Farmakologia ogólna.
Molekularne mechanizmy
działania leków.

Jan Bembenek

Katedra i Zakład Farmakologii

Doświadczalnej i Klinicznej

Skąd czerpać informacje?

Książki do farmakologii

–

NIE

(zbyt

ogólne stwierdzenia, przestarzałe)

Druki informacyjne

–

NIE

(ulubione: nie

stosować w ciąży, niekiedy wprowadzają
w błąd, są skonstruowane aby chronić
interesy wytwórcy i organu
rejestrującego)

Informatory o lekach

–

NIE

(ulubione:

should be used during pregnancy only if
the potential benefit justified the
potential risk to the fetus; przepisywane
z druków informacyjnych)

Podstawowe pojęcia:



Farmakokinetyka

– matematyczna

ocena ilościowa procesów kinetycznych, jakim
lek podlega w organizmie: wchłanianie,
dostępność biologiczna, rozmieszczenie w
tkankach, biotransformacja, wydalanie.



Farmakodynamika –

wpływ leku na

organizm i poszczególne narządy oraz
mechanizmy jego działania.

Postacie leków:



Stała:

tabletki, proszki, pigułki, drażetki,

czopki



Płynna i półpłynna:

wyciągi, roztwory,

napary, odwary, nalewki, syropy, mieszanki



Gazy:

leki stosowane do znieczulenia

ogólnego



Aerozole:

np. Leki stosowane w astmie

Leki



Naturalne



Syntetyczne

Właściwości leków:



Synergizm (addycyjny i
hiperaddycyjny)



Antagonizm (konkurencyjny,
niekonkurencyjny, funkcjonalny,
chemiczny)



Tachyfilaksja (wygaszenie działania)



Tolerancja

Właściwości leków cd.:



Nadwrażliwość na leki

(uwarunkowana genetycznie lub nabyta
głównie reakcje uczuleniowe)



Idiosynkrazja (

zwiększona odczynowość

organizmu na określony związek chemiczny

)



Kumulacja (

zbyt częste podawanie leku

)

Działania niepożądane i
toksyczne:



Zbyt duża dawka



Zbyt długi czas



Różnice osobnicze

Różnica między lekiem i trucizną często

polega tylko na różnej wartości DAWKI

Czynniki wpływające na
działanie leków:



Wpływ czynników zewnętrznych



Wiek



Płeć



Ciąża



Czynniki genetyczne



Pokarmy

Vitamin K-dependent clotting factors

(FII, FVII, FIX, FX, Protein C/S/Z)

Epoxide

Reductase

 -Carboxylase

(GGCX)

Warfarin inhibits the vitamin K cycle

Warfarin

Inactivation

CYP2C9

Pharmacokinetic

Warfarin Metabolism (Pharmacokinetics)

•

Major pathway for termination of pharmacologic effect

is through metabolism of S-warfarin in the liver by

CYP2C9

•

CYP2C9

SNPs alter warfarin metabolism:

CYP2C9*1 (WT) - normal

CYP2C9*2 (Arg144Cys) - low/intermediate

CYP2C9*3 (Ile359Leu) - low

•

CYP2C9

alleles occur at a significant minor allele frequency

European: *2 - 10.7% *3 - 8.5 %

Asian: *2 - 0% *3 - 1-2%

African-American: *2 - 2.9% *3 - 0.8%

Alcohol Metabolism via
liver enzymes:



Alkohol -> aldehyd octowy-> kwas
octowy

dehydrogenaza alkoholowa

ADH2*1

ADH3*2

ADH2*2

ADH4

ADH2*3
ADH3*1

Sex Differences



Sex differences noted in animal models ~1932



F rats required half the dose of barbiturates, compared

to M to induce sleep



Duration of sleep substantially longer in F given same

dose as M



Sex differences noted in subsequent studies

(pharmacology & toxicology/safety); rat, mouse, rhesus,

cat, rabbit, hamster, goats, cattle, humans



Before 1993 under-representation of F in clinical

trials was mandated by US FDA



Excluded from phase I/II clinical trials and did not

encourage participation in later phases



Concern focused on two factors; hormonal variations

across ovarian cycle & potential for pregnancy

Sex Differences



„In 1990 FDA readdressed the importance of
including women in early clinical trials. The
previous guidelines were revised to allow the
participation of women in all phases of drug
developement. It is expected that at time of
drug approval, the database will be sufficient
complete to allow a rational assesment of
pharmacokinetic, pharmacodynamic issues in
each sex”

(Sherman et al.., 1995; Harris et al.., 1995)

Wiek:



Większość leków jest badanych na
młodych (lub w średnim wielu)
dorosłych!!!



Nie ma wiarygodnych przeliczników dawek
leków stosowanych u dorosłych na dawki
stosowane u dzieci!!!



Oba skrajne spektra wieku

różnią się

aspekcie metabolizmu (farmakokinetyka) i
odpowiedzi na leki (farmakodynamika)

Zmiany farmakokinetyki
leków w czasie ciąży są
znaczne



Wchłanianie:  perystaltyka,  przepływ

skórny i płucny



Dystrybucja:  całkowitej wody

ustrojowej (do 8 l!),  objętości osocza, 

stężenia albumin o 10 g/l,  zawartości

tkanki tłuszczowej



Metabolizm:  



Eliminacja:  przepływ nerkowy (do 2 x

w ostatnim trymestrze ciąży),  GFR

ODMIENNOŚCI

FARMAKOLOGICZNE

WYSTĘPUJĄCE U DZIECI

Zmieniona reakcja na leki jest
uwarunkowana u noworodków i dzieci
przede wszystkim zmianami w
farmakokinetyce leków, a nie zmieniona
odpowiedzią tkankową.

wchłania
nie

metaboli
zm

dystrybu
cja

eliminacj
a

ODMIENNOŚCI FARMAKOLOGICZNE

WYSTĘPUJĄCE U DZIECI

WCHŁANIANIE



z przewodu

pokarmowego

6-8 po urodzeniu stopniowo
obniża się i osiąga wartość 1-
3 ok. 3 r.ż.

opróżnianie żołądka

zwolnione do 6-8- mc.ż.

perystaltyka jelit

u niemowląt uzależniona

ściśle od pór karmienia

zależna od wydolności
wątroby, a więc u niemowląt
może być większa, a u
starszych dzieci mniejsza

ODMIENNOŚCI

FARMAKOLOGICZNE

WYSTĘPUJĄCE U DZIECI

niemowląt leki podawane na skórę wchłaniają

się i
dają ogólnoustrojowe działania niepożądane :
Kortykosteroidy, kwas borowy, roztwory aniliny,
aminoglikozydy, salicylany, jod, etanol,
heksachlorofen, naftalina

WCHŁANIANI
E



z odbytnicy

Droga p. r. nie powinna być drogą z wyboru
stosowania leków u dzieci.
Wskazaniem do jej wyboru jest wystąpienie drgawek
czy wymiotów.



ze skóry

ODMIENNOŚCI

FARMAKOLOGICZNE

WYSTĘPUJĄCE U DZIECI

DYSTRYBUCJ
A



przestrzenie

płynowe

TBW

woda
wewn

woda
zewn.

tk.
tłuszczowa

wcześni
ak

85%

33%

50%

noworod
ek

75%

30%

45%

12%

dorosły

60%

40%

20%

18%

w konsekwencji leki rozpuszczalne w wodzie trzeba podawać
w większych dawkach dla osiągnięcia stężeń terapeutycznych,
a leki lipofilne w mniejszych.

DYSTRYBUCJ
A

ODMIENNOŚCI

FARMAKOLOGICZNE

WYSTĘPUJĄCE U DZIECI

Różnice ilościowe (mniejsza ilość) i jakościowe (mniejsze
powinowactwo),
w konsekwencji większa frakcja wolna.
Wiązanie z białkami na poziomie osoby dorosłej jest
osiągnięte ok. 12 – 14 m. ż.



białka transportujące leki we krwi



u noworodków mniej szczelna jest bariera krew – mózg

ELIMINACJ
A

ODMIENNOŚCI

FARMAKOLOGICZNE

WYSTĘPUJĄCE U DZIECI



biotransformacja w wątrobie

U niemowląt występuje fizjologiczna niedojrzałość
mechanizmów biotransformacji w wątrobie.
Najbardziej opóźniony jest rozwój układów
enzymatycznych oksydacyjnych i sprzęgających.
Pełną dojrzałość układy enzymatyczne wątroby
osiągają ok. 1 roku życia.

1 – 4 r.ż. bardzo sprawna biotransformacja leków w
wątrobie związana z dużą masa wątroby w
stosunku do masy ciała.



wydalanie przez nerki

GFR normalizuje się ok. 3 – 6 m-c.ż.,
funkcje cewkowe nieco później.