Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii

CMKP Warszawa

„Zakażenia grzybicze należą

do najczęstszych przyczyn śmierci,

które są najtrudniejsze

do rozpoznania za życia.”

Drobnoustroje najczęściej hodowane

z krwi i towarzysząca śmiertelność w

różnych typach szpitali

(Institut d’Hyiene et d’ Epidemiologie, Bruxelles,1995)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Gronkowiec

koagulazoujemny

Escherichia

Klebsiella spp.

Śmiertelność

Częstość
występowania

Mniej niż 20% rozpoznanych

autopsyjnie grzybic

systemowych było leczonych

za życia

(Boday,1992)

Leczeni

20%

Nie leczeni

80%

W ok. 50% przypadków rozpoznanych

autopsyjnie grzybic systemowych

wszystkie posiewy krwi wykonane w

kierunku grzybów za życia były

ujemne

(Boday,1992)

Posiewy dodatnie

50%

Posiewy ujemne

50%

Główne czynniki ryzyka

zakażeń grzybiczych

• CZYNNIKI IMUNOLOGICZNE
zaburzona funkcja (liczba) limfocytów T
i jednojądrzastych fagocytów

(AIDS;ch.Hodgkina;chemioterapia)

zaburzona funkcja PPM

(ostra białaczka;rtg-

terapia;chemioterapia)

zaburzona funkcja UŚŚ

( stan po splenektomii)

Główne czynniki ryzyka

zakażeń grzybiczych

• CHEMIO- I RADIOTERAPIA

zabiegi te zmieniają skład flory

endogennej i obniżają mechanizmy
obronne gospodarza

(cytostatyki,leki immunosupresyjne;

kortykosterydy, antybiotyki)

Główne czynniki ryzyka

zakażeń grzybiczych

• PRZERWANIE CIĄGŁOŚCI TKANEK-

uszkodzenie pierwszej linii obrony-
urazy skóry i błon śluzowych

(punkcje ; wkłucia dożylne; nakłucia;

cewnikowanie pęcherza moczowego;

zgłębnikowanie żołądka;protezy

stomatologiczne;uraz wielonarządowy;

oparzenie)

Główne czynniki ryzyka

zakażeń grzybiczych

• ZABIEGI CHIRURGICZNE

,związane

z wprowadzaniem do tkanek i
naczyń narzędzi i protez

(sztuczne zastawki serca ;przewodu

pokarmowego;ginekologiczne;trans
fuzje;

intubacja;

tracheostomia;endoskopia)

Główne czynniki ryzyka

zakażeń grzybiczych

• SPOSÓB ODŻYWIENIA

-nadmiar

lub niedobór składników
odżywczych;nadmiar
węglowodanów;niedobory
witaminowe

Główne czynniki ryzyka

zakażeń grzybiczych

• INNE

wstrząs

choroby idiopatyczne i zakażenia

bakteryjne

czynniki fizjologiczne

( wiek

podeszły i noworodkowy;ciąża)

Czynniki ryzyka

Czynniki ryzyka

Kolonizacja

Kolonizacja

Miejscowa

Miejscowa

infekcja

infekcja

Grzybica

Grzybica

układowa

układowa

Gardło

Gardło

Przełyk

Przełyk

Żołądek

Żołądek

Rana

Rana

Mocz

Mocz

Pneumonia

Pneumonia

Zap. przełyku

Zap. przełyku

Zap. otrzewnej

Zap. otrzewnej

Infekcja rany

Infekcja rany

Zap. pęcherza

Zap. pęcherza

Candidemia

Candidemia

Meningitis

Meningitis

Endophthalmitis

Endophthalmitis

Endopericarditis

Endopericarditis

Hepatosplenitis

Hepatosplenitis

Gatunki Candida izolowane

u człowieka

C.albicans (60%)

C.tropicalis

C.parapsilosis

C.krusei

C.kefyr

C.lusitaniae

C.glabrata

C.guilliermondi

C. pulcherrima

Najczęściej spotykane

grzybice układowe

Kandydoza (Candida)

Kryptokokoza (Cryptococcus neoformans)

Aspergiloza (Aspergillus)

Mukormykoza ( Mucor,Rhizopus)

Kliniczne i laboratoryjne

wskaźniki inwazyjnej

kandydozy

(Vincent 2000)

• Przewlekła gorączka oporna na

antybiotykoterapię u pacjentów z grup

ryzyka

• Pozytywny wynik badania histologicznego

• Wyhodowanie szczepów Candida z krwi lub

innych jałowych płynów

• Kolonizacja szczepów Candida u

pacjentów z grup wysokiego ryzyka

• Guzkowate zmiany skórne zakażone

szczepami Candida u pacjentów z

białaczką

• Wynik tomografii komputerowej lub USG

sugerujący zmiany grzybicze n.p. w

płucach, wątrobie, śledzionie

• Grzybicze wewnętrzne zapalenie oka
z biało-żółtym wysiękiem na siatkówce

• Pozytywne wyniki testów serologicznych

Kliniczne i laboratoryjne

Kliniczne i laboratoryjne

wskaźniki inwazyjnej

wskaźniki inwazyjnej

kandydozy

kandydozy

(Vincent 2000)

(Vincent 2000)

Endophtalmitis

-

jako efekt

zakażenia endogennego ze

źródłem w przewodzie

pokarmowym

OBJAWY:

OBJAWY:

• Ból gałki ocznej
• Zaburzenie widzenia

(widzenie czerwono-niebieskie)

• W badaniu oftalmoskopowym:

puszyste zmiany w gałce ocznej,

niekiedy odwarstwienie siatkówki

Diagnostyka zakażeń

grzybiczych

Mikrobiologic

zna

• bakteriosk

opia

• hodowla

Wykrywan

ie DNA

• PCR,
• sondy

genetyc
zne

Serologiczna

Serologiczna

• Antygeny

cytoplazmatycz
ne,

• przeciwciała,
• składniki

ściany
komórkowej

Materiał do badań

bakteriologicznych

pobieramy z:

• Krwi
• Moczu
• Błon śluzowych
• Dróg oddechowych
• Płynów

ustrojowych

• Ran
• Tkanek (biopsje)

Pozytywny wynik posiewu

w kierunku grzybów jest

zawsze znamienny ,

zawsze nakazuje

rozpoczęcie leczenia

Postępowanie w zależności

od wyników badań w

kierunku systemowej

kandydozy

• czynniki ryzyka (+)
• posiewy (-)
• objawy kliniczne (-)
• Candida z 1 miejsca (0 dla C.

tropicalis)

• Powtarzać badania co tydzień

(również badanie oftalmoskopowe)

BRAK ROZPOZNANIA

Postępowanie w zależności

od wyników badań w

kierunku systemowej

kandydozy c.d.

• czynniki ryzyka (+)
• posiewy (-)
• objawy kliniczne (-)
• Candida z 2 miejsc (1 w

przypadku C. tropicalis)

• wczesne leczenie empiryczne

UZASADNIONE PODEJRZENIE

Postępowanie w zależności

od wyników badań w

kierunku systemowej

kandydozy c.d.

• posiewy (+)
• objawy kliniczne (+)
• wyniki badań laboratoryjnych (+)
• agresywna terapia (systemowe

leczenie przeciwgrzybicze)

ROZPOZNANIE SYSTEMOWEJ

KANDYDOZY

Wrażliwość szczepów Candida

(BSAC Working Party 1994)

Gatunek

Amfoterycyna B Fluconazol Itraconazol Flucytozyna

C. albicans

C. glabrata

C. krusei

C. lusitaniae

+

+

+

-

+

-

-

+

+

+/-

+/-

+

+

+

+

+

Zapobieganie zakażeniom

grzybiczym

Wykluczenie zakażeń krzyżowych

Ocena czynników ryzyka celem ich
ograniczenia lub wyeliminowania

Racjonalny (rozumny) wybór
antybiotyków

Stosowanie wczesnej profilaktyki u
chorych wysokiego ryzyka

Zapobieganie translokacji

Zapobieganie translokacji

grzybów

grzybów

z przewodu pokarmowego

z przewodu pokarmowego

-

poprawa przepływu trzewnego

- wczesne żywienie drogą
przewodu pokarmowego
- stosowanie selektywnej
dekontaminacji
przewodu pokarmowego

Zapobieganie zakażenim

grzybiczym c. d.

Zapobieganie zakażenim

grzybiczym c. d.

•Stymulowanie układu

immunologicznego

•Racjonalne wykonywanie badań

mikrobiologicznych z uwzględnieniem
grzybów

•W każdej sytuacji trudności

diagnostycznych
przy podejrzeniu zakażenia
grzybiczego
rozpocząć terapię empiryczną

CZY U KAŻDEGO

CZY U KAŻDEGO

CHOREGO Z GRUPY

CHOREGO Z GRUPY

RYZYKA POWINNIŚMY

RYZYKA POWINNIŚMY

STOSOWAĆ

STOSOWAĆ

CHEMIOPROFILAKTYKĘ

CHEMIOPROFILAKTYKĘ

????

????

Odpowiedź:

Odpowiedź:

NIE !!!!

NIE !!!!

CHEMIOPROFILAKTYK

CHEMIOPROFILAKTYK

A

A

zakażeń grzybiczych

zakażeń grzybiczych

• Selektywne i/lub całkowite

odkażenie (dekontaminacja)

• Chemioprofilaktyka miejscowa
• Chemioprofilaktyka

uogólnionego procesu
grzybiczego

• Chemioprofilaktyka wtórna

Selektywne i/lub

całkowite odkażenie

(dekontaminacja)

Eradykacja grzybów z rodzaju

Candida kolonizujących błony
śluzowe j.ustno-gardłowej i
przewodu pokarmowego

Nystatyna
Amfoterycyna B
Klotrimazol

Skład mieszanki

Skład mieszanki

dekontaminacyjnej

dekontaminacyjnej

(wg Stoutenbeek)

(wg Stoutenbeek)

PTA

PTA

(PolimyksynaE;Tobra

(PolimyksynaE;Tobra

mycyna;Amfoterycyna)

mycyna;Amfoterycyna)

ORABASE z 2% PTA skład:

ORABASE z 2% PTA skład:

kolimycyna 6g+tobramycyna 6g

kolimycyna 6g+tobramycyna 6g

+ amfoterycyna B 0,9g +

+ amfoterycyna B 0,9g +

parafina 30 g + orabase 300g

parafina 30 g + orabase 300g

Skład mieszanki

Skład mieszanki

dekontaminacyjnej

dekontaminacyjnej

(wg Stoutenbeek)

(wg Stoutenbeek)

•

brulamycyna

brulamycyna

80 mg,

80 mg,

•

polimiksyna B

polimiksyna B

100 mg,

100 mg,

•

amfoterycyna B

amfoterycyna B

50 mg,

50 mg,

•

nystatyna

nystatyna

1,5 M.

1,5 M.

•

chlorhexydyna

chlorhexydyna

ad 200 ml

ad 200 ml

DS. 3-4 razy dziennie po 20 ml.

DS. 3-4 razy dziennie po 20 ml.

NYSTATYNA

NYSTATYNA

•

Zawiesina lub drażetki

Zawiesina lub drażetki

•

Dawka : 2x10

Dawka : 2x10

6

6

- 30x10

- 30x10

6

6

j.

j.

( niskie dawki nie kontrolują

( niskie dawki nie kontrolują

rozwoju flory grzybiczej,wyższe

rozwoju flory grzybiczej,wyższe

są źle tolerowane dając

są źle tolerowane dając

burzliwe objawy żołądkowo -

burzliwe objawy żołądkowo -

jelitowe

jelitowe

Idealny lek przeciwgrzybiczy

Idealny lek przeciwgrzybiczy

używany w profilaktyce

używany w profilaktyce

 skutecznie chroni przed zakażeniem-

zapobiega adhezji komórek grzybów
do komórek nabłonka (początkowa
faza zakażenia)

 nie powoduje selekcji szczepów

opornych

 nie powoduje nabywania wtórnej

oporności przez grzyby

Idealny lek

przeciwgrzybiczy

 wysoka aktywność biologiczna

 szerokie spektrum działania

 nietoksyczny



dobrze penetrujący do ogniska

zakażenia

Leki przeciwgrzybicze

POLIENY – grzybobójcze

•

Amfoterycyna B

Amfoterycyna B

-forma konwencjonalna
-forma liposomalna
-forma koloidalna

• Natamycyna
• Nystatyna

Amfoterycyna B:

 najsilniejsza

 najbardziej toksyczna

 szerokie spektrum działania

 podawana drogą dożylną

 wydalana wolno z żółcią

 dobrze penetruje do tkanek

 źle penetruje do płynu mózgowo-rdzenowego i komory oka

Działania

niepożądane

 uszkodzenie nerek

 uszkodzenie szpiku

 uszkodzenie wątroby

 zaburzenia krążenia

 reakcje neurotoksyczne

 zapalenie żył

AMFOTERYCYNA-

AMFOTERYCYNA-

dawkowanie

dawkowanie

• Dawka próbna

1 mg/20 ml 5% glukozy/20-30

min,

Obserwacja:HR;RR co 30 min przez 4h

• Dawka podtrzymująca

0,4 – 0,6 mg/kg/2-4 h

NaCl zmniejsza nefrotoksyczność ,

Płyny kwaśne i elektrolitowe mogą wytrącać

amfoterycynę

UWAGA

: kwasica nerkowa

hipopotasemia

Grzybica

Grzybica

dróg

dróg

moczowych

moczowych

Candida>

Candida>

10

10

5

5

Irygacja pęcherza

Irygacja pęcherza

moczowego

moczowego

Amfoterycyna B

Amfoterycyna B

50 mg/l-

50 mg/l-

5%glukozy

5%glukozy

Co 8 h przez 3

Co 8 h przez 3

doby

doby

Terapia

Terapia

ogólna

ogólna

1

2

Amfoterycyn

Amfoterycyn

a B

a B

1x

1x

-0,3 mg/kg

-0,3 mg/kg

w 500ml

w 500ml

5%glukozy/6h

5%glukozy/6h

Grzybica

Grzybica

dróg

dróg

moczowych

moczowych

Candida>

Candida>

10

10

5

5

Irygacja pęcherza

Irygacja pęcherza

moczowego

moczowego

Amfoterycyna

Amfoterycyna

B

B

50 mg/l-

50 mg/l-

5%glukozy

5%glukozy

Co 8 h przez 3

Co 8 h przez 3

doby

doby

Terapia

Terapia

ogólna

ogólna

1

2

Fluconazol

Fluconazol

cc-40 ml/min

cc-40 ml/min

1 doba-200 mg

1 doba-200 mg

2-5 doba –100 mg

2-5 doba –100 mg

cc-20-40ml/min

cc-20-40ml/min

1 doba-100 mg

1 doba-100 mg

2-5 doba-50mg

2-5 doba-50mg

Szansa na zmniejszenie

toksyczności leków

• Stosowanie form liposomalnych lub

koloidalnych

• Niestosowanie monoterapii

• Stymulowanie układu

odpornościowego

• Stosowanie leków we właściwej dawce

uwzględniając okres półtrwania,

stopień penetracji do narządów i

tkanek, drogi wydalania leku

Koloidalna

Amfoterycyna B

Amfocil

Liposomalna Amfoterycyna B

Ambizome

Wskazania do stosowania

Wskazania do stosowania

Amfoterycyny w formie

Amfoterycyny w formie

liposomalnej lub koloidalnej

liposomalnej lub koloidalnej

•Zakażenia grzybicze u chorych z

uszkodzoną funkcją nerek

•Brak odpowiedzi na leczenie

konwencjonalną Amfoterycyną B

•Podczas terapii Amfoterycyną B

w formie konwencjonalnej

doszło do uszkodzenia nerek

Fagocytoza liposomalnej

Amfoterycyny B

Grzybobójcze właściwości

makrofaga

„Targeted drug delivery”

Leki przeciwgrzybicze

c.d.

AZOLE – grzybostatyczne

•

Imidazole

Imidazole

ketokonazol

mikonazol

klotrimazol

•

Triazole

Triazole

flukonazol
itrakonazol

vorikonazol

Flukonazol

Flukonazol

•Ma działanie grzybostatyczne
•Dobrze penetruje do tkanek,

narządów
i płynów ustrojowych

•Jest nietoksyczny
•Reakcje niepożądane występują

rzadko

•Może być stosowany w profilaktyce

Flukonazol

c.d.

• Ma szerokie spektrum, jest stosowany w

leczeniu:

- kandydozy

(wyjątek C.krusei, C.glabrata)

- kryptokokozy
- histoplazmozy
- blastomycozy
- dermatofitozy

• Nieskuteczny w: aspergilozie i mukormykozie

Leki przeciwgrzybicze

Leki przeciwgrzybicze

c.d.

c.d.

ALLIOLOAMINY – grzybobójcze

terbinafin

Stymulowanie układu

immunologicznego

•GM-CSF
•G-CSF
•M-CSF
•INF-gamma

GM-CSF

Granulocyte-Macrophage colony

stimulating factor

czynnik stymulujący kolonie

granulocytów i makrofagów

NOWA NADZIEJA W TERAPII

CIĘŻKICH ZAKAŻEŃ

GRZYBICZYCH

GM-CSF

• Pobudza wzrost, dojrzewanie i

różnicowanie neutrofili i
makrofagów

• Zwieksza zdolność przylegania

makrofagów do komórek grzyba

• Stymuluje makrofagi do reakcji

uwalniania nadtlenków niszczących
ścianę komórkową grzyba

• Makrofagi są nośnikiem

liposomalnej formy amfoterycyny

Kojarzenie leków

Kojarzenie leków

przeciwgrzybiczych

przeciwgrzybiczych

• Amfoterycyna B + 5-

fluorocytozyna

kiedy

:kandydoza;kryptokokoza;aspergi

lloza;

wskazania

: grzybicze zapalenie opon

mózgowo-rdzeniowych,grzybica
płucna

Kojarzenie leków

Kojarzenie leków

przeciwgrzybiczych

przeciwgrzybiczych

• Amfoterycyna B +

Rifampicyna

kiedy

: aspergilloza

wskazania:

tylko płuca

Kojarzenie leków

Kojarzenie leków

przeciwgrzybiczych

przeciwgrzybiczych

•Ketokonazol + 5-

fluorocytozyna

kiedy:

kandydoza

wskazania

:

narządowa i rozsiana

Kojarzenie leków

Kojarzenie leków

przeciwgrzybiczych

przeciwgrzybiczych

•Amfoterycyna B

(dożylnie)

+

Mikonazol

(dokanałowo)

kiedy:

kryptokokoza

wskazania:

tylko w grzybicy opon

mózgowo-rdzeniowych

Kojarzenie leków

Kojarzenie leków

przeciwgrzybiczych

przeciwgrzybiczych

•Amfoterycyna B +

Rifampicyna +

5-fluorocytozyna

kiedy

:

aspergilloza

wskazania

:

grzybica płucna

Cancidas

– nowy lek

(Caspofungina, grupa

echinocandin)

(Advances in antifungal therapy, kwiecień 2001

BE De Pauw, M Glauser, C Sable, B Dupont)



Mechanizm działania

: zahamowanie

syntezy ściany komórkowej



Aktywność:

Candida wszystkie gatunki

Aspergillus
Nie działa na Cryptococcus



Skuteczność

w leczeniu inwazyjnej postaci

zakażeń
Candida i Aspergillus



Toksyczność mała

Rejestracja w Polsce : prawdopodobnie jesień 2001

Pacjent wysokiego ryzyka

Gorączka mimo celowanej
antybiotykoterapii

Rozpocznij badania w kierunku

grzybicy układowej

Mikrobiologiczne
-krew
-pozostałe

Laboratoryjne
-serologia
-genetyka

-Miano Candida
mocz, kał, plwocina
-Endophtalmitis
-Thrombophlebitis

Rtg
CT

Posiew krwi (+)
Objawy rozsianej
kandydozy

Posiew krwi (-)
Candida z > 2 miejsc
Brak objawów kandydozy

Posiew krwi (-)
Candida z ,1 miejsca
Brak objawów kandydozy

Lek zgodnie z posiewem
Amfoterycyna +Flucytozyna
Flukonazol + Amfoterycyna

Wczesne empiryczne
leczenie grzybic
Flukonazol

Powtarzać posiewy
co tydzień