PODSTAWY GENETYKI

DZIEDZICZENIE MENDLOWSKIE

CHOROBY MONOGENOWE

CHOROBY I WADY WIELOGENOWE

KURS Z GENETYKI KLINICZNEJ DLA

LEKARZY RODZINNYCH I LEKARZY

GINEKOLOGÓW

Dr n. med. Magdalena Pasińska

CELE ANALIZY GENETYCZNYCH
UWARUNKOWAŃ DOBROSTANU
CIĄŻY

•Ocena ryzyka wystąpienia u płodu:
- chorób uwarunkowanych

genetycznie

- wad rozwojowych

•Wyodrębnienie ciąż wysokiego

ryzyka i rozpoznanie patologii

genetycznych; współudział w

kształtowaniu dalszych decyzji

diagnostycznych i leczniczych

•Określenie ryzyka genetycznego dla

następnej ciąży

PATOLOGIE GENETYCZNE
I WADY ROZWOJOWE PŁODU

ISTNIEJE 0K. 3000 ZDEFINIOWANYCH CHOROB GENETYCZNYCH I ZESPOŁÓW
WAD



Etiologia nieznana



Ch. wielogenowe



Aberracje

chromosomów



Choroby jednogenowe

 Z

definiowane

czynniki środowiskowe

RYZYKO GENETYCZNE

•Jest oceniane jako
prawdopodobieństwo wystąpienia
zdefiniowanego zaburzenia

•Powinno być ocenione ilościowo
•Dotyczy zawsze określonej pary

TEORETYCZNE : WYLICZONE Z PRAW

MENDLA DLA CH. JEDNOGENOWYCH,

RODZINNYCH ABERRACJI STRUKTURALNYCH
CHROMOSOMÓW

ZMODYFIKOWANE: jw. Z UWZGLĘDNIENIEM

DODAT KOWYCH POPRAWEK

EMPIRYCZNE : Z OBSERWACJI POPULACYJNYCH,
DLA CH. WIELOGENOWYCH, ABERRACJI
LICZBOWYCH CHROMOSOMÓW, ZESPOŁÓW WAD

MAŁE

< 5 %

ŚREDNIE

5 - 10
%

DUŻE

> 10 %

TECHNIKI DIAGNOSTYKI

GENETYCZNEJ

• Analiza rodowodowo – kliniczna

• Analiza fenotypu

• Analizy laboratoryjne
- diagnostyka cytogenetyczna

– diagnostyka molekularna DNA i RNA
– diagnostyka biochemiczna

ANALIZA

RODOWODOWO-KLINICZNA

• Dane o zachorowaniach, utratach ciąż,

niepłodności w zakresie wszystkich

krewnych I°,wsparte dokumentacją

lekarską, fotograficzną itp.

• Weryfikacja charakteru dziedziczenia;

niekiedy może być nietypowy w określonej

rodzinie.

• Taki sam fenotyp może wynikać z różnych

uwarunkowań.

• Zapis symboliczny umożliwia lepszą

orientację w uwarunkowaniach.

ZAPIS RODOWODOWY

Dziedziczenia autosomalne

dominujące i recesywne



Wg Mc Kusicka z roku 2000 - 11 000
chorób monogenowych



- 10671 cechy zlokalizowane na
autosomach



- 624 na chromosomie X



- cechy monogeneowe - cechy
mendlowskie



* zasady segregacji



* zasady niezależnego doboru

Dziedziczenia

autosomalne dominujące i

recesywne

• Wg Mc Kusicka z roku 2000 - 11

000 chorób monogenowych

– - 10671 cechy zlokalizowane na

autosomach

– - 624 na chromosomie X
– - cechy monogeneowe - cechy

mendlowskie

– * zasady segregacji
– * zasady niezależnego doboru

Prawa Mendla

Zasada segregacji:

organizmy rozmnażające się

w sposób płciowy posiadają

geny, które występują parami,

ale tylko jeden gen danej

pary jest przekazywany

potomstwu.

Zasada niezależnego

doboru: geny zlokalizowane

w różnych loci są

przekazywane kolejnym

pokoleniom niezależnie.

PRAWDOPODOBIEŃSTWO

GENETYCZNE

PRAWDOPODOBIEŃSTWO

jest to procentowa możliwość

wystąpienia danego wyniku w

serii zdarzeń

Genotyp - genetyczna budowa

jednostki w badanym locus.

Fenotyp - rzeczywisty obraz

fizyczny lub kliniczny danej

jednostki. Jest wynikiem

współdziałania pomiędzy

genotypem i czynnikami

środowiskowymi.

Rodowód - określa związki

pomiędzy członkami rodzin i

pokazuje, którzy z nich są

dotknięci chorobą genetyczną, a

którzy nie.

Dziedziczenie

autosomalne

dominujące

• 1/200 osób
• chory rodzic może przekazać swoim dzieciom

gen „zdrowy” lub „chory”

• prawdopodobieństwo - 1/2

– - osobnicy obu płci wykazują cechę

chorobową w równych proporcjach

– - dana cecha pojawia się w każdym

pokoleniu (pionowy schemat przekazywania
choroby)

– chora heterozygota przekazuje cechę

połowie swoich dzieci

CHOROBY JEDNOGENOWE

AUTOSOMALNE

DOMINUJĄCE

•

manifestuje się „w pionie” niezależnie od płci,

niekiedy częste mutacje de novo ( wtedy izolowana,
ryzyko rośnie z wiekiem ojca), ale zwykle wywiad
dodatni
ryzyko rzeczywiste zwykle mniejsze od teoretycznego
ze względu na niższą penetrację i ekspresję mutacji

• ekspresja zależna od genów modyfikująccyh
i środowiska, penetracja od charakterystyki mutacji

• niekiedy homozygoty nie przeżywają do terminu
porodu

Defekty białek strukturalnych, Predyspozycje do
nowotwrów, Fakomatozy, Pląsawica Huntingtona,
PKD, Otoskleroza i in

Dziedziczenie

autosomalne recesywne

• rodzice osób chorych na choroby

recesywne to heterozygotyczni
nosiciele

• 1/4 potomstwa będzie zdrowymi

homozygotami, 1/2 fenotypowo
zdrowymi heterozygotami, 1/4
homozygotami, u których wystąpi
choroba

Dziedziczenie

autosomalne recesywne

c.d.

• Choroby występują u jednego lub kilku

członków rodzeństwa, ale nie we

wcześniejszych pokoleniach

• mężczyźni i kobiety chorują w równych

proporcjach

• średnio 1/4 potomstwa dwóch

heterozygotycznych nosicieli będzie dotknięta

chorobą

• najczęściej choroba ujawnia się w związkach

pokrewieństwa (większe prawdopodobieństwo
posiadania

wspólnych genów)

CHOROBY JEDNOGENOWE

AUTOSOMALNE

RECESYWNE

• choroba manifestuje się „w poziomie”, wywiad rodzinny
często ujemny

• występuje równie często u obu płci

• częstsze w małżeństwach krewniaczych

• ryzyko zmodyfikowane zwykle równe teoretycznemu

• często możliwa identyfikacja nosicieli

Mukowiscydoza, Bloki metaboliczne, Retinitis,
Defekty reparacji DNA, SLO, Immunodeficyty i in.

CHOROBY SPRZĘŻONE Z

X

• manifestują się w pionie współwystępując zazwyczaj z płcią

• mogą być dziedziczone recesywnie lub dominująco

• recesywny mogą manifestować się u kobiet (homozygota,
delecje X),

• u kobiet obligatoryjne nosicielstwo, mozaikowość somatyczna

• dominujące manifestują się u kobiet i mężczyzn, męskie
hemizygoty
i żeńskie homozygoty niekiedy nie dożywają do terminu
porodu

Hemofile A i B, DMD/BMD, AIS, FRA-X, nsXMR, SMA, Retinitis,
Alport S., OFDS, Incontinentia pignenti, Krzywica oporna na vit D

NIETYPOWE CHOROBY

JEDNOGENOWE

• CHOROBY SPRZĘŻONE Z

CHROMOSOMEM Y:

TYLKO W LINII MĘSKIEJ, DEFEKTY

SPERMATOGENEZY

• MUTACJE GENOMU

MITOCHONDRIALNEGO:

DZIEDZICZENIE MATCZYNE
• MUTACJE DYNAMICZNE:

ANTYCYPACJA

NIEKTÓRE CHOROBY

JEDNOGENOWE WYMAGAJĄ

SPECYFICZNEGO POSTĘPOWANIA

POŁOŻNICZEGO

• CF
• PKU
• Hemoglobinopatie
• vWD, fVLeydenD
• Marfan S. EDS, inne

defekty kolagenu

• Deficyt MTHFR

• CF
• PKU
• PCKD
• Osteogenesis

imperfecta

• Miopatie
• WPS
• Bloki metabolizmu

sterydów nadnercza

MATKA PŁÓD/ PORÓD/ NOWORODEK

CHOROBY WIELOGENOWE

• WYRAŹNY WPŁYW ŚRODOWISKA
(„WIELOCZYNNIKOWE’’)
• NAJCZĘSTSZE Z CHOROB

”GENETYCZNYCH”

• IZOLOWANE LUB NIEREGULARNE W

RODOWODZIE

• EFEKT PROGU LUB ADDYCYJNY
• RÓŻNA CZĘSTOŚĆ W RÓŻNYCH

POPULACJACH

• RYZYKO EMPIRYCZNE

CHOROBY WIELOGENOWE

• NADCIŚNIENIE
• CUKRZYCA
• MIAŻDŻYCA
• NIEKTÓRE WADY SERCA
• NIEKTÓRE ZESPOŁY WAD

CHOROBY WIELOGENOWE

• NADCIŚNIENIE
• CUKRZYCA
• MIAŻDŻYCA
• NIEKTÓRE WADY SERCA
• NIEKTÓRE ZESPOŁY WAD

RYZYKO EMPIRYCZNE

CHORÓB WIELOGENOWYCH

• WZORCOWE WARTOŚCI RYZYKA

OCENIONE DLA IDENTYCZNYCH

PAR

I W ARUNKÓW EKOLOGICZNYCH
• RYZYKO WYRAŹNIE SPADA ZE

STOPNIEM POKREWIEŃSTWA

• ZNACZENIE PŁCI

UPRZYWILEJOWANEJ

• WYKLUCZYĆ CH. JEDNOGENOWE

O ZBLIŻONYM FENOTYPIE

W MIARĘ ROZWOJU MEDYCYNY

Z CH. WIELOGENOWYCH

WYODRĘBNIAJĄ SIĘ CHOROBY

JEDNOGENOWE

• Wady cewy nerwowej → niedobór

reduktazy MTHFR

• MODY (Maturity Onset Diabetes of

Youth

– MODY 1 : deficyt wątrobowego cz. transkrypcji

HNF-4α

– MODY 2 : deficyt glukokinazy
– MODY 3 : deficyt HNF-1α
– MODY 4 : deficyt insulinowego cz. promotorowego

IPF-1

– MODY 5 : deficyt HNF-1β
– MODY 6 : deficyt czynnika promotorowego β2

DIAGNOSTYKA

PRZEDURODZENIOWA – WSKAZANIA

GENETYCZNE

• Wiek matki < 35 (38), wiek ojca > 55(60) rż.
• Nosicielstwo zrównoważonych rearanżacji

chromosomowych i niektórych mozaikowości

• Poprzednie dziecko z aberracją chromosomów
• Podwyższone ryzyko określonej choroby

jednogenowej

• Podwyższone ryzyko zespołów wad

• ? Poprzedzająca ciążę niepłodność, szczególnie

jeśli nie określono przekonywająco jej przyczyny
i/lub stosowane były techniki wspomagania
rozrodu

DIAGNOSTYKA

PRZEDURODZENIOWA –PODZIAŁ :

• Diagnostyka gamet
• Diagnostyka przedimplantacyjna
• Przedurodzeniowa diagnostyka płodu
- nieinwazyjna

obrazowa
komórek płodu i metabolitów we krwi

matki

- inwazyjna
amniopunkcja

CVS
kordocenteza
fetoskopia

Diagnostyka

przedimplantacyjna

• Badanie I rzadziej II ciałka kierunkowego
- nie dłużej niż 6 godzin, nie ma danych
ojca, nie wyklucza mozaik de novo
powstałych po zapłodnieniu

• Mikrobiopsja 1-2 blastomerów 3-

dniowego zarodka

- standard docelowy (ECC 2003):

FISH 21,13,18, PCR : CFTR, ChH, DMD

CVS? – AMNIOPUNKCJA?-

KORDOCENTEZA?

• CVS? : komórki matczyne u płodów XX,

confined mosaicism wymagający dalszej

weryfikacji, ograniczona liczba możliwych

jednocześnie badań biochemicznych

• Amniopunkcja : późna i długotrwała,

możliwość wyselekcjonowania linii

komórkowych w proporcjach nie

odpowiadających rzeczywistym u płodu

• Kordocenteza : bardzo późna – weryfikacja

confined mosaicism i w przypadku

późnego zgłoszenia się ciężarnej

POSTĘPOWANIE POŁOŻNICZE A

DIAGNOSTYKA POURODZENIOWA

– Wykonanie u ciężarnej immunodiagnostyki

TORCH ; niezbędna dla późniejszego
różnicowania wielu zespołów

– Zapis diagnostyki obrazowej – do powtórnej

oceny w trakcie późniejszej diagnostyki
dziecka

– Precyzyjna ocena z zapisem ilości wód, stanu

łożyska i błon płodowych (zwłaszcza stanu
naczyń pępowinowych)

– Pełna dokumentacja j. w. w posiadaniu rodziny

obciążonego dziecka

Postępowanie diagnostyczne w

przypadku śmierci okołoporodowej

dziecka obciążonego genetycznie

• Kariotyp – możliwe pobranie krwi bezpośrednio

po zgonie; fibroblasty – pobrać 3 -5 mm wycinek

skóry, umieścić w NaCl i 4°C, transport do 12

godz.

• DNA – dowolna zamrożona tkanka

• Dokumentacja fotograficzna wad

• USG czaszki i n. wewnętrznych – także post

mortem

• Babygram – zawsze post mortem, przyżyciowo w

ramach bieżącej diagnostyki rtg

• Zawsze sekcja zwłok, diagnostyka mikroskopowa

łożyska

• Zachować pełną dokumentację, udostępnić do

dalszej diagnostyki genetycznej

• Zawsze skierować rodzinę na konsultację

genetyczną