CHOROBY NADNERCZY

Wojciech Zieleniewski
Klinika Endokrynologii
Katedra Endokrynologii
Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Incidentaloma – zmiany guzowate w
obrębie nadnerczy, wykryte podczas
badania wykonywanego z innych
przyczyn:

• Bóle w jamie brzusznej
• Nadciśnienie tętnicze
• Zakażenia dróg moczowych
• Krwiomocz
• Splenomegalia
• Zapalenie trzustki

Częstość wykrywania

:

- KT j. brzusznej : 1 – 5%
- autopsja : 2 – 10 %
Częściej po 40 r.ż.
K > M

Cel diagnostyki:

-

ocena czynności hormonalnej (w ok. 20

% przypadków

obecne biochemiczne

cechy

nadczynności)

- ocena potencjalnej złośliwości

GUZY POJEDYŃCZE

KORA NADNERCZY

Gruczolak nieczynny hormonalnie : 36 – 94 %
Pierwotny rak kory : 1 – 25 %
Gruczolaki czynne hormonalnie :
hiperaldosteronizm : 4 – 8 %
hiperkortyzolemia : 0 – 6 %
guzy wirylizujące : sporadycznie

RDZEŃ NADNERCZY

Pheochromocytoma : 1 – 23 %
Ganglioneuroma : 0 – 6 %
Neuroblastoma : sporadycznie

PRZERZUTY : 0 – 21%

Rak sutka
Rak nerki
Rak płuca
Chłoniaki

INNE

Torbiele : 4 – 22 %
Myelolipoma : 7 – 15 %
Ropnie, amyloidoza, włókniaki, hamartoma,

tłuszczaki

PSEUDONADNERCZOWE : 0 – 10 %

Odnogi przepony
Uchyłki przewodu pokarmowego
Węzły chłonne
Guzy zaotrzewnowe
Śledziona

GUZY OBUSTRONNE

Gruczolaki
Przerzuty nowotworowe
Wrodzony przerost kory nadnerczy
Pheochromocytoma
Zakażenia (tbc, grzybice)
Krwiaki

DIAGNOSTYKA BIOCHEMICZNA

Elektrolity (normokaliemia > 3,7 mmol/l)
Glikemia – ok. 60% nietolerancja glukozy
Tzw. „minimum hormonalne”:

- kortyzol w teście hamowania deksametazonem
- metanefryny w moczu
- DHEA-S

Profil dobowy kortyzolu
Stężenie aktywnej reniny, aldosteron
Testosteron, androstendion, 17-KS
W zmianach obustronnych dodatkowo test z ACTH

- kortyzol – wyłączenie hipoadrenii
- 17-OH-progesteron – wyłączenie WPKN

DIAGNOSTYKA OBRAZOWA

KT (skany co 5 mm):

- jednorodność
- granice
- gęstość:< 0 j.H. – łagodne

0 – 15 j.H. – raczej łagodne
> 20 j.H. – raczej złośliwe

MRI:

- ocena zawartości lipidów
- ocena czasu zatrzymywania paramagnetyku

PET – FDG; [11C]-metomidate, fluorodopamina
Scyntygrafia:

- MIBG, Oktreoscan
- znakowany cholesterol (scyntadren, NP.-59)

BIOPSJA NADNERCZY

WSKAZANIA: tylko w razie podejrzenia

przerzutów bez znanego ogniska pierwotnego
i po wyłączeniu pheochromocytoma

POWIKŁANIA:

- odma opłucnowa
- krwiak
- rozsiew zmian nowotworowych
- zapalenie trzustki/przetoka

OGRANICZENIA:

Brak możliwości różnicowania:
- gruczolak/rak
- guz chromochłonny łagodny/złośliwy

CECHY SUGERUJĄCE

ZŁOŚLIWOŚĆ

KLINICZNE:

Wiek > 60 r.ż.
Chudnięcie
Stany podgorączkowe/gorączka

MORFOLOGICZNE:

Wielkość > 6 cm
Nieostre granice, niejednorodny kształt
Ogniska martwicy, zwapnienia
Gęstość > 20 j.H.
Brak lipidów w MRI
Długie zatrzymywanie kontrastu

POSTĘPOWANIE

OPERACJA:

- cechy nadczynności hormonalnej
- cechy złośliwości
- wielkość > 6 cm (?)

INNE PRZYPADKI – zachowawczo

- ok. 40 % ulega powiększeniu
- ok. 20 % nadczynność hormonalna

ZESPÓŁ CUSHINGA

Opisany przez Harveya Cushinga w 1932

roku

Zespół objawów spowodowany

długotrwałym, wysokim stężeniem

kortyzolu we krwi. Średnie przeżycie – 5

lat

HIPERKORTYZOLEMIA

• Dawna statystyka – częstość: 2 –5 nowych

zachorowań rocznie/mln populacji

• Obecne dane – znacznie częściej

– Chorzy otyli, z nadciśnieniem tętniczym, źle

kontrolowaną cukrzycą typu 2, bez ewidentnych
cech zespołu Cushinga –

u ok. 8 %

potwierdzono hiperkortyzolemię

PRZYCZYNY

ACTH-zależne:

- guzy przysadki, ok. 60%
- ektopowe wydzielanie ACTH, ok. 15%
- ektopowe wydzielanie CRH, rzadko

ACTH-niezależne:

- gruczolak nadnercza, ok. 10%
- rak kory nadnercza, ok. 10%
- pierwotny rozrost guzkowy kory
nadnerczy, rzadko

ZESPÓŁ CUSHINGA - OBJAWY

1. OTYŁOŚĆ TYPU CENTRALNEGO – 79-97%

zaokrąglenie twarzy, „bawoli kark”, otłuszczenie

bioder, brzucha, „poduszki” tłuszczowe w ok.

nadobojczykowych, wytrzeszcz

2. ZMIANY SKÓRNE

rozstępy (51-71%), zaczerwienienie twarzy (50-

94%), łatwe powstawanie siniaków (34-84%),

zakażenia grzybicze (10-30%; Tinea versicolor),

hiperpigmentacja powłok (ok. 20%), zaniki skóry

3. ZABURZENIA MIESIĄCZKOWANIA (55-80%)

oligomenorrhea, amenorrhea

4. CECHY NADMIARU ANDROGENÓW

łojotok, trądzik(26-80%), hirsutyzm (65%), inne

cechy wirylizacji

ZESPÓŁ CUSHINGA – OBJAWY

cd

.

5. MIOPATIA (50-90%)

osłabienie siły mięśniowej, zaniki mięśniowe

6. OSTEOPOROZA (40-80%)

złamania kompresyjne kręgów (ok. 20%),
złamania patologiczne żeber i kości długich,
jałowa martwica najczęściej główki kości udowej

7. ZABURZENIA TOLERANCJI GLUKOZY I

CUKRZYCA (39-62%)

8. UKŁAD KRĄŻENIA

nadciśnienie (74-87%), hipokaliemia, powikłania
zakrzepowo-zatorowe (20-30%)

9. ZABURZENIA PSYCHICZNE (31-86%)

bezsenność, euforia, choroba afektywna (depresja,
mania)

ODRĘBNOŚCI ZESPOŁU CUSHINGA U

DZIECI

Rzadziej niż u dorosłych – ok. 10–15% wszystkich

przypadków zespołu Cushinga przypada poniżej
20 r.ż.

Częściej ektopowe wydzielanie ACTH (rakowiaki)

Główne objawy: zahamowanie wzrostu z

opóźnieniem wieku kostnego, przedwczesne
pubarche, otyłość typu centralnego, hirsutyzm,
nadciśnienie tętnicze

ZESPÓŁ CUSHINGA -

DIAGNOSTYKA

•

DIAGNOSTYKA HORMONALNA ZESPOŁU
CUSHINGA:

–

Potwierdzenie/wyłączenie rozpoznania

–

Różnicowanie postaci:

•

ACTH-zależne – przysadkowe/ektopowe

•

ACTH-niezależne

•

ZABURZENIA BIOCHEMICZNE:

–

Nadmierne wydzielanie kortyzolu

–

Wzmożone wydzielanie kortyzolu i metabolitów z
moczem

–

Zniesienie dobowego rytmu wydzielania kortyzolu

–

Brak hamującego wpływu deksametazonu

ZESPÓŁ CUSHINGA –

DIAGNOSTYKA cd.

1. BADANIA PRZESIEWOWE:

- test z 1 mg deksametazonu – 23-24 1 mg dexa, 7-
8 kortyzol;
< 1,8 mcg/dl (50 nmol/l) – pełne hamowanie
> 5,2 mcg/dl (140 nmol/l) – hiperkortyzolemia
1,8 – 5,2 mcg/dl – wynik wątpliwy

- wolny kortyzol w moczu – N: < 50 mcg/dobę;
wyniki fałszywie dodatnie – otyłość, PCO, duże
spożycie

płynów, leczenie amizepinem

- oznaczenie kortyzolu w ślinie (gotowe „batoniki”
do żucia;

trwałość do 1 tygodnia) o godz. 23; N:

< 1,3 mcg/dl (3,6

nmol/l)

FAŁSZYWY TEST HAMOWANIA

• LEKI: (przyśpieszają metabolizm

dexa)

– Barbiturany, fenytoina, karbamazepina,

rifampicyna, meprobamat,
aminoglutetymid, metakwalon

• ZWIĘKSZONE STĘŻENIE CBG –

ciąża, estrogenoterapia

• Z. ZŁEGO WCHŁANIANIA
• PSEUDOCUSHING

WYNIKI WĄTPLIWE – „PSEUDO-

CUSHING”

1. ZESPOŁY DEPRESYJNE
2. ALKOHOLIZM
3. CHOROBA NOWOTWOROWA
4. ZNACZNA OTYŁOŚĆ, SKOJARZONA Z PCO

ORAZ INSULINOOPORNOŚCIĄ

5. PRZEWLEKŁY STRES, np. ZAKAŻENIA

BAKTERYJNE

2. BADANIA POTWIERDZAJĄCE

ROZPOZNANIE:

- test z dexametazonem i CRH:
deksametazon 0,5 mg co 6

godzin, podany

8x, od 12 do 6; o 8 (2 h po ostatniej
dawce) CRH (100 mcg lub 1 mcg/kg);
oznaczenie

kortyzolu po 15 min.; jeśli

kortyzol > 1,4 mcg/dl = zespół Cushinga

- test z loperamidem: 16 mg o 8, oznaczenie
kortyzolu po 3,5 h; N < 5,2 mcg/dl (140
nmol/l)

3.

BADANIA RÓŻNICUJĄCE:

- oznaczenie ACTH rano:

< 10 pg/ml – ACTH-niezależne
> 10 pg/ml – ACTH-zależne –

< 200 pg/ml – raczej przysadkowe
> 400 pg/ml – raczej ektopowe

- test z wysoką dawką deksametazonu:

8 mg deksametazonu o 23-24, oznaczenie

kortyzolu o 7-8

rano; jeśli jest hamowanie

> 50% wartości wyjściowej – choroba
Cushinga; brak hamowania – ektopia ACTH

-

Test z CRH (100 mcg lub 1 mcg/kg):

oznaczenie ACTH – 0’, 15’, 30’, 60’; kortyzolu – 0’,
30’, 60’
- ACTH-niezależne – niskie ACTH wstępne, brak
wyrzutu
- przysadkowe – wstępne ACTH prawidłowe lub
wysokie
wyrzut ACTH > 50% (> 30 pg/ml)
wyrzut kortyzolu > 20%
- ektopowe – wstępne ACTH wysokie; brak lub
niewielki

wyrzut po CRH

- Test z desmopresyną (5-10 mcg):
zdrowi, postaci ektopowe i ACTH-niezależne – brak
wyrzutu ACTH i kortyzolu;
choroba Cushinga – wyrzut ACTH i kortyzolu (>40%)

Cewnikowanie zatok skalistych z testem z CRH:
a. obustronne wprowadzenie cewników do
zatok oraz

wkłucie do żyły obwodowej

b. podanie CRH
c. oznaczenie ACTH - 0’, 2’, 3’, 5’, 10’

gradient ACTH zatoki:obwód > 1,7:1 –
przysadkowe
brak gradientu – ektopowe
gradient pomiędzy zatokami > 1,4 –
lateralizacja zmiany

ZESPÓŁ CUSHINGA - LECZENIE

1

. LECZENIE OPERACYJNE : transsfenoidalna

selektywna adenomektomia (wyleczenie do
90%);
pozostałe przypadki – hipofizektomia;
w niepowodzeniu – obustronna adrenalektomia

2. FARMAKOTERAPIA:

- przygotowanie do operacji
- leczenie uzupełniające po operacji

3. TELERADIOTERAPIA: akcelerator liniowy;

dawka 4500 – 5600 cGy;
ryzyko niedoczynności przysadki

ZESPÓŁ CUSHINGA –

FARMAKOTERAPIA

PODWZGÓRZE/PRZYSADKA:

1. Antagoniści serotoniny:
cyproheptadyna (Peritol, Protadina; 0,004)
dawkowanie – 24-32 mg/dobę
skuteczność – 30-50 %, efekt po 2-3 miesiącach
można stosować w ciąży
dział. uboczne – senność, nadmierne łaknienie
ritanseryna
selektywny antagonista rec. 5HT-2
dawkowanie – 10-15 mg/dobę
dział. uboczne – niewielkie obniżenie RR

ZESPÓŁ CUSHINGA – LECZENIE

cd.

2. Agoniści dopaminy:

Bromokryptyna (Bromergon, Bromocorn,

Parlodel)

dawkowanie – 3,75-40 mg/dobę
skuteczność – 18-30%
zalecana w gruczolakach obejmujących

część

pośrednią

3. Agoniści GABA:

Walproinian sodowy (Vupral – 20% krople;

Depakine –

0,2; 0,3; 0,5)

dawkowanie – 400-1200 mg/dobę
niewielka skuteczność (większa w

zespole

Nelsona)

ZESPÓŁ CUSHINGA – LECZENIE

cd.

4. Analogi somatostatyny:
Oktreotyd (Sandostatin; Sandostatin LAR)
skuteczność odwrotnie proporcjonalna do
stężenia

kortyzolu (większa w zespole

Nelsona)
w zespole Cushinga tylko w skojarzeniu

ANTAGONISTA RECEPTORA

GLUKOKORTYKOIDOWEGO

Mifepriston (RU-486)
dawkowanie – 20 mg/dobę

ZESPÓŁ CUSHINGA – LECZENIE

cd.

INHIBITORY STEROIDOGENEZY:

1. Metyrapon (Metopiron; 0,25)
dawkowanie – 500 mg – 4 g/dobę
działanie – 11-hydroksylaza; słabo 18-

hydroksylaza i

20,22-desmolaza

działanie uboczne – hiperandrogenizm,  DOC
można stosować w ciąży

2. Ketokonazol (Ketokonazol, Nizoral; 0,2)
dawkowanie – 600-1200 mg/dobę
działanie – 17,20-desmolaza;
słabiej 11/18-hydroksylaza, 20,22-desmolaza
działanie uboczne - hepatotoksyczność

3. Aminoglutetymid (Orimeten, Aminoglutetimid,
Cytadren; 0,2)
dawkowanie – 1 g/dobę
działanie – 20,22-desmolaza,
11/18-hydroksylaza, aromataza
działanie uboczne – senność, zawroty głowy,
bezwzględnie przeciwwskazany w ciąży
może powodować niewydolność kory nadnerczy
(„farmakologiczna adrenalektomia”) - wskazane
rozpoczęcie leczenia w warunkach szpitalnych;
może

wymagać dołączenia hydrokortyzonu)

przyczyny nieskuteczności – aktywacja enzymów
wątrobowych i własnego metabolizmu;
zwiększenie stężenia ACTH „przełamuje” blok
enzymatyczny

4. Mitotan (Lysodren; 0,5)
podwójne działanie:
- cytotoksyczny poprzez wzmożenie
wytwarzania nadtlenków
- 20,22-desmolaza, 11/18-hydroksylaza
dawkowanie – 2-4 g/dobę (zespół Cushinga)
8-12 g/dobę (rak kory nadnercza)
wskazane monitorowanie stężenia we krwi (w
raku) – ok. 14-20 mcg/dl
działanie uboczne – nudności, wymioty,
biegunka,

hepatotoksyczność, uszkodzenie

szpiku, jadłowstręt, halucynacje
jest prolekiem, wymaga hydroksylacji w
mitochondriach

HIPERKORTYZOLEMIA –

PROFILAKTYKA POWIKŁAŃ

• Kontrola nadciśnienia tętniczego
• Osiągnięcie normoglikemii
• Leczenie hiperlipidemii
• Zapobieganie osteoporozie
• Kontrola stanu psychicznego
• Zapobieganie powikłaniom zatorowo-

zakrzepowym

HIPERKORTYZOLEMIA –

PROFILAKTYKA POWIKŁAŃ cd.

• Dzieci – zahamowanie wzrostu;

rozważyć leczenie hGH po usunięciu
przyczyny

• Hipogonadyzm – estrogenoterapia może

nasilić powikłania zakrzepowe, stąd
odczekać kilka miesięcy po wyleczeniu

• Ocena czynności tarczycy – możliwa

subkliniczna niedoczynność tarczycy z
niskim stężeniem TSH

SUGEROWANY SCHEMAT

POSTĘPOWANIA

Podejrzenie hiperkortyzolemii:

1. Test z 1 mg deksametazonu:

wynik prawidłowy
kortyzol wysoki – dalsze różnicowanie

wynik wątpliwy – test z CRH po dexa

2. Oznaczenie ACTH i test z 8 mg deksametazonu:

ACTH < 10 pg/ml; brak hamowania – TK/MRI

nadnerczy
ACTH > 10 pg/ml; częściowe hamowanie –

przysadkowe
ACTH > 400 pg/ml; brak hamowania – ektopia ACTH
przypadki wątpliwe – test z CRH

NIEWYDOLNOŚĆ KORY

NADNERCZY

• Częstość – ok. 40-110

przypadków/milion

• Zachorowalność – ok. 6

przypadków/milion dorosłych/rok

• K : M = 2:1

• Przyczyny:

– Autoagresja (autoantygeny – enzymy

steroidogenezy)

– Zakażenia (tbc, grzybice, histoplazmoza, CMV)
– Przerzuty nowotworowe
– Rzadko – adrenoleukodystrofia, wrodzona

hipoplazja nadnerczy, zaburzenia przemiany
cholesterolu

• Wtórna:

– Guzy okolicy siodła tureckiego
– Limfocytarne zapalenie przysadki
– Stany po operacji, rtg-terapii guza

śródsiodłowego

– Sarkoidoza
– Długotrwała steroidoterapia

OBJAWY

• Osłabienie, męczliwość, uczucie zmęczenia
• Brak łaknienia, chudnięcie
• Nudności, wymioty bóle brzucha
• „Głód soli”
• Zawroty głowy
• Hiperpigmentacja powłok
• Niedociśnienie
• Bielactwo
• Bóle mięśniowe

BADANIA DODATKOWE

• Kortyzol we krwi (7-8 rano): N > 20 mcg/dl (550

nmol/l)

Hipoadrenia: < 5 mcg/dl (140 nmol/l)

• ACTH: > 100 pg/ml (pierwotna hipoadrenia)

• Test z ACTH (ocena rezerwy nadnerczowej) -

dożylny lub domięśniowy: N: kortyzol > 20 mcg/dl

• Ocena rezerwy kortykotropowej przysadki

(podejrzenie wtórnej hipoadrenii): test z

metopironem, test hipoglikemii poinsulinowej,

test z CRH

LECZENIE – leczenie

substytucyjne

brak przeciwwskazań do

leczenia!

• Wyrównanie niedoboru glukokortykoidów

– hydrokortyzon (20-40 mg), ewentualnie

dodatkowo deksametazon (0,25-0,5 mg
wieczorem)

– kontrola – ogólne samopoczucie, stężenie ACTH

• Wyrównanie niedoboru mineralokortykoidów

– fludrokortyzon (Cortineff) 0,05-0,2 mg
– kontrola – RR, elektrolity, renina

• Wyrównanie niedoboru androgenów – tylko u

kobiet

– DHEA – 25-50 mg

STANY OSTRE

•

Inne choroby „ambulatoryjne” – reguła „3x3”

•

Przed endoskopiami, badaniami
kontrastowymi – jednorazowo 100 mg
hydrokortyzonu dożylnie

•

Znieczulenie ogólne – 100 mg co 6-8 godzin,
od momentu podania znieczulenia

•

Poród –

– 25 mg dożylnie co 6 godzin + 0,9% NaCl od

początku akcji porodowej

– 100 mg od początku II okresu (powtórzenie po 6

h w razie przedłużenia porodu)

– powrót do dawki podtrzymującej w ciągu 3 dni