Dziedziczenie
jednogenowe

2

Choroby uwarunkowane genetycznie



Choroby spowodowane zaburzeniami liczby lub
struktury chromosomów (chromosomopatie);
występują u ok. 0.6-1% żywo urodzonych



Choroby dziedziczące się jednogenowo
(monogenopatie); występują u ok. 3% żywo
urodzonych; ok. 5 tys. chorób

Dziedziczenie jednogenowe (mendlowskie)

= obecność

pojedynczych zmutowanych genów wpływa w

znaczącym stopniu na zdrowie człowieka.



Choroby dziedziczące się wieloczynnikowo

3

Podstawowe określenia



Gen

– to podstawowa jednostka dziedziczenia, która w

interakcji z czynnikiem środowiskowym determinuje
wystąpienie danej cechy



Locus

- to miejsce zajmowane przez gen w chromosomie



Allele

– to alternatywne formy genu w danym locus

- ludzkie chromosomy są parzyste dlatego

każda osoba

ma dwa allele

w każdym loci (

wyjątkiem

są geny

zlokalizowane na chromosomie

Y i X u mężczyzn

)

- istnieją liczne prawidłowe i nieprawidłowe allele

określonego genu

4

Podstawowe określenia



Genotyp

–

to materiał genetyczny

danej osoby

uporządkowany w charakterystyczny układ alleli



Fenotyp

– to końcowy

efekt działania czynników

genetycznych i środowiskowych

, ujawniający się w

postaci określonego obrazu klinicznego lub obserwowanej
ekspresji genu.



Badania korelacji genotypowo-fenotypowej służą do
oceny i powiązania obrazu klinicznego choroby ze
specyficzną mutacją genu.

5

Genetyka klasyczna - prawa Mendla

1865-1866r. Mendel

przedstawia i publikuje („Badania nad mieszańcami

roślin”) zasady dziedziczenia

I prawo Mendla = prawo czystości gamet.
Podczas podziału komórki następuje rozdział pary alleli. Do każdej

potomnej gamety przechodzi tylko 1 allel.

Mendel określił „cechy charakterystyczne, które są przekazywane w

całości lub prawie nie zmienione przez hybrydyzację” jako

dominujące

,

te zaś, które „stały się nieme w tym procesie” jako

recesywne

.

Gdy geny warunkujące dwie różne cechy znajdują się na tej samej parze

chromosomów homologicznych - to obie dziedziczą się zależnie =

sprzężenie genów.

Allel nazywamy dominującym gdy odpowiadająca mu cecha ujawnia się

po skrzyżowaniu 2 homozygot (dominującej i recesywnej) u wszystkich

potomków heterozygotycznych. Druga cecha (tzw recesywna) jest

wtedy tłumiona i nie ujawnia się w pierwszym pokoleniu.

6

Genetyka klasyczna - prawa Mendla

Dziedziczenie 1 cechy

█ █

+

▲▲

█ █

▲ ▲



-----------------------------------------------------------------------------------------

---------

█

▲

+

▲

█

█

▲

▲

█



-----------------------------------------------------------------------------------------

----------

█ █

█

▲

█

▲ ▲▲

7

Genetyka klasyczna - prawa Mendla

II prawo Mendla= prawo niezależnej segregacji cech
Gdy geny warunkujące dwie różne cechy znajdują się na różnych

parach chromosomów - to dziedziczą się niezależnie (geny nie
są ze sobą sprzężone). Segregacja jednej pary genów nie ma
wpływu na segregację innych par. Np. dziedziczenie grup krwi
ABO.

Kodominacja

to występowanie alleli, które są wytwarzane

niezależnie i nie są związane stosunkiem dominacji-
recesywności ale oba znajdują odbicie w fenotypie. Np.
dziedziczenie grup krwi ABO.

I

A

i

I

B

są względem siebie kodominujące

allel

i

jest w stosunku do powyższych recesywny

8

Genetyka klasyczna - prawa Mendla

Potomstwo rodziców z grupą krwi A (o genotypie

I

A

i

) i grupa B (o

genotypie

I

B

i

)

(grupa krwi A) (grupa krwi B)

I

A

i

+

I

B

i

I

A

i

I

B

i



I

A

i

I

B

i

I

A

I

B

ii

(grupa krwi A) (grupa krwi B) (grupa krwi AB)

(grupa krwi 0)

9

Dziedziczenie jednogenowe

Choroby dziedziczone jednogenowo

autosomalnie

sprzężone z

płcią

dominujące recesywne dominujące

recesywne

10

Dziedziczenie autosomalnie dominujące

Ogólne cechy:



Cecha (tzn choroba) występuje z jednakową częstością u obu

płci.



Cecha ujawnia się już u heterozygot.



Cecha przekazywana jest z pokolenia na pokolenie (=pionowo).



Obraz kliniczny (objawy i ich nasilenie) zależą płci

przekazującego zmutowany gen rodzica, od stopnia penetracji

genu (ten zależy od wieku probanta) i zmiennej ekspresji genu.



Niekiedy choroba ujawnia się w późnym wieku np. choroba

Huntingtona.

11

Dziedziczenie autosomalnie dominujące

Ogólne cechy:



Homozygoty dla patologicznego genu najczęściej mają wady

letalne.



W związku zdrowej osoby (aa) z heterozygotą chorą (Aa):

50% potomstwa jest zdrowa = nie ma zmutowanego genu (aa)
a 50% potomstwa jest chora (Aa).



W związku 2 heterozygot: 50% potomstwa to chore

heterozygoty, 25% to zdrowe homozygoty i 25% to chore

homozygoty.



Może być wynikiem mutacji „de novo” (gdy starszy wiek ojca).

12

Dziedziczenie autosomalnie dominujące;
przykłady chorób

Achondroplazja = karłowatość chondrodystroficzna

Częstość 1 : 15-17tys.
Lokalizacja genu na ramieniu krótkim chromosomu 4 (4p16.3)
Gen receptora czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR3)
Mutacja punktowa
W nukleotydzie 1138 genu tranzycja GA lub Transwersja GC.
Konsekwencją jest zamiana glicyny na argininę w białku domeny

śródbłonowej receptora czynnika wzrostu fibroblastów.

Objawy:

skrócenie kończyn, duża głowa z wypukłym czołem i zapadniętą
nasadą nosa
prawidłowy rozwój umysłowy
zwiększona śmiertelność w wieku 0-4 oraz i 40-50rż.
homozygoty mają b.liczne wady i umierają w dzieciństwie

13

Dziedziczenie autosomalnie dominujące;
przykłady chorób

Zespół Marfana = arachnodaktylia

Częstość 1 : 10tys.
W 25% nowe mutacje
Lokalizacja genu na ramieniu długim chromosomu 15 (15q21.1)
Gen fibrylliny (główny składnik zewnątrzkomórkowych mikrofibrylli)
Konsekwencją jest zaburzenie w tworzeniu łańcuchów alfa

kolagenu oraz matrix tkanki łącznej.

Objawy: nadmierny wzrost kości długich

nadmierna elastyczność skóry
wady wzroku
wady serca

14

Dziedziczenie autosomalnie dominujące;
przykłady chorób

Choroba Huntingtona

Częstość 4-7 : 100tys.
Lokalizacja genu na ramieniu krótkim chromosomu 4 (4p16.3)
Gen białka: huntingtiny
Występowanie niestabilnej liczby powtórzeń sekwencji CAG na

końcu 5’ genu kodującego huntingtinę. Im więcej powtórzeń tym

młodszy wiek ujawnienia choroby.

Antycypacja= w kolejnych pokoleniach choroba występuje w coraz

młodszym wieku i w coraz cięższej postaci.

Konsekwencją jest atrofia neuronów w jądrze ogoniastym, skorupie,

korze mózgowej

Objawy: hiperkinezy

otępienie umysłowe
zaburzenia mowy
charłactwo fizyczne

15

Dziedziczenie autosomalnie recesywne

Ogólne cechy:



Cecha ujawnia się tylko u homozygot



Cecha występuje jednakowo często u obu płci



Ze związku dwóch heterozygot: 50% potomstwa to nosiciele choroby,

25% osoby zdrowe i 25% osoby

chore



Choroby występują głównie u rodzeństwa (poziome przekazywanie

cechy)



Częstsze występowanie w małżeństwach spokrewnionych



Patologia dotyczy najczęściej zaburzeń syntezy białek

enzymatycznych

16

Dziedziczenie autosomalnie recesywne;
przykłady chorób

Fenyloketonuria

Częstość 1 : 10tys.
Lokalizacja genu na ramieniu długim chromosomu 12 (12q24.1).
Gen hydroksylazy fenyloalaniny.
Częściowe delecje genu i mutacje punktowe.
Konsekwencją jest nadmiar fenyloalaniny i zaburzony metabolizm

tryptofanu

Objawy:

stopniowo narastające

otępienie umysłowe

uporczywe wymioty
„mysi” zapach moczu
wzrost napięcia mięśniowego (niemożnośc chodzenia i mówienia)
padaczka
małogłowie

17

Dziedziczenie autosomalnie recesywne;
przykłady chorób

Albinizm

Częstość 1 : 10tys.
Gen tyrozynazy warunkującego prawidłowa przemianę tyrozyny
Konsekwencją jest zahamowanie syntezy melanocytów
Objawy: różowoczerwona skóra, nadwrażliwa na UV

białe włosy
niebieskie lub czerwone teczówki
światłowstręt

18

Dziedziczenie autosomalnie recesywne;
przykłady chorób

Mukowiscydoza

Częstość 1 : 2.5tys.
4% Europejczyków jest nosicielem zmutowanego genu !
Lokalizacja genu na ramieniu długim chromosomu 7 (7q 31-q32)
Gen błonowego regulatora przewodnictwa: Cystic Fibrosis Transmembrane

conductance Regulator (CFTR) pełniącego rolę w regulacji funkcji

kanałów chlorkowych w komórkachnabłonka dróg oddechowych i

gruczołów wydzielania zewnętrznego.

W przypadku mutacji genu CFTR kanał chlorkowy jest stale zamknięty.
Konsekwencją jest dysfunkcja gruczołów zewnątrzwydzielniczych
i nieprawidłowa sekrecja seromukoidu
Choroba ogólnoustrojowa; objawy:

nawracające infekcje dróg oddechowych (w 90% przyczyna śmierci)
zaburzenia przewodu pokarmowego
uszkodzenie trzustki i wątroby
wrodzony brak nasieniowodów u chłopców

19

Dziedziczenie dominujące sprzężone z chr.
X

Ogólne cechy:



Chory mężczyzna ma wszystkie chore córki i wszystkich
zdrowych synów



Chore kobiety heterozygoty przekazują zmutowany gen 50%
swego potomstwa niezależnie od płci



Chore kobiety homozygoty przekazują zmutowany gen
wszystkim swoim dzieciom

20

Dziedziczenie dominujące sprzężone z
chromosomem X; przykłady chorób

Krzywica hipofosfatemiczna

Przyczyna: mutacja genu receptora dla witaminy D.
Objawy od 6-18 miesiąca życia:

rozmiękanie krzywicze kości prowadzące do karłowatości, zniekształcenia

czaszki i kręgosłupa

Zespół Retta

Częstość 1 : 15tys.
Dla płci męskiej jest letalny
Lokalizacja genu na chromosomie X
Gen fibrylliny (główny składnik zewnątrzkomórkowych mikrofibrylli)
Konsekwencją jest zaburzenie w tworzeniu łańcuchów alfa kolagenu oraz

matrix

tkanki łącznej.
Objawy: zaburzenia psychoruchowe w 6-18 mc zycia

potem głebokie uposleczenie umysłowe
zaburzenia neurologiczne (padaczka, spastyczność)
liczne zaburzenia w rozwoju fizycznym prowadzące wcześnie do

kalectwa

21

Dziedziczenie recesywne sprzężone z chr. X

Ogólne cechy:



Choroba występuje znacznie częściej u mężczyzn niż u kobiet



Chorują tylko kobiety homozygoty



U kobiet heterozygot choroba nie występuje



Heterozygotyczna kobieta przekazuje zmutowany gen 50%
swoich synów i córek



Chory mężczyzna nigdy nie przekazuje choroby synom



Wszystkie córki chorego mężczyzny są nosicielkami
zmutowanego genu

22

Dziedziczenie recesywne sprzężone z
chromosomem X;
przykłady chorób

Hemofilia A
Hemofilia B
Dystrofia mięśniowa Duchenne’a (DMD)
Dystrofia mięśniowa Beckere (BMD)