Choroby uwarunkowane genetycznie

-wybrane zagadnienia

Dr n med.
Anna Zawadzka-Gralec

Genotyp a fenotyp

Genotyp-informacja genetyczna warunkująca możliwość wystąpienia określonych

cech,

zakodowana w puli genów umiejscowionych w 22 parach autosomów i 1

parze

chromosomów płciowych

Fenotyp

-zespół ujawnionych i dostępnych badaniu cech danego organizmu

Tylko część informacji genetycznej zawartej w DNA ulega ekspresji fenotypowej.
Geny stanowią swoisty potencjał, którego realizacja w znacznej mierze zależy od

wpływu

czynników środowiskowych.

Kategorie chorób wg

Cartera

1.Choroby zależne przede wszystkim od konstytucji genetycznej
(aberracje chromosomowe i choroby jednogenowe)
2.Choroby zależne zarówno od czynników genetycznych, jak i

środowiskowych

(choroby poligenowe np..cukrzyca, epilepsja, choroby alergiczne)
3.Choroby zależne przede wszystkim od czynników środowiskowych
(choroby pasożytnicze, urazy)

Choroby genetyczne-skala

problemu

Każdego roku w Polsce rozpoznaje się chorobę uwarunkowaną

genetycznie

u co najmniej 20 000 dzieci

2-3%

dzieci polskich jest dotkniętych chorobą genetyczną

prowadzącą do upośledzenia umysłowego, kalectwa

fizycznego

lub wczesnego zgonu

0,6%

żywo urodzonych noworodków ma aberracje

chromosomowe

80%

chorób o etiologii genetycznej ujawnia się do 20 rż

2/3

populacji w ciągu życia jest zagrożone wystąpieniem choroby

o podłożu genetycznym (w tym choroby poligenowe)

Kryteria kliniczne uzasadniające

podejrzenie choroby genetycznej u

dziecka

1.obecność u dziecka dwóch lub więcej wad rozwojowych

i/lub dysmorfii
2.upośledzenie umysłowe, szczególnie jeśli współistnieją zaburzenia
metaboliczne lub obciążony jest wywiad rodzinny
3.występowanie w okresie noworodkowym i niemowlęcym trudności
w karmieniu, zaburzeń łaknienia, śpiączki , kwasicy ketonowej lub
zespołu tych objawów
4.opóźnienie rozwoju psychomotorycznego i/lub powiększenie
narządów wewnętrznych następujące po okresie prawidłowego
rozwoju dziecka
5. zaburzenia dojrzewania płciowego, pierwotny brak miesiączki,
aspermia

Kryteria kliniczne uzasadniające

podejrzenie choroby genetycznej u

dziecka c.d

6. nieprawidłowy wynik badania przesiewowego w kierunku choroby

metabolicznej

7. całkowita lub częściowa utrata słuchu lub widzenia o niewyjaśnionej

etiologii

8. objawy niedoboru odporności
9. zmiany w obrębie skóry, włosów, układu kostnego niejasnego

pochodzenia

10. zaburzenia krzepnięcia krwi

Klasyfikacja

chorób uwarunkowanych

genetycznie

W zależności od typu i lokalizacji zmian w DNA wyróżnia się:



aberracje chromosomowe



choroby monogenowe



choroby poligenowe (wieloczynnikowe)

Aberracje chromosomowe

Zmiany struktury chromosomów

-delecja
-inwersja
-duplikacja
-translokacja
-pęknięcie centromeru
-chromosom pierścieniowy
-mikrodelecje

Zmiany liczby chromosomów

-poliploidie
-aneuploidie

Aberracje chromosomowe

Implikacje kliniczne

Zarówno niedobór, jak i nadmiar materiału genetycznego zawsze ma

poważne

następstwa kliniczne

Aberracje chromosomowe ujawniają się zawsze jako zespół

objawów

chorobowych , nigdy jako wada izolowana

Na zespół objawów najczęściej składa się:
-upośledzenie umysłowe
-nieprawidłowy rozwój somatyczny
-dysmorfia
-wpółistnienie wad rozwojowych

Aberracje chromosomów płci nie powodują tak ciężkich objawów

klinicznych,

jak aberracje autosomalne

Choroby spowodowane

aberracją chromosomów

Aberracje autosomów
-z.Downa
-z.Pataua
-z.Edwardsa
-z.Warkany’ego
-z.kociego oka
-z.Angelmana
-z.cri –du-chat(z.krzyku kota)
Aberracje allosomów
-z.Turnera
-z.Klinefeltera
-z.XXX(superkobieta)
-z.XYY(dawniej z.supersamca)

Zespół krzyku kota

(cri-du-chat syndrome)

-jako przykład aberracji

chromosomowej

Częstość i etiologia

Częstość 1:50 000 urodzeń

Szacuje się, że zespół ten występuje u około 1% upośledzonych umysłowo
pensjonariuszy zakładów pomocy społecznej
Przykład aberracji strukturalnej- przyczyną występowania zespołu objawów
klinicznych jest częściowa delecja krótkiego ramienia chromosomu

5

Aberracja może powstać de novo lub może być odziedziczona po rodzicu,

który

jest nosicielem translokacji zrównoważonej

Zespół krzyku kota

(cri-du-chat syndrome)

-cechy charakterystyczne

Nazwa zespołu pochodzi od charakterystycznego płaczu przypominającego
miauczenie kota, który stwierdza się u chorych w okresie noworodkowym
Cechy fenotypowe chorych
mała masa urodzeniowa
upośledzenie umysłowe
małogłowie, owalna twarz, zmarszczki nakątne, antymongoloidalne szpary
powiekowe
niedorozwój żuchwy
nisko osadzone i zniekształcone małżowiny uszne oraz wyrostki

przeduszne

niekiedy wady serca
przepukliny pachwinowe, przegroda odbytu
deformacje kośćca
bruzda poprzeczna dłoni

Zespół krzyku kota

(cri-du-chat syndrome)

-przebieg kliniczny

Bez

pośrednio

po

urodzeniu

stwierdza

się

cechy

dystrofii

wewnątrzmacicznej

oraz charakterystyczny koci płacz

Zaburzenia oddychania, trudności w karmieniu oraz współistniejące wady
rozwojowe najczęściej są przyczyną zgony chorych w okresie

noworodkowym

lub niemowlęcym

Chorzy, którzy przeżyją pierwszych 12 miesięcy w kolejnych latach
charakteryzują

się

głębokim

upośledzeniem

umysłowym

oraz

deformacjami

kręgosłupa

Zespół krzyku kota

(cri-du-chat syndrome)

-ryzyko genetyczne

Ryzyko ponownego urodzenia dziecka z zespołem cri-du-chat jest

zależne

od rodzaju mutacji (de novo lub aberracja odziedziczona)

W przypadkach powstałych de novo ryzyko jest małe(około 1%)

W przypadkach będących wynikiem translokacji zrównoważonej u

jednego

z rodziców ryzyko ponownego urodzenia dziecka z tym zespołem jest

duże

(3-15%)

Zespół krzyku kota

jako przykład napiętnowania genomowego

Zespól krzyku kota jest przykładem napiętnowania genomowego

(ang. genomic imprinting)

-jest to zjawisko różnej ekspresji genów w zależności od ich pochodzenia

rodzicielskiego

Jak wiadomo materiał genetyczny jest przekazywany potomstwu przez oboje

rodziców,

jeżeli u rodziców występuje zmutowany gen lub aberracja chromosomowa, to

może ona

zostać przekazana potomstwu, a pochodzenie (matczyne lub ojcowskie) takiego

nieprawidłowego fragmentu DNA może powodować różne skutki kliniczne

Brak informacji genetycznej pochodzenia ojcowskiego jest odpowiedzialny

za wystąpienie zespołu cri-du-chat

Innym przykładem napiętnowania genomowego jest delecja

podcentromerowa ramion długich chromosomu 15-jeśli aberracja zostanie

przekazana dziecku przez matkę (klinicznie zdrową) wówczas rozwija się

zespół Angelmana, a jeśli aberracja zostanie przekazana dziecku przez ojca

wówczas u potomka stwierdza się zespół Williego-Pradera

Choroby monogenowe

Choroby spowodowane zmianami materiału genetycznego w obrębie
pojedynczego genu mogą ujawnić się w różnym wieku i wykazują

dużą

zmienność objawów klinicznych. Choroby te dziedziczą się zgodnie z

prawami

Mendla.

Sposoby dziedziczenia chorób jednogenowych:
-autosomalne dominujące
-autosomalne recesywne
-recesywne sprzężone z płcią
-dominujące sprzężone z płcią

Choroby monogenowe

Choroby spowodowane zmianami materiału genetycznego w obrębie
pojedynczego genu mogą ujawnić się w różnym wieku i wykazują

dużą

zmienność objawów klinicznych. Choroby te dziedziczą się zgodnie z

prawami

Mendla.

Sposoby dziedziczenia chorób jednogenowych:
-autosomalne dominujące
-autosomalne recesywne
-recesywne sprzężone z płcią
-dominujące sprzężone z płcią

Choroby monogenowe

o dziedziczeniu autosomalnym

Choroby o dziedziczeniu autosomalnym dominującym
choroba Recklinghausena
zespól Marfana
achondroplazja
hipercholesterolemia rodzinna

Choroby o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym
fenyloketonuria
galaktozemia
mukowiscydoza

Choroby monogenowe

o dziedziczeniu sprzężonym z płcią

Choroby o dziedziczeniu recesywnym
sprzężonym z chromosomem X
daltonizm
hemofilia A
dystrofia mięśniowa Duchenne’a

Choroby o dziedziczeniu dominującym
sprzężonym z chromosomem X
zespół ustno-twarzowo-palcowy I
incontinenetia pigmenti
krzywica hipofosfatemiczna witamino-D-oporna

Mukowiscydoza

(Torbielowate zwłóknienie trzustki)

ang.cystic fibrosis

-jako przykład choroby monogenowej

Częstość i etiologia
Najczęstsza choroba o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym u osobników
rasy kaukaskiej

Częstość 1:2300-2500 urodzeń

Przyczyną występowania heterogennego zespołu objawów klinicznych jest
mutacja genu CFTR

(ang. cystic fobrosis transmembrane regulator)

zlokalizowanego

na chromosomie 7
W wyniku mutacji dochodzi do zaburzenia transportu jonów chlorkowych przez
błony komórkowe co prowadzi do zwiększenia lepkości śluzu (łac.mucus-śluz,
viscid-lepki)

Mukowiscydoza

(Torbielowate zwłóknienie trzustki)

ang.cystic fibrosis

-przebieg kliniczny

Objawy kliniczne o różnym nasileniu występują od okresu

noworodkowego

do wieku dorosłego

Wyróżnia się następujące postaci kliniczne choroby:
-płucną
-brzuszną
-mieszaną

Choroba jest nieuleczalna, ma charakter przewlekły i postępujący, co

prowadzi

do skrócenia czasu życia chorych na mukowiscydozę

Mukowiscydoza

(Torbielowate zwłóknienie trzustki)

ang.cystic fibrosis

-obraz kliniczny

Zaleganie lepkiego śluzu w układzie oddechowym, pokarmowym oraz rozrodczym
prowadzi do rozwoju charakterystycznych objawów klinicznych choroby

Układ oddechowy- męczący, uporczywy kaszel często od okresu
niemowlęcego, nawracające zakażenia dolnych dróg oddechowych
prowadzące do postępującego uszkodzenia układu oddechowego, obciążenia
układu krążenia, rozwoju niewydolności oddechowej i przedwczesnego zgonu
Przewód pokarmowy-u około 10% noworodków chorych na mukowiscydozę
występuje niedrożność smółkowa (zatkanie dalszego odcinka jelita krętego
gęsta , lepką smółką), która wymaga leczenia chirurgicznego
Charakterystyczne dla mukowiscydozy jest upośledzenie drożności przewodów
trzustkowych, które prowadzi do zwłóknienia i postępującej niewydolności
narządu
Układ rozrodczy-zaburzenia płodności

Mukowiscydoza

(Torbielowate zwłóknienie trzustki)

ang.cystic fibrosis

-ryzyko genetyczne

Ryzyko powtórzenia się choroby u rodzeństwa wynosi 25%

Obecnie obowiązuje w Polsce badanie przesiewowe noworodków w

kierunku

mukowiscydozy

Choroby poligenowe

Najliczniejsza grupa spośród wszystkich chorób uwarunkowanych genetycznie

Szacuje się, że choroby poligenowe mogą dotyczyć 5%populacji do 25 roku

życia

20% wszystkich wad rozwojowych i 1/3chorób przewlekłych w populacji

dorosłych jest uwarunkowanych poligenowo

Wady wrodzone uwarunkowane poligenowo zawsze są wadami

izolowanymi

Czynnik genetyczny w tej grupie schorzeń decyduje nie o chorobie, ale o

skłonności (predyspozycji) do choroby

Do ujawnienia się choroby dochodzi w wyniku

- istnienia predyspozycji genetycznej

(nie jeden, ale liczne geny)

-oraz oddziaływania czynników środowiskowych.

Im silniejszy czynnik środowiskowy, tym liczniejsza będzie grupa osób,

u których ujawnią się objawy choroby

Choroby poligenowe

-przykłady kliniczne

Wady wrodzone:
wady serca
rozszczep wargi i/lub podniebienia
stopy końsko-szpotawe
choroba Hirschprunga
choroba Pertesa
wady ośrodkowego układu nerwowego
wrodzone zwężenie odźwiernika
Choroby przewlekłe:
choroby atopowe
łuszczyca
schizofrenia
padaczka
nadciśnienie tętnicze

Dziedziczenie mitochondrialne

Zasadnicza część materiału genetycznego podlegającego dziedziczeniu znajduje
się w jądrze komórkowym, jednak pewna pula genów umiejscowiona jest
w mitochondriach
Obecność mitochondriów w żeńskich komórkach płciowych powoduje, że zmiany
w obrębie mitochondrialnego DNA są przekazywane potomstwu wyłącznie przez
matkę (komórki płciowe męskie nie zawierają tych organelli)-dlatego ten sposób
dziedziczenia bywa nazywany dziedziczeniem matczynym
Defekty w obrębie mitochondrialnego DNA są przekazywane zarówno synom(XY),
jak i córkom (XX), ponieważ jeden chromosom X zawsze jest pochodzenia
matczynego
W 1988 roku po raz pierwszy udowodniono, że defekt chromosomu
mitochondrialnego jest przyczyna choroby (zanik nerwu wzrokowego typu

Lebera)

Zespół Leigha

-jako przykład dziedziczenia

matczynego

Zespół Leigha , encefalopatia dziecięca zmartwiająca

(ang. subacute necroticans encephalopathy)

Zaburzenie o nieustalonym patomechanizmie, rozpoznane na podstawie typowego
obrazu anatomopatologicznego, który obejmuje się martwicę neuronów w okolicy
pnia mózgu i rdzenia przedłużonego z proliferacją naczyń
Klinicznie zespół ujawnia się około 6m.ż wymiotami, zahamowaniem wzrostu,
napadami hiperwentylacji, hipotonią mięśniową, oczopląsem
Skóra niemowlęcia jest cienka, pokryta delikatnym meszkiem, potliwa
W badaniach laboratoryjnych stwierdza się zwiększenie stężenia mleczanu
i alaniny w surowicy oraz w płynie mózgowo-rdzeniowym
Początkowo występuje zasadowica oddechowa(hiperwentylacja), która stopniowo
przechodzi w kwasice oddechowo-metaboliczną (faza bezdechów)
Rokowanie jest niepomyślne, zgon następuje na skutek niewydolności oddechowej

Poradnictwo genetyczne

-definicja wg Fresera

Poradnictwo genetyczne to działanie

mające na celu udzielenie informacji w

związku z wystąpieniem lub ryzykiem

wystąpienia choroby genetycznej w rodzinie

Jest to forma specjalistycznej pomocy

medycznej,

a optymalnym czasem na udzielenie porady

genetycznej jest okres przed planowaną

ciążą

Poradnictwo genetyczne

-cele

1. dostarczenie pełnej informacji o rozpoznanie chorobie

genetycznej,

jej przebiegu oraz istniejących możliwościach terapii
2. przekazanie informacji o ryzyku jej ponownego wystąpienia u

potomstwa

oraz o możliwościach zmniejszenia tego ryzyka
3. zmniejszenie częstości występowania chorób genetycznych w

populacji

Poradnictwo genetyczne

-wskazania

1. narażenie ciężarnej na działanie teratogenu
2. pokrewieństwo pomiędzy małżonkami(partnerami)
3. występowanie określonej choroby genetycznej w wywiadzie

rodzinnym

4. urodzenie dziecka z izolowaną wada wrodzoną (np.rozszczep

wargi, wada serca, wada cewy nerwowej)

5.urodzenie dziecka, u którego wystąpiła choroba o niejasnej

etiologii i niejasnym obrazie klinicznym, zwłaszcza jeśli rodzina

zagrożona jest rozpadem z tego powodu

6.wątpliwości dotyczące zasadności i wskazań dotyczących

wykonania badań prenatalnych w istniejącej lub planowanej

ciąży

Literatura

1. Krystyna Kubicka, Wanda Kawalec, Pediatria, PZWL, Warszawa

2003, rozdział 6 Choroby genetyczne

2.Bolesław Górnicki, Barbara Dębiec, Jan Baszczyński, Pediatria,

PZWL, Warszawa 1995, rozdział 13 Najczęstsze choroby

wrodzone

3. Anna Dobrzańska, Józef Ryżko, Pediatria, Urban&Partner,

Wrocław,2005, rozdział 2 Genetyka