Dziedziczenie

mendlowskie

prawidłowych i

patologicznych cech

człowieka



O sposobie dziedziczenia wielu
cech jednogenowych można
wnioskować analizując dane z
wywiadu rodzinnego.



Szczegóły uzyskane z wywiadu
rodzinnego można przedstawić
graficznie w postaci rodowodu.
Poszczególne osoby są
przedstawione w rodowodzie z
uwzględnieniem płci, pokolenia i
ich biologicznego stosunku do
pozostałych członków rodziny.

Ponad połowa opisanych

dotychczas cech jest dziedziczona
dominująco; około 1/3 recesywnie,
a 1/10 jako cechy sprzężone z
chromosomem X.

Pojęcie choroby dziedziczonej

dominująco oznacza, że
pojedynczy allel danej choroby
(jak u heterozygoty) wystarcza do
ujawnienia się jej objawów.

Ogólne cechy dziedziczenia

Ogólne cechy dziedziczenia

autosomalnego dominującego u

autosomalnego dominującego u

ludzi

ludzi



Cecha (choroba) jest przekazywana z pokolenia
na pokolenie „pionowo”.



Niektóre choroby monogenowe ujawniają się w
późnym wieku , np. choroba Huntingtona.



Występowanie

chorób

autosomalnych

dominujących może być wynikiem mutacji de
novo o czym decyduje głównie wiek ojca.



Choroba występuje z tą samą częstością u obu
płci.



Nasilenie objawów choroby (zmienność cechy)
może

zależeć

od

płci

chorego

rodzica

przekazującego cechę.

Obecność lub brak cech klinicznych
oraz ich nasilenie zależy od:



stopnia penetracji patologicznego
genu (pełna penetracja – 100% lub 1;
niepełna penetracja – poniżej 100 %
lub <1),



zmiennej ekspresji genu (chorzy w tej
samej

rodzinie

wykazują

różne

nasilenie objawów choroby),



wieku probanda (penetracja zależna
od wieku).

Geny dominujące wykazują czasem
niepełną penetrację, stąd zjawisko
wyciszania

typowych

objawów

choroby aż do ich zupełnego
zaniku. W wyniku tego zjawiska
może dojść do dziedziczenia z
przeskokiem

pokoleniowym.

Chorują np. dziadkowie i wnuki,
podczas gdy rodzice są zdrowi.

W przypadku kiedy dany gen w populacji
osobników o tym samym genotypie przejawia
się w ten sposób, że badana cecha wykształca
się z różnym nasileniem w fenotypie, to mówi
się o nim, że wykazuje niepełną
ekspresywność.

Jeżeli wśród osobników o tym genotypie tylko
część wykazuje cechę wywołaną posiadanym
genem, a pozostałe osobniki mimo posiadania
tego genu nie przejawiają efektu
fenotypowego, to mówi się, że gen wykazuje
niepełną penetrację.

Jeden gen może wpływać
jednocześnie na powstanie bardzo
różnych cech organizmu. Zjawisko
to określamy jako plejotropowe
działanie genu.

Przykłady chorób dziedziczących się

Przykłady chorób dziedziczących się

autosomalnie dominująco

autosomalnie dominująco



Achondroplazja

(chondrodystrofia, karłowatość

chondrodystroficzna)



Mała zmienność ekspresji, pełna penetracja



Częstość występowania 1 : 15 000 i 1:77 000



Gen – locus 4p 16.3



Gen receptora czynnika wzrostu
fibroblastów (Fibroblast Growth Factor
Receptor 3 – FGFR3)



Mutacja w nukleotydzie 1138 genu FGFR3:

–

tranzycja G A lub transwersja G C

Achondroplazja

Objawy:

- niski wzrost
- skrócenie kończyn, mikromelia
- szpotawe kolana,
- nadmierna lordoza lędźwiowa,
- duża głowa z wypukłym czołem i
zapadniętą nasadą nosa,



Zespół Marfana (arachnodaktylia)



Częstość występowania 1: 10 000



Gen FBN1 (gen fibrylliny) – locus
15q21.1



Wysoki stopień penetracji i zmienna
ekspresja



Fibryllina – białko o masie 350 kD, jest
głównym składnikiem
zewnątrzkomórkowych mikrofibrylli



Jest to defekt tkanki mezenchymalnej
powodujący zmiany w układzie kostno-
stawowym, w układzie krążenia i w
gałkach ocznych

Zespół Marfana

Objawy:

- smukła sylwetka, wysoki wzrost,
- nadmiernie długie palce rąk i stóp,
- „kurza” lub „lejkowata” klatka
piersiowa,
- nadmiernie elastyczna skóra,
- wady wrodzone serca, tętniaki
aorty, wypadanie zastawki mitralnej,
- krótkowzroczność,



Nerwiakowłókniakowatość
(Neurofibromatosis – NF, choroba
Recklinghausena)



Dwie postaci choroby: NF-1 i NF-2



Gen NF-1 (locus – 17q11.2) – pełna
penetracja, zmienna ekspresja



Produkt genu – białko neurofibromina
(obniżony poziom sprzyja rozwojowi
nowotworów)



Częstość 1:3500



Gen NF-2 (locus – 22q12.2) – pełna penetracja



Produkt genu – merlina (białko cytoszkieletu)



Częstość 1:35 000 – 1:40 000

Nerwiakowłókniakowatość

Objawy

mutacja genu NF-1:
- zmiany barwnikowe na skórze (café au lait) -

we wczesnym dzieciństwie
- w okresie dojrzewania rozwijają się liczne

guzki wywodzące się z nerwów obwodowych

(włókniaki, nerwiakowłókniaki, glejaki nerwu

wzrokowego - zwykle łagodne),
- często niedorozwój umysłowy i padaczka,
mutacja genu NF-2:
- nerwiaki nerwu słuchowego,
- oponiaki rdzenia,
- zmętnienie soczewek,
- pierwsze objawy w okresie dojrzewania lub

w drugiej dekadzie życia,



Autosomalna dominująca

wielotorbielowatość nerek (ADWN)



Częstość: 1 : 1000 żywych urodzeń,



Jedną z przyczyn występowania są mutacje genu

PKD1 (16p 13.3) oraz genu PKD2 (4q 13-q23),



PKD (Polycystic Kidney Disease),



Białko – policystyna – 4303 aminokwasy



Mutacja genu powoduje syntezę białka

krótszego, złożonego z 4086 aminokwasów o

zmienionych właściwościach fizykochemicznych.



Objawy kliniczne pojawiają się w 3-4 dekadzie

życia.



Mutacje w genie PKD1 prowadzą do skrajnej

niewydolności nerek w wieku 55-60 lat a u

chorych z mutacją PKD2 w 7 dekadzie życia.



ADWN



Objawy:



- kamica nerkowa,



- krwiomocz,



- nadciśnienie tętnicze,



- bóle brzucha i niewydolność
nerek,



- liczne torbiele w nerkach (u 50%
chorych również w wątrobie),



ARWN (autosomalna recesywna
wielotorbielowatość nerek)



Przyczyna genetyczna nie jest znana.



Częstość: 1: 6000-55000,



Objawy:



- przewlekłe, ropne zapalenia dróg
moczowych,



- liczne torbiele w korze i rdzeniu nerek
oraz w wątrobie,



75 % dzieci z ARWN umiera w ciągu
kilku godzin po urodzeniu a z tych, które
przeżyją



50% - 80% ma szanse dożycia 15 lat,



Siatkówczak (Retinoblastoma)



Nowotwór gałki ocznej



Postać sporadyczna i dziedziczna
(rodzinna)



Częstość występowania 1:20 000



Gen Rb – locus 13q 14.1



Przyczyną choroby jest mikrodelecja
regionu 13q 14.1 lub mutacja genu Rb
zlokalizowanego w tym regionie.



Gen Rb wykazuje właściwości
supresorowe, kodowane przez niego białko
wiąże czynnik transkrypcyjny ,
odgrywający rolę w cyklu komórkowym.



Choroba Huntingtona (Huntington

Disease HD)



Częstość występowania 4 –7 : 100 000



Pełna zależna od wieku penetracja



Gen HD – locus 4p 16.3



Białko – huntingtina



Mutacja dynamiczna: niestabilność

trójnukleotydowych sekwencji powtarzalnych -

(CAG)

n

na końcu 5’ genu kodującego huntingtinę



Osoby zdrowe: 10 –20 powtórzeń CAG



30 – 35 powtórzeń stan przedmutacyjny



Osoby chore: >36 powtórzeń



Antycypacja – ostrzejszy przebieg choroby w

następujących po sobie pokoleniach oraz

występowanie choroby w coraz młodszym wieku



Antycypacja w HD jest mocniej wyrażona, jeżeli

zmutowany gen przekazywany jest przez ojca.

Choroba Huntingtona
Objawy:

- początek choroby zwykle w czwartej
dekadzie życia,
- zmiany neuropatologiczne – selektywne
obumieranie komórek jądra ogoniastego,
- zaburzenia hiperkinetyczne
(przypominające taniec)
- zaburzenia mowy,
- postępująca utrata aktywności
umysłowej,
- charłactwo fizyczne,

Ogólne cechy dziedziczenia

Ogólne cechy dziedziczenia

autosomalnego recesywnego u ludzi:

autosomalnego recesywnego u ludzi:



Choroby o tym typie dziedziczenia
występują głównie u rodzeństwa (poziome
przekazywanie cechy).



Cecha (choroba) ujawnia się tylko u
homozygot

recesywnych

(rodzice

są

heterozygotami

pod

względem

zmutowanego genu).



Częstość

występowania

chorób

autosomalnych

recesywnych

(w

tym

rzadkich) jest zwiększona w małżeństwach
spokrewnionych.

Choroby dziedziczone autosomalnie
recesywnie najczęściej są wynikiem
mutacji genów strukturalnych,
kontrolujących syntezę białek
enzymatycznych, co prowadzi do
zaburzeń metabolicznych ustroju, a
przez to do zaburzeń jego procesów
życiowych.
Większość bloków metabolicznych
dziedziczy się autosomalnie
recesywnie.



Fenyloketonuria



Częstość występowania w populacjach
europejskich średnio 1: 10 000



Locus genu – 12q 24.1



Brak hydroksylazy fenyloalaninowej
(4-monooksygenazy fenyloalaninowej)



Wykrywanie :



test Guthriego – wykrywanie we krwi
zwiększonego stężenia fenyloalaniny



test z FeCl

3

– wykrywanie w moczu kwasu

fenylopirogronowego,



oznaczanie poziomu fenyloalaniny i tyrozyny w
surowicy krwi i ich metabolitów w moczu –
metody enzymatyczne, chromatograficzne i
fluorymetryczne.

Fenyloketonuria
Objawy:

- jasne włosy i jasna karnacja,
- uporczywe wymioty,
- „mysi” zapach moczu,
- wzrost napięcia mięśniowego,
- kiwanie tułowia,
- upośledzenie umysłowe,

Zastosowanie diety pozbawionej

fenyloalaniny umożliwia rozwój
intelektualny zbliżony do normalnego

.



Albinizm (bielactwo uogólnione)

–

częstość średnio 1: 10 000

–

blok metaboliczny przemiany
tyrozyny

–

mutacja genu kontrolującego syntezę
monooksygenazy monofenolowej i
oksydazy katecholowej (tyrozynaza)

–

zahamowanie syntezy melanin w
melanocytach naskórka, cebulek
włosowych, tęczówce i siatkówce

Albinizm
Objawy:

- skóra różowoczerwona,
- włosy białe,
- tęczówki niebieskie lub różowe
(„czerwone źrenice”),
- światłowstręt, zmniejszona
ostrość wzroku,

Alkaptonuria

- częstość 1 : 200 000
- brak 1,2-dioksygenazy
homogentyzynianowej
- kwas homogentyzynowy wydalany z
moczem

Objawy:
- ochronoza – ciemnienie chrząstek,
ścięgien i więzadeł,
- zmiany zapalne i zwyrodnieniowe stawów,
- ciemnienie moczu po zetknięciu z
powietrzem,

Lipidozy
Choroba Gauchera



niedobór beta – glukozydazy,

rozkładającej glukocerebrozyd do glukozy

i ceramidu

Choroba Niemanna-Picka

(sfingomielinoza)



niedobór sfingomielinazy, rozkładającej

sfingomielinę do ceramidu i fosfocholiny

Choroba Tay-Sachsa



niedobór N-acetyloheksozaminidazy,

odszczepiającej N-acetylogalaktozaminę

od glikolipidu



Mukowiscydoza (zwłóknienie

torbielowate trzustki, cystic fibrosis –

CF)



Mucus - śluz, viscid – lepki (łac.)



Częstość :
- Europa 1 :2500
- rasa czarna 1 : 17 000
- rasa żółta 1 : 90 000



Gen CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane

Regulator gene) – locus 7q 31–q32



Wielkość genu 250 kb, 27 eksonów



Mukowiscydoza



Zidentyfikowano ponad 500 różnych
mutacji w genie CFTR



Białko CFTR – błonowy regulator
przewodnictwa specyficzny dla
mukowiscydozy



Charakterystyczny objaw: słony pot



Podwyższone stężenie Na

+

i Cl

-

w pocie



Na

+

> 60 mmol/l (n. 20-25mmol/l)



Cl

-

>70 mmol/l (n. 16-19 mmol/l)

Mukowiscydoza
Objawy:

- słony pot,
- u noworodków : niedrożność smółkowa,

powiększenie brzucha, wymioty, brak

smółki,
- nawracające infekcje dróg

oddechowych, przewlekły kaszel,
- zmiany oskrzelowo-płucne (w 90%

przypadków są przyczyną śmierci)
- zaburzenia procesów trawienia,

- mały przyrost wagi i wzrostu,

- dysfunkcja gruczołów wydzielniczych,

- polipy nosa,

- wrodzony brak nasieniowodów,



Niedokrwistość

sierpowatokrwinkowa



Gen HBB – locus 11p 15.15, koduje

beta-globinę



Hemoglobina S (HbS)



Mutacja punktowa w genie HBB –

zamiana tripletu GAG (kwas

glutaminowy) na GUG (walina)



Heterozygoty HbS/HbA – większa

odporność na zarażenie zarodźcem

malarii



Homozygoty (HbS/HbS) – ciężka

postać niedokrwistości hemolitycznej

Niedokrwistość

sierpowatokrwinkowa

Objawy:

- sierpowaty kształt erytrocytów,

- krwinki łatwiej ulegają hemolizie,
- podwyższona lepkość krwi,
skłonność do tworzenia
zakrzepów,
- niewydolność krążenia,
uszkodzenie wielu organów,

Ogólne cechy dziedziczenia dominującego

Ogólne cechy dziedziczenia dominującego

sprzężonego z chromosomem X

sprzężonego z chromosomem X

Dominujący tor dziedziczenia chorób
sprzężonych z chromosomem X należy
do rzadkości i można go podejrzewać
gdy:



chory mężczyzna ma wyłącznie chore
córki i wyłącznie zdrowych synów,



chore

kobiety

heterozygoty

przekazują

cechę

50%

swego

potomstwa, niezależnie od płci,



Ogólne

cechy

dziedziczenia

dominującego

sprzężonego

z

chromosomem X



chore

kobiety

homozygoty

przekazują

cechę

wszystkim

swoim dzieciom,



w potomstwie chorej kobiety
(heterozygoty)

i

zdrowego

mężczyzny 50% synów i 50%
córek będzie chorych.



Wrodzona hipoplazja skóry
(Incontinentia pigmenti – zespół
Blocha i Sulzbergera)



Częstość 1: 75 000



Locus genu – Xq 27-q28



Chorują głównie dziewczęta



Dla płodów męskich – zespół
letalny

Wrodzona hipoplazja skóry

Objawy:

- dla płodów męskich – zespół letalny,
- po urodzeniu na skórze dziecka

pojawiają się plamy rumieniowe,

zawierające małe pęcherzyki,
- naturalny tatuaż skóry,
- zez,
- wady układu kostnego i serca,
- u 50% chorych – niedorozwój

umysłowy, porażenia, napady

drgawek,



Zespół Retta



Częstość :



Europa 1: 15 000



USA 1 : 20 000



Locus genu – Xp 21.3



Dla płci męskiej - letalny

Zespół Retta

Objawy:
- zaburzenia psychoruchowe –
pojawiają się miedzy 6 a 18
miesiącem życia,
- głębokie upośledzenie umysłowe,
- zaburzenia neurologiczne
(padaczka, spastyczność),
- liczne zaburzenia w rozwoju
fizycznym,



Zespół łamliwego chromosomu X



(s. Zespół Martina-Bella, fragile X

syndrom)



Częstość:



Mężczyźni – 1: 1250



Kobiety – 1 : 2000



Uszkodzenie funkcji genu FMR1 (Fragile

X Mental Retardation)



Locus genu – Xq 27.3 (37kb, 17 eksonów)



Niestabilne sekwencje (CGG)

n



Osoby zdrowe 6 – 52 powtórzeń CGG



Nosiciele bezobjawowi 52 – 200



Osoby chore 230 – 1500 (pełna mutacja)



Zespół łamliwego chromosomuX



Produkt genu FMR1 – białko FMRP – 64
aminokwasy, należy do białek
wiążących RNA.



Kobiety z pełna mutacją – upośledzenie
umysłowe w stopniu lekkim (20-30%)
lub umiarkowanym (1-2%)



Mężczyźni z pełną mutacją ciężki
stopień upośledzenia (max. IQ = 31)

Zespół łamliwego chromosomu X

Objawy:

u noworodków i niemowląt płci męskiej:
- niska waga urodzeniowa,
- mały obwód głowy,
- zwiększona objętość jąder,
- duże małżowiny uszne,
- hipotonia mięśniowa,
u dzieci:
- autyzm, zaburzenia mowy,
- opóźnienie rozwoju psychoruchowego,
u dorosłego mężczyzny:
- deformacje twarzoczaszki (wydatne guzy czołowe,
duże i odstające małżowiny uszne, duża żuchwa,
wysokie podniebienie, hiperteloryzm),
- powiększenie jąder, bladoniebieskie tęczówki,
zniekształcenia kręgosłupa, padaczka, encefalopatia,

Zespół łamliwego chromosomu X
Objawy

- u 1/3 kobiet z pełną mutacją genu
FMR1 występują:
- zmiany w obrębie twarzoczaszki,
upośledzenie umysłowe średniego
stopnia ( IQ 24-41),
- spowolnienie ruchowe,
- trudności wymowy,
- problemy z koncentracją,

Ogólne cechy dziedziczenia recesywnego

Ogólne cechy dziedziczenia recesywnego

sprzężonego z chromosomem X

sprzężonego z chromosomem X

O recesywnym sposobie dziedziczenia
chorób sprzężonych z chromosomem
X mówimy wówczas gdy:



choroba występuje znacznie częściej
u mężczyzn (hemizygota) niż u
kobiet,



kobiety chorują tylko w układzie
homozygotycznym dla zmutowanej
pary alleli,



u kobiet heterozygot (nosicielek
zmutowanego genu) choroba nie
występuje,



chory

mężczyzna

nigdy

nie

przekazuje choroby (cechy) synom, a
wszystkie córki chorego mężczyzny
są nosicielkami zmutowanego genu,



istnieje 50% prawdopodobieństwa,
że

heterozygotyczne

kobiety

przekażą zmutowany gen zarówno
synom, jak i córkom.



Dystrofia mięśniowa Duchenne’a
(DMD)



Częstość u chłopców – 1 : 3500



Locus genu – Xp 21.2 (2,5 mln par zasad,
79 eksonów)



Sekwencje niekodujące stanowią 99,4%
genu.



Brak dystrofiny w mięśniach, zgon w
drugiej dekadzie życia.



Dystrofina – białko strukturalne
zlokalizowane po stronie cytoplazmatycznej
błony komórkowej.



Choroba ujawnia się przed 5 rokiem życia

Dystrofia mięśniowa typu Duchenne’a



Objawy:



symetryczny zanik mięśni obręczy miednicy i
barkowej,



postępująca utrata tkanki mięśniowej
rozpoczyna się we wczesnym dzieciństwie i
prowadzi zwykle do śmierci na skutek
niedomagań oddechowych lub sercowych,



„kaczy” chód,



trudności przy wchodzeniu po schodach i
wstawaniu z pozycji leżącej,



przerost łydek,



zwiększona aktywność w surowicy krwi kinazy
kreatynowej, aldolazy i dehydrogenazy
mleczanowej,

Dystrofia mięśniowa Beckera

(BMD)
Częstość – 1 : 20 000
Nie jest letalna.
Mniejsza ilość dystrofiny (3-10%)
lub zmieniona dystrofina w
mięśniach.

DMD i BMD to są alleliczne formy
tej samej choroby.

Dystrofia mięśniowa typu Beckera

Objawy:
- pojawiają się w drugiej dekadzie
życia,
- zanik mięśni kończyn najpierw
dolnych, a potem górnych,
- przebieg łagodniejszy, ale
prowadzi do inwalidztwa,

Ślepota na barwy



Choruje od 5 do 9% mężczyzn



Locus genu – Xq 28



Protanopia - ślepota na barwę czerwoną



Deuteranopia - ślepota na barwę zieloną



Tritanopia – ślepota na barwę niebieską



Niedowidzenie barw:
- protanomalia
- deuteranomalia
- tritanomalia



Gen odpowiedzialny za percepcję barwy

niebieskiej znajduje się na chromosomie

7.



Hemofilia A i hemofilia B



Częstość występowania hemofilii A

wynosi od 1 :10 000 do 1 : 20 000



Locus genu Xq 28 (186 kb)



Niedobór lub brak VII czynnika

krzepnięcia krwi



Częstość występowania hemofilii B

(choroba Christmasa) wynosi 1 : 30 000



Locus genu – Xq 27.1-q 27.2



Brak czynnika IX krzepnięcia krwi

Hemofilia

Objawy:
- w ciężkiej postaci: samoistne wylewy
dostawowe prowadzące do inwalidztwa
(artropatia dostawowa)
- w umiarkowanej postaci: krwawienia
występują po urazach, wylewy
śródstawowe są mniej ciężkie i występują
rzadziej,
- w postaci łagodnej wylewy występują
tylko po znacznych urazach lub po
operacjach,
- czas krzepnięcia krwi znacznie
wydłużony,