toksyczności (dawka śmiertelna 10-40 g).

Jednak ze względu na powszechną dostępność

(sprzedaż bez recepty, zwłaszcza leków do użytku

wewnętrznego, takich jak: salicylan sodu, kwas

acetylosalicylowy, amid kwasu salicylowego i

salol),

większe dawki salicylanów mogą być przyczyną

m.in.: zatruć samobójczych i omyłkowych (u dzieci).

Mechanizm działania:

Przeciwgorączkowy i przeciwbólowy-
związany z hamowaniem syntezy
prostaglandyn

Przeciwzapalny- związany z
hamowaniem wytwarzania toksycznych
nadtlenków powstających z kwasu
arachidonowego oraz prostaglandyn

Ponadto:



Hamują agregację krwinek



przedłużają czas krwawienia



zapobiegają powstawaniu agregatów krwinkowych (zespołów zlepionych

krwinek)



hamują wytrącanie blaszek miażdżycowych na ścianach naczyń

krwionośnych.



Działają przeciwzakrzepowo i przeciwzawałowo



Salicylany pobudzają ośrodek oddechowy (podrażniają neurony tego

ośrodka) oraz nasilają metabolizm wewnątrzkomórkowy



Zwiększają ilość wydalanego kwasu moczowego



Rozszerzają naczynia krwionośne w skórze, drażnią gruczoły potowe -

zwiększając wydzielanie potu



Podczas przemian kwasu salicylowego wewnątrz ustroju powstaje kwas

gentyzynowy, czyli 2,5-dihydroksybenzoesowy – o silnym działaniu

przeciwreumatycznym

 

Kwas salicylowy

Kwas salicylowy

– wyłącznie miejscowo ze względu na silne

– wyłącznie miejscowo ze względu na silne

działanie drażniące skórę

działanie drażniące skórę

Kwas acetylosalicylowy

Kwas acetylosalicylowy

(Polopiryna, Aspirin)

(Polopiryna, Aspirin)

-

-

w bólach głowy,w

w bólach głowy,w

nerwobólach,bólach mięśniowych, itp.

nerwobólach,bólach mięśniowych, itp.

Salicylan sodu

Salicylan sodu

– w recepturze (działanie podobne do kw.

– w recepturze (działanie podobne do kw.

a

a

cetylosalicylowego)

cetylosalicylowego)

Salicylan fenylu

Salicylan fenylu

– na skórę

– na skórę

Salicylan choliny

Salicylan choliny

– na błonę śluzową jamy ustnej (w chorobach

– na błonę śluzową jamy ustnej (w chorobach

przyzębia, pleśniawkach)

przyzębia, pleśniawkach)

Kwas p-aminosalicylowy

Kwas p-aminosalicylowy

– środek przeciwgruźliczy

– środek przeciwgruźliczy

Do wykorzystywanych w

Do wykorzystywanych w

lecznictwie salicylanów

lecznictwie salicylanów

należą

należą

:

:

Właściwości salicylanów:

o

Szybko i prawie całkowicie wchłaniają się z przewodu

pokarmowego

(

po 10 min od podania doustnego

-ok. 50% podanej dawki we

krwi)

Silnie wiążą się z białkami osocza oraz wypierają z połączeń inne

leki.



Przenikają do płynów ustrojowych i do większości tkanek



Kofeina nasila działanie przeciwbólowe salicylanów.



Przechodzą przez łożysko do tkanek płodu



Metabolizm leku zachodzi w wątrobie, a wydalanie przez nerki.



T0,5 kwasu acetylosalicylowego wynosi 2-3 h.

Metabolizm i wydalanie

salicylanów:



Są metabolizowane w wątrobie



Wydalają się głownie przez nerki (ok.80%)



Szybkość wydalania nie jest duża

w ciągu 24 h z moczem wydalane jest ok. 40-50%

pozostała ilość wydala się w ciągu następnych 4-5 dni



Alkalizacja moczu przyspiesza wydalanie prawie trzykrotnie



Przy równoczesnym stosowaniu leków,które konkurują z
salicylanami o mechanizmy transportu w kanalikach
nerkowych (probenecid), szybkość wydalania znacznie się
zmniejsza ,co jest przyczyną kumulacji

Metabolizm kwasu

salicylowego



Wydala się w ok. 60% w stanie nie
zmienionym



Ok. 25% wydalane w połączeniu z kwasem
glukuronowym



Niewielka ilość ulega hydroksylacji,
następnie sprzęganiu



Ilości poszczególnych metabolitów ulegają
wahaniom w zależności od pH moczu

Metabolizm kwasu

acetylosalicylowego:

Kwas acetylosalicylowy metabolizowany

jest do:



Kwasu gentyzynowego (5%)



Kwasu salicylowego, który częściowo jest
sprzęgany z glikolem oraz kwasem
glukuronowym

COOH

OCOCH

3

Kwas
acetylosalicylowy

hydroliza

COOH

OH

Kwas
salicylowy

COOH

OC6H9O

6

O-

karboksyfenylo-
glukuronid

COOC6H9O

6

OH

o-

hydroksybenzoilo

- glukuronid

+
glicyna

CONHCH2COH

OH

Kwas
salicylurowy

Hydroksylac
ja

COOH

OH

HO

Kw. 2,5-
dihydrobenzoeso
wy

COOH

OH

OH

Kw. 2,3-
dihydrobenzoes
owy

Kw. 2, 3,5-
trihydrobenzoesow
y

Toksyczność salicylanów

Dawka toksyczna: 300mg/kg m.c.
Dawka śmiertelna: 25-35g

0,3-0,5g/kg m.c. (po podaniu

doustnym)

Objawy toksycznego działania salicylanów, występuje gdy
stężenie we krwi jest większe niż 30mg/cm

3

co odpowiada

dziennej dawce 12mg

Kwas acetylosalicylowy w dawkach

Kwas acetylosalicylowy w dawkach

325 – 500mg

325 – 500mg

działa

działa

przeciwbólowo porównywalnie do paracetamolu

przeciwbólowo porównywalnie do paracetamolu

Działanie przeciwzapalne

Działanie przeciwzapalne

4 x 900mg=3,6g/24h

4 x 900mg=3,6g/24h

(dziś praktycznie nie wykorzystuje się)

(dziś praktycznie nie wykorzystuje się)

Podział zatruć ze względu na

stężenie salicylanów w

surowicy:



35-65 mg/100ml – zatrucie lekkie



65-90mg/100ml – zatrucie średniociężkie



90-120mg/100ml – zatrucie ciężkie



↑ 120mg/100ml – zwykle zatrucie śmiertelne

Istnieją postacie kwasu acetylosalicylowego o przedłużonym
wchłanianiu i objawy zatrucia mogą pojawić się z opóźnieniem.

Mechanizm działania

toksycznego:



Pobudzenie OUN (tzw. encefalopatia

salicylowa)



Pobudzenie czynności ośrodka oddechowego



Oddech  głębszy i przyśpieszony



Utrata znacznych ilości CO

2

z wydychanym

powietrzem



Podwyższenie pH krwi (zasadowica

oddechowa)

o

Dawki lecznicze stosowane przez
dłuższy okres, mogą wywołać łagodną
formę zatrucia, tzw.salicilismus.

Objawy:

-nudności -wymioty -bóle
brzucha -biegunki
-pragnienie -zaburzenia słuchu
-uczucie zmęczenia lub pobudzenia
-bóle głowy

Ostre zatrucia salicylanami są często

spotykane u dzieci. W tych przypadkach

także notuje się największą liczbę zgonów



OBJAWY:



Znaczne pobudzenie

oddechu



Sinica



Wymioty



Zawroty głowy



Pojawiają się

wybroczyny



Mogą wystąpić drgawki



Bóle brzucha



Podwyższona temp. ciała

Dołączają się do nich:
-Odwodnienie organizmu
-objawy uszkodzenia o.u.n (utrudnienie mowy,

omamy)
Przyczyną zgonu jest niewydolność oddechowa

Zatrucia ostre o lżejszym

przebiegu



Bóle w jamie brzusznej



Pobudzenie oddechu



Wymioty



Zawroty głowy



Senność



Gorączka



Zaburzenia koordynacji



Wybroczyny

Zatrucie przewlekłe- wywołane

przez długotrwałe podawanie

salicylanów



OBJAWY:



Bóle i zawroty głowy



Osłabienie



Nudności



Wymioty



Zaburzenia słuchu i wzroku



Dochodzi do krwawień z przewodu pokarmowego



Można obserwować zaburzenia psychiczne

Stosowanie salicylanów u osób nadwrażliwych może

wywołać reakcje uczuleniowe, przebiegające w

postaci zaburzeń czynności oddechowej

(duszność),spowodowane skurczem mięśni gładkich

oskrzelików.

Niekiedy jednorazowa dawka

500mg – 1 g kw. acetylosalicylowego

może wywołać reakcje alergiczne z zapaścią i

zaburzeniami oddychania, aż do wstrząsu
anafilaktycznego włącznie

U dzieci do 12 roku życia można obserwować

występowanie zespołu Reya (encefalopatia,

stłuszczenie i powiększenie wątroby)

Postępowanie w przypadku

zatrucia salicylanami:



Bezpośrednio po zatruciu należy zapobiec
wchłonięciu się tabletek: sprowokować wymioty, a
następnie podać doustnie dużą ilość tabletek
węgla lekarskiego



Salicylany spożyte w większej ilości zbijają się w
grudki i długo zalegają w żołądku, stąd płukanie
żołądka jest zalecane nawet w wiele godzin po
zatruciu



W przypadku zatrucia zawsze należy niezwłocznie
udać się do lekarza specjalisty

Postępowanie lecznicze w przypadku

ciężkiego zatrucia salicylanami



Płukanie żołądka bez względu na czas, jaki upłynął od momentu
przyjęcia leku



Podanie środka przeczyszczającego w celu usunięcia salicylanów
z dalszych części przewodu pokarmowego



Zastosowanie diurezy alkalicznej (w szczególnych przypadkach
hemodializy lub wymiennej transfuzji krwi)



Podawanie tlenu do oddychania, wyrównanie zaburzeń wodno-
elektrolitowych i równowagi kwasowo-zasadowej



Zwiększoną ciepłotę zwalcza się zimnymi okładami

Rozpoznanie zatrucia

salicylanami:

Prawidłowe rozpoznanie zatrucia salicylanami oparte jest

na stwierdzeniu ich obecności we krwi i w moczu

-

obecność salicylanów potwierdza się dodając kilka

kropel 10% roztworu chlorku żelaza do l ml moczu

pacjenta (fioletowy kolor potwierdza rozpoznanie

)

-należy kontrolować równowagę kwasowo-zasadową, a

także czas protrombinowy.

- ze względu na możliwość wywołania przez salicylany

krwawień z przewodu pokarmowego można również

wykonywać badania na obecność krwi utajonej w kale.

Przykłady

reakcji:

Salicylamid

3

OH

CONH

2

C-OH

NH

OH

FeCl3

C-O-

O-

NH

3

Fe

3+

3H+

Fioletowe

zabarwienie



Salicylan sodu

3

COONa

OH

FeCl3

COO-

O-

3

Fe 3

+

3H

+

Fioletowe

zabarwienie

Metody oznaczania:



Zasada oznaczenia

Oznaczenie wykonuje się bezpośrednio w surowicy krwi.
Salicylany w środowisku słabo kwaśnym reagują z jonami

żelazowymi dając zabarwienie fioletowo-purpurowe. Powstaje

ono w wyniku utworzenia chelatu jonów żelazowych z resztą

fenolową.
Oznaczone spektrofotometrycznie natężenie zabarwienia jest

wprost proporcjonalne do stężenia salicylanów w surowicy krwi.
Przy użyciu odczynnika Trindera (żelazowo – rtęciowego)

równocześnie zachodzi odbiałczanie surowicy i reakcja barwna.

Oznaczanie salicylanów

Oznaczanie salicylanów

w surowicy krwi

w surowicy krwi

metodą Trindera

metodą Trindera

Wykonanie oznaczenia

–

Do badanej surowicy w probówce wirówkowej dodaje się
wodę destylowaną, a następnie przy ciągłym mieszaniu
odczynnik Trindera

–

Probówkę odwirowuje się przez 10min

–

Pobiera się supernatant do probówki szklanej z korkiem na
szlif, dodaje się wodę destylowaną i miesza się

–

Dokonuje się pomiar absorbancji wobec próby kontrolnej w
kuwetach o grubości warstwy 1cm przy długości fali 540
nm

–

Stężenie salicylanów odczytuje się z krzywej kalibracji

Oznaczanie zawartości salicylanów w płynach fizjologicznych

metodą chromatografii odwróconej fazy



Materiał : osocze ludzkie wolne od leków

osocze pochodzące od chorego przyjmującego aspirynę



Aparatura: zestaw HPLC z autosamplerem

kolumna HPLC



Przygotowanie próbek do chromatografii



Analiza zawartości leku w próbkach:



Obliczenie zawartości salicylanu w próbie badanej:

c

1

= c

w

* (A

1 p

/ A

1 wz

) * (A

st wz

/ A

st p

)

c

1

c

w

– stężenia badanego leku, odpowiednio w osoczu badanym i wzorcowym

A

1 p

A

1 wz

– zmierzone wartości absorbancji max w piku badanego leku, odpowiednio w

próbach badanej i wzorcowej

A

st wz

A

st p

– zmierzone zawartości max w piku odpowiadającym standardowi

wewnętrznemu, odpowiednio w próbach wzorcowej i badanej

Inne metody oznaczania:



Salicylamid- oznaczanie
bromianometryczne

CONH2

O

H

2Br

2

O

H

CONH

2

Br

Br

+2HBr

Nadmiar bromu oznacza się jodometrycznie
1 ml roztw. Tiosiarczanu sodu 0,1 mol/l odpowiada 3,43

mg salicylamidu

Kwas salicylowy:

Kwas salicylowy można oznaczyć bromianometrycznie.

Roztwór bromianu potasu (o,o167 mol/l) w środowisku roztworu kwasu solnego (105 g/l)

reaguje z bromkiem potasu z wydzieleniem wolnego bromu wg reakcji:

KBrO

3

+ 5 KBr + 6 HCl → 3 Br

2

+ 6 KCl + 3 H

2

O

Część wydzielonego bromu reaguje z kwasem salicylowym wg reakcji:

W tym środowisku kwas salicylowy ulega dekarboksylacji i

produktem reakcji jest 2,4,6 - tribromofenol

COOH

OH

3Br2,

H+

OH

Br

Br

Br

+3HBr + CO2



Odważyć dokładnie ok. 0,25 g substancji (m.cz.
138,12), rozpuścić w 15 ml etanolu 95°
uprzednio zobojętnionego wobec fenoloftaleiny i
miareczkować roztworem NaOH o stężeniu 0,1
mol/l

1 mol kwasu salicylowego reaguje z 1 mol NaOH

1 ml roztworu 0,1 M NaOH odpowiada 13,81 mg

kwasu salicylowego

Oznaczanie zawartości

kwasu salicylowego



Dziękuję za uwagę :)