Zaburzenia gospodarki

wapniowo-fosforanowej

u dzieci

Wapń fizjologia

• Calcium poziom prawidłowy 2.15 do 2.55 mmol/L
• Czynniki kontrolujące

– PTH
– Witamina D i jej metabolity
– Kalcytonina

• Stężenie zależy od relacji pomiędzy

– Wchłanianiem w przewodzie

pokarmowym

– Klirensem nerkowym
– Obrotem kostnym

wapń

• 98 % zgromadzone w szkielecie w

postaci hydroksyapatytu

- funkcja podporowa

• 2 % decyduje o czynności

praktycznie wszystkich narządów i
układów

- funkcja

metaboliczna

Ca funkcja

metaboliczna:

• Kofaktor licznych reakcji

enzymatycznych

• Regulator przepuszczalności błon

cytoplazmatycznych

• Przekaźnik bodźców (second

messenger)

Fosforany:

• 80% wchodzi w skład

hydroksyapatytu

• Funkcja metaboliczna

– Wiązania wysokoenergetyczne ATP,

ADP (stopniowe wykorzystanie
powstającej w procesach spalania
energii)

Dystrybucja wapnia w

surowicy

Ca całkowity

~2.40 mmol/L

Ca zjonizowany

~1.2 mmol/L

Ca związany

~1.1 mmol/L

Ca w postaci kompleksów

~0.05 mmol/L

• Aktualne zalecenia

:

– M 19-50 lat: 1000 mg/dobę
– M 51 i powyżej: 1200 mg/dobę
– K przed menopauzą: 1000 mg/dobę
– K po menopauzie: 1200 mg/dobę
– K ciąża i laktacja: 230mg /dobę
– Okres dojrzewania: 1500 mg /dobę
– Dzieci 1-10 l:800 mg /dobę
– Niemowlęta 50mg/kg/dobę

• Średnia w USA 450-550 mg/ dobę

67% M 18-30 l przyjmuje < RDA
75% K > przyjmuje < RDA

Rekomendowana podaż wapnia

Homeostaza wapnia

Prawidłowy
poziom Ca w
surowicy

Podwyższony

poziom

Ca

obniżony

poziom Ca

Zahamowanie PTH

Wzrost p.
kalcytoniny

podwyższenie PTH

zahamowanie
kalcytoniny

resorpcja kostna

utrata nerkowa

produkcja 1,25(OH)

2

D

resorpcja kostn

utrata nerkowa

produkcja 1,25(OH)

2

D

Homeostaza wapniowa

Ca w diecie

Wchłanianie przez

p.pokarmowy

Zwyczaje
dietetyczne,

suplementy

Ca we krwi

KOŚ
Ć

NERKI

MOCZ

THE ONLY “IN”
jedyna droga
podaży

THE PRINCIPLE
“OUT” Podstawowa
utrata

Rola PTH w metabolizmie

Ca

Plasma/ICF

Ca++

1:25-DHCC

PTH

-ve feedback

Increased Ca

Turnover

with

Net Resorption

Increased

CA Absorption

Decreased

Ca Clearance

Synteza witaminy D

Skór
a

Wątro
ba

Nerki

7-

DEHYDROCHOLESTE
ROL

VITAMIN

D

3

VITAMIN D

3

25(OH)VITAMIN
D

UV

25-HYDROXYLASE

25(OH)VITAMIN D

1,25(OH)

2

VITAMIN

D

(ACTIVE
METABOLITE)

1-

HYDROXYLASE

TISSUE-SPECIFIC VITAMIN D
RESPONSES

Metabolizm wit D

25-hydroxycalciferol

(25-HCC)

1,25-dihydroxycalciferol

VitD

3

VitD

2

24,25-dihydroxycalciferol

aktywny

nieaktywny

Przyczyny hyperkalcemii

• Pierwotna nadczynność przytarczyc
• nowotworzenie

– Zmiany lityczne
– Czynniki humoralne np. PTHrp

• leki

– tiazydy, lit, kalcitriol

• Nadczynność tarczycy, niedoczynność nadnerczy
• nadmierna podaż

– Zatrucie Witaminą D / choroba ziarniniakowa

(podwyższony 1,25D)

• Ch. kości + unieruchomienie
• Ch. nerek (trzeciorzędowa nadczynność przytarczycm)
• Artefakt – zastój żylny, wysokie poziomy albumin

Pierwotna nadczynność

przytarczyc czy hypercalcemia

nowotworowa?

0

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0

60

7.0

8.0

9.0

10.0

1

1.5

2

2.5

3

3.5

Ca (mmol/L)

P

T

H

(

p

m

o

l/

L

)

Hypercalcae
mia
nowotworow
a

I

ry

hyperparathyroidism

Rozpoznawanie i leczenie

pierwotnej nadczynności i

niedoczynności przytarczyc

Przytarczyce

• Cztery gruczoły zlokalizowane na

tylnej powierzchni gruczołu
tarczowego

• Pochodzą z 3 i 4 kieszonki

skrzelowej

• Zasadniczą ich rolą jest synteza

polipeptydowego hormonu PTH

Przytarczyce

• Gruczoł, który

produkuje
tylko jeden
hormon: PTH

• Funkcja PTH :

– Podwyższenie

steżenia Ca

2+

we krwi i
obniżenie
stężenia PO

42-

we krwi

REGULACJA

HORMONALNA

HOMEOSTAZY

WAPNIOWO-

FOSFORANOWEJ

• PTH
• Witamina D
• Kalcitonina

Funkcja PTH

• Jak działa PTH ?

– PTH powoduje uwalnianie Ca

2+

i PO

42-

z kości

do krwi (aktywacja osteoblastów)

– PTH aktywuje wydalanie PO

42-

z moczem

– PTH pobudza produkcję witaminy D, przez co

pobudza absorpcję Ca

2+

z p. pokarmowego

• Stężenie PTH jest regulowane tylko

przez stężenie Ca we krwi – nie przez
inne gruczoły

Działanie PTH na nerki

:

• Pobudzanie reabsorpcji wapnia i

magnezu w części zstępującej kanalika

nerkowego

• Pobudzanie reabsorpcji chloru z kanaliku

dystalnym

• Obniżenie reabsorpcji fosforanów, sodu

dwuweglanów w kanaliku proksymalnym

• Pobudzanie aktywności hydroksylazy 1-

alpha w kanaliku proksymalnym

Działanie PTH na kość

• Faza szybka (1-3 godz.) –

osteoliza przy udziale
osteocytów

• Faza wolna (12-24 godz.)

– osteoliza przy udziale
osteoklastów

Hormony kościotropowe

• Parathormon (PTH)
• Kalcytonina (hCT)
• 1,25(OH)

2

cholekalciferol

• PTH-rP

Schemat sprzężenia regulacyjnego wapń - PTH

Schemat sprzężenia regulacyjnego wapń - PTH

Pierwotna nadczynność

przytarczyc

Charakteryzuje się hiperkalcemią,
hipofosfatemią, hiperkalciurią i
podwyższonym stężeniem
parathormonu,

oraz

ubytkiem masy kostnej,
resorbcją podokostnową, torbielami
kostnymi i kamicą moczową

Standardy PTE

Pierwotna nadczynność przytarczyc

Etiologia:

- 85% - pojedynczy gruczolak
(monoklonalny)

- 25% - wielogruczołowa nadczynność
przytarczyc (mnogie gruczolaki, rozrost i
przerost przytarczyc) o podłożu dziedzicznym

- mniej niż 1% - rak przytarczyc

Elementy regulacji czynności sekrecyjnej

Elementy regulacji czynności sekrecyjnej

i proliferacji komórek przytarczyc

i proliferacji komórek przytarczyc

Pierwotna nadczynność

przytarczyc

Etiologia (2):

Pierwotna nadczynność przytarczyc w obrębie
zespołów o udokumentowanej dziedziczności:

• Ok.10% przypadków pierwotnej
nadczynności przytarczyc występuje w
obrębie zespołów MEN 1 (mutacja genu
supresorowego MEN 1) i MEN 2a (mutacja
proto-onkogenu RET).

• Zespół nadczynność przytarczyc - guz
żuchwy (mutacja nieznanego genu o
lokalizacji 1q21 - q31),

Pierwotna nadczynność przytarczyc

Etiologia (3):

• rodzinna hiperkalcemia hipokalciuryczna
FHH (postać heterozygotyczna) i ciężka
noworodkowa pierwotna nadczynność
przytarczyc (postać homozygotyczna)

• genetycznie uwarunkowana, inaktywująca
mutacja receptora dla Ca

++

(CaR)

• Cl

Ca

/Cl

Cr

< 0.01

Objawy kliniczne:

• hiperkalcemii
• z układu kostnego
• z układu moczowego
• z przewodu pokarmowego
• inne

Pierwotna nadczynność przytarczyc

Hiperkalcemia:

• zaburzenia świadomości: od niewielkiego

splątania, spowolnienia, do śpiączki, stuporu

• zaburzenia psychiczne: rzekomonerwicowe

drażliwość, stany lękowe, depresja, psychozy

• zaburzenia nerwowo-ruchowe: astenia, zaniki

mięśniowe

• zaburzenia rytmu serca

Pierwotna nadczynność przytarczyc

Objawy kostne:

• bóle kostne uogólnione i miejscowe
• uogólniony zanik kostny
• Osteitis fibrosa cystica:

– torbiele kostne
– guzy brunatne
– złamania i deformacje kości
– resorbcja podokostnowa

Pierwotna nadczynność przytarczyc

Różnicowanie zmian kostnych:

• neurofibromatosis
• osteitis deformans (choroba Pageta)
• nowotwory kości - pierwotne i

przerzutowe

Pierwotna nadczynność przytarczyc

Objawy nerkowe:

• Poliuria i polidypsja
• Upośledzenie zagęszczania moczu
• Kamica nerkowa
• Wapnica nerek (nephrocalcinosis)
• Niewydolność nerek

Pierwotna nadczynność przytarczyc

Objawy z przewodu

pokarmowego:

• Bóle brzucha
• brak łaknienia
• Zaparcia
• Nudności i wymioty
• Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy

(UWAGA: MEN-1 współistnienie
gastrinoma)

• Zapalenie trzustki

Pierwotna nadczynność przytarczyc

Inne objawy:

• Nadciśnienie tętnicze
• Keratopatia pasmowata
• Chondrocalcinosis (pseudo-dna)

Pierwotna nadczynność przytarczyc

Wyniki badań laboratoryjnych:

• Ca

s

 do   

• Ca

u



• P

s

 do N

• ALP N do  

• PTH intact 

Pierwotna nadczynność przytarczyc

Badania lokalizacyjne:

• USG
• Scyntygrafia MIBI
• Tomografia komputerowa

• Cewnikowanie żył szyjnych
• Angiografia

Pierwotna nadczynność przytarczyc

Leczenie:

• Operacyjne

• Próby postępowania zachowawczego:
• - mitramycyna,
• - HRT,
• SERM (selektywne modulatory receptora

estrogenowego) np.Raloksyfen

• - bisfosfonany (alendronian p.os.)
• Kalcimimetyki (agoniści receptora wapniowego):

Cinacalcet AMG 073, Amgen Inc.

Pierwotna nadczynność przytarczyc

Rubin M i wsp., J.Bone Miner.Res. 2003: 18 Suppl.2, M

Rubin M i wsp., J.Bone Miner.Res. 2003: 18 Suppl.2, M

410

410

Leki doraźnie obniżające

stężenie wapnia w surowicy:

• Furosemid
• Fosforany nieorganiczne p.os.
• Kalcytonina 400 - 800 IU i.v.
• Bisfosfoniany dożylnie:klodronian

(Bonefos

®

, Schering); pamidronian

(Aredia®, Novartis); zolendronian
(Zometa®, Novartis)

Pierwotna nadczynność przytarczyc

Wskazania do leczenia

operacyjnego:

Wskazania bezwzględne:

• „Klasyczne” objawy pierwotnej n.

p.

• Ca

s

> 12 mg%

• Ca

u

> 400 mg/24h

• BMD Z

score

< -2.0 SD

• zapalenie trzustki
• zaburzenia nerwowo - mięśniowe

Pierwotna nadczynność przytarczyc

Wskazania do leczenia

operacyjnego:

Wskazania względne:

• Wiek < 50 r.ż.
• Pogarszanie się funkcji nerek
• Pogarszanie się sprawności

intelektualnej

Pierwotna nadczynność przytarczyc

NIH; 1997, Consensus
Conference Standardy PTE

Czy zmieniły się wskazania do leczenia

operacyjnego pierwotnej nadczynności

przytarczyc?

• Ca

s

>

12.0 mg/dl

• Ca

u

>400 mg/24h

• Cr

clearence

< o 30%

• BMD

Z

score

<-2.0 w

kości promieniowej

• wiek < 50 lat

• Ca >

N + 1.0 mg/dl

• Ca

u

> 400 mg/24h

• Cr

clearence

< o 30 %

• BMD

T

score

< -2.5 w

dowolnej
lokalizacji

• wiek < 50 lat

stare

nowe

JCEM, 2002

Niedoczynność

przytarczyc

Manifestuje się tężyczką lub mrowieniami

i drętwieniami, zaćmą patologiczna i

zwapnieniami jąder podstawnych mózgu

oraz

hipokalcemią, hiperfosfatemią i

hipokalciurią

powodowanymi

niedostatecznym wydzielaniem lub

opornością na parathormon

Niedoczynność przytarczyc

Standardy PTE

Etiologia:

1. Bezwzględny niedobór PTH

• jatrogenny (po operacjach tarczycy, przytarczyc, po radioterapii)
• mutacje w obrębie genomu PTH
• zespół DiGeorge (polimorfizm regionu 10p13 - 14): aplazja

przytarczyc, grasicy i wady serca

• zespół HDR (mutacje czynnika transkrypcyjnego GATA 3, 10p14-

10pter)

• wielogruczołowy zespół autoimmunologiczny APCED (mutacje

genu regulującego odpowiedź autoimmunologiczną AIRE

21q22.3)

Niedoczynność przytarczyc

Etiologia:

2. Oporność na PTH

• Uszkodzenie receptora dla PTH (letalna

chondrodysplazja Blomstranda)

• uszkodzenie struktury i funkcji białka G,

wiążącego receptor PTH z cyklazą
adenylową: rzekoma niedoczynność
przytarczyc typu 1a, 1c

Niedoczynność przytarczyc

Etiologia:

3. Nadwrażliwość receptora wapniowego

• Aktywująca mutacja genu dla CaR:

rodzinna hipokalcemia
hiperkalciuryczna

Niedoczynność przytarczyc

Obraz kliniczny:

• napady tężyczki - 70%
• zaburzenia zachowania
• drętwienia i parestezje
• bolesne kurcze mięśni
• objawy tężyczkowe Chwostka i Trousseau
• dodatnia miograficzna próba tężyczkowa

Niedoczynność przytarczyc

• Objaw Chvostka (skurcz mm

twarzy)

• Objaw Trousseau
• Serce: zaburzenia repolaryzacji z

przedłużeniem odcinka QT interval

• parestezje
• tężyczka

Niedoczynność przytarczyc

Objawy późne/powikłania:

• Zaćma patologiczna
• Zwapnienia w tkankach miękkich, zwł

w jądrach podstawnych mózgu - z.
Fahre’a

Niedoczynność przytarczyc

Obraz kliniczny:

postać autoimmunoloiczna

• Zaburzenia formowania szkliwa, zębów
• alopecia, zaburzenia formowania

paznokci

• Zaburzenia odporności typu późnego:

nawracające zakażenia grzybicze
(moniliaza)

Niedoczynność przytarczyc

Leczenie stanów tężyczkowych:

• Wapń dożylnie doraźnie lub w ciągłym

wlewie

• 1.0 - 2.0g wapnia elementarnego/d p.os

= 3.0 - 6.0 g CaCO

3

• aktywne metabolity witaminy D:

– kalcitriol [1.25(OH)

2

D

3

]

– alfakalcidol [1α(OH)D

3

] 0.5 -

2.0 μg/d

Niedoczynność przytarczyc

Leczenie przewlekłe:

• dieta bezmleczna
• wapń p.os.1.0 - 2.0 g/d
• witamina D

3

15 - 60 tys IU/d lub

• aktywne metabolity:

– alfacalcidol 0.5 - 4.0 μg/d
– calcitriol 0.5 - 2.0 μg/d

• tiazydy (?)

Niedoczynność przytarczyc

Komórki

Komórki

docelowe

docelowe

Przytarczyce

Przytarczyce

Rzekoma

Rzekoma

niedoczynność

niedoczynność

przytarczyc

przytarczyc

FHH

FHH

hipokalcemia

hipokalcemia

hipokalciuryczna

hipokalciuryczna

MEN 1,

MEN 1,

RET

RET

(MEN 2a)

(MEN 2a)

cyklina D1

cyklina D1

GATA2, GATA3

GATA2, GATA3

GCM2

GCM2

AIRE (APECED)

AIRE (APECED)

chondrodysplazja

chondrodysplazja

Blomstranda

Blomstranda

zwapnienia

CUN

Zm. immunologiczne

Zm. skórne

Krzywica: (def)

• Przewlekłe zmniejszenie dopływu

wapnia z wtórną nadczynnością
gruczołów przytarczycznych
powoduje w kościach nadmierne
nieefektywne bujanie osteoidu,
który nie podlega mineralizacji.

• Obraz kliniczny, radiologiczny i

histologiczny kości odpowiada u
dzieci

obrazowi krzywicy, a w

kośćcu nierosnacym –
osteomalacji.

PODZIAŁ

:

• Krzywica z

niedoboru wit D

• Krzywice

witamino-D-
oporne

– Po lekach

p/drgawkowych

– Pseudoniedoborow

a

– Rodzinna

moczówka
hipofosfatemiczna

Objawy kliniczne:

• Kostne:

– Craniotabes
– Bransolety krzywicze
– Różaniec krzywiczy
– Garb lędźwiowy
– Bruzda Harrisona
– Szpotawość lub koślawość kolan
– Zniekształcenie kości miednicy
• Wiotkość mięśni (żabi brzuch)
• Opóźnienie rozwoju motorycznego
• Opóźnienie wyrzynania zębów

Bad. biochemiczne

:

• Wzrost aktywności AP
• Ca N lub
• P04
• Radiologicznie: poszerzenie

chrząstki przynasadowej i jej
nieregularne obrysy, upośledzenie
mineralizacji

LECZENIE

:

• Wit D 4-10 tys j. /dobę przez 4-6 tyg

po 3 tyg weryfikacja dawki
po 6 tyg jeśli brak poprawy należy
wykluczyć oporność na wit D 3

ZAPOBIEGANIE:

niemowlęta donoszone od 3 tyg do 18 m.ż.
400-800j

Choroba o przebiegu samoograniczającym

się (objawy nie postępują po 2 roku życia)

Krzywica po lekach

p/drgawkowych

• Barbiturany, fenytoina, prymidon są

induktorami mikrosomalnych enzymów
wątroby, do których należy 25-hydroksylaza
witaminy D (przyspieszony metabolizm
wątrobowy cholekalcyferolu)

– Zwiększone wydalanie z żółcią nieaktywnych

metabolitów wit D

– Hipokalcemia
– Nasilenie drgawek
– Oporność na leczenie p/padaczkowe

KRZYWICA

PSEUDONIEDOBOROWA

:

• b. rzadko
• Genet. uwarunkowany niedobór

hydroksylazy 1

• Ciężka krzywica mimo profilaktyki
• Nie dochodzi do samoistnego

ustąpienia objawów czynnej krzywicy
po 2 gim roku życia

• Leczenie: 1,25 wit D3

Rodzinna moczówka

fosforanowa

• Zaburzenie transportu zwrotnego fosforanów w

nerce ( N 85% podlega zwrotnej reabsorpcji)

• Dziedziczenie dominujące związane z X (u 50%

potomstwa chorej matki, chorzy ojcowie nie
przenoszą choroby na synów, ale choruje 100% ich
córek)

• Biochemicznie: P04 w sur, wzrost PO4 w moczu
• Leczenie fosforany 5-6 x dobę
• Ujawnienie po 1-szym roku życia

– Zahamowanie wzrostu, postępujące wygięcie

kończyn dolnych w kształcie litery „o”

®

TARGET ORGANS FOR

PTH

• Bone
• Kidney

PTH STIMULATED

OSTEOCYTIC

OSTEOLYSIS

• Transfer of calcium from canalicular

fluid into osteocytes

• Transfer of calcium via osteocyte

syncytial processes to extracellular fluid

• Replenisment of canalicular fluid

calcium from partially mineralized bone

• Phosphate is not mobilized
• Bone mass does not change

PTH ACTION ON BONE

FORMATION

• Increased osteoblastic number
• Increased collagen synthesis
• Increased alkaline phosphatase

activity

• Increased local growth factors:

IGF and transforming factors

ACTIONS OF VITAMIN D

ON THE SMALL

INTESTINE

• Rapid phase(1-6hrs)- increased

calcium absorption via increased
Na/Ca exchange activity

• Slow phase(48-96hrs)- increased

calcium absorption via increased
synthesis of calcium binding
proteins ( calbindins)

ACTIONS OF VITAMIN D

ON BONE RESORPTION

• Increased osteocytic osteolysis
• Increased osteoclastic number

and activity

ACTIONS OF VITAMIN D

ON BONE FORMATION

• Increased osteoblastic activity via

increased fibronectin and
osteocalcin production

• Increased alkaline phosphatase

activity

CALCITONIN

• Polypeptide hormone
• Synthesized and secreted by the

parafollicular C-cells of the thyroid
gland

ACTIONS OF

CALCITONIN ON BONE

• Decresaed osteoclastic number
• Decreased osteoclastic activity
• Actions are proportional to

baseline rate of bone turnover