Dziedziczenie
jednogenowe
Dziedziczenie
jednogenowe
2
Choroby uwarunkowane genetycznie
Choroby spowodowane zaburzeniami liczby lub
struktury chromosomów (chromosomopatie);
występują u ok. 0.6-1% żywo urodzonych
Choroby dziedziczące się jednogenowo
(monogenopatie); występują u ok. 3% żywo
urodzonych; ok. 5 tys. chorób
Dziedziczenie jednogenowe (mendlowskie)
= obecność
pojedynczych zmutowanych genów wpływa w
znaczącym stopniu na zdrowie człowieka.
Choroby dziedziczące się wieloczynnikowo
3
Podstawowe określenia
Gen
– to podstawowa jednostka dziedziczenia, która w
interakcji z czynnikiem środowiskowym determinuje
wystąpienie danej cechy
Locus
- to miejsce zajmowane przez gen w chromosomie
Allele
– to alternatywne formy genu w danym locus
- ludzkie chromosomy są parzyste dlatego
każda osoba
ma dwa allele
w każdym loci (
wyjątkiem
są geny
zlokalizowane na chromosomie
Y i X u mężczyzn
)
- istnieją liczne prawidłowe i nieprawidłowe allele
określonego genu
4
Podstawowe określenia
Genotyp
–
to materiał genetyczny
danej osoby
uporządkowany w charakterystyczny układ alleli
Fenotyp
– to końcowy
efekt działania czynników
genetycznych i środowiskowych
, ujawniający się w
postaci określonego obrazu klinicznego lub obserwowanej
ekspresji genu.
Badania korelacji genotypowo-fenotypowej służą do
oceny i powiązania obrazu klinicznego choroby ze
specyficzną mutacją genu.
5
Genetyka klasyczna - prawa Mendla
1865-1866r. Mendel
przedstawia i publikuje („Badania nad mieszańcami
roślin”) zasady dziedziczenia
I prawo Mendla = prawo czystości gamet.
Podczas podziału komórki następuje rozdział pary alleli. Do każdej
potomnej gamety przechodzi tylko 1 allel.
Mendel określił „cechy charakterystyczne, które są przekazywane w
całości lub prawie nie zmienione przez hybrydyzację” jako
dominujące
,
te zaś, które „stały się nieme w tym procesie” jako
recesywne
.
Gdy geny warunkujące dwie różne cechy znajdują się na tej samej parze
chromosomów homologicznych - to obie dziedziczą się zależnie =
sprzężenie genów.
Allel nazywamy dominującym gdy odpowiadająca mu cecha ujawnia się
po skrzyżowaniu 2 homozygot (dominującej i recesywnej) u wszystkich
potomków heterozygotycznych. Druga cecha (tzw recesywna) jest
wtedy tłumiona i nie ujawnia się w pierwszym pokoleniu.
6
Genetyka klasyczna - prawa Mendla
Dziedziczenie 1 cechy
█ █
+
▲▲
█ █
▲ ▲
-----------------------------------------------------------------------------------------
---------
█
▲
+
▲
█
█
▲
▲
█
-----------------------------------------------------------------------------------------
----------
█ █
█
▲
█
▲ ▲▲
7
Genetyka klasyczna - prawa Mendla
II prawo Mendla= prawo niezależnej segregacji cech
Gdy geny warunkujące dwie różne cechy znajdują się na różnych
parach chromosomów - to dziedziczą się niezależnie (geny nie
są ze sobą sprzężone). Segregacja jednej pary genów nie ma
wpływu na segregację innych par. Np. dziedziczenie grup krwi
ABO.
Kodominacja
to występowanie alleli, które są wytwarzane
niezależnie i nie są związane stosunkiem dominacji-
recesywności ale oba znajdują odbicie w fenotypie. Np.
dziedziczenie grup krwi ABO.
I
A
i
I
B
są względem siebie kodominujące
allel
i
jest w stosunku do powyższych recesywny
8
Genetyka klasyczna - prawa Mendla
Potomstwo rodziców z grupą krwi A (o genotypie
I
A
i
) i grupa B (o
genotypie
I
B
i
)
(grupa krwi A) (grupa krwi B)
I
A
i
+
I
B
i
I
A
i
I
B
i
I
A
i
I
B
i
I
A
I
B
ii
(grupa krwi A) (grupa krwi B) (grupa krwi AB)
(grupa krwi 0)
9
Dziedziczenie jednogenowe
Choroby dziedziczone jednogenowo
autosomalnie
sprzężone z
płcią
dominujące recesywne dominujące
recesywne
10
Dziedziczenie autosomalnie dominujące
Ogólne cechy:
Cecha (tzn choroba) występuje z jednakową częstością u obu
płci.
Cecha ujawnia się już u heterozygot.
Cecha przekazywana jest z pokolenia na pokolenie (=pionowo).
Obraz kliniczny (objawy i ich nasilenie) zależą płci
przekazującego zmutowany gen rodzica, od stopnia penetracji
genu (ten zależy od wieku probanta) i zmiennej ekspresji genu.
Niekiedy choroba ujawnia się w późnym wieku np. choroba
Huntingtona.
11
Dziedziczenie autosomalnie dominujące
Ogólne cechy:
Homozygoty dla patologicznego genu najczęściej mają wady
letalne.
W związku zdrowej osoby (aa) z heterozygotą chorą (Aa):
50% potomstwa jest zdrowa = nie ma zmutowanego genu (aa)
a 50% potomstwa jest chora (Aa).
W związku 2 heterozygot: 50% potomstwa to chore
heterozygoty, 25% to zdrowe homozygoty i 25% to chore
homozygoty.
Może być wynikiem mutacji „de novo” (gdy starszy wiek ojca).
12
Dziedziczenie autosomalnie dominujące;
przykłady chorób
Achondroplazja = karłowatość chondrodystroficzna
Częstość 1 : 15-17tys.
Lokalizacja genu na ramieniu krótkim chromosomu 4 (4p16.3)
Gen receptora czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR3)
Mutacja punktowa
W nukleotydzie 1138 genu tranzycja GA lub Transwersja GC.
Konsekwencją jest zamiana glicyny na argininę w białku domeny
śródbłonowej receptora czynnika wzrostu fibroblastów.
Objawy:
skrócenie kończyn, duża głowa z wypukłym czołem i zapadniętą
nasadą nosa
prawidłowy rozwój umysłowy
zwiększona śmiertelność w wieku 0-4 oraz i 40-50rż.
homozygoty mają b.liczne wady i umierają w dzieciństwie
13
Dziedziczenie autosomalnie dominujące;
przykłady chorób
Zespół Marfana = arachnodaktylia
Częstość 1 : 10tys.
W 25% nowe mutacje
Lokalizacja genu na ramieniu długim chromosomu 15 (15q21.1)
Gen fibrylliny (główny składnik zewnątrzkomórkowych mikrofibrylli)
Konsekwencją jest zaburzenie w tworzeniu łańcuchów alfa
kolagenu oraz matrix tkanki łącznej.
Objawy: nadmierny wzrost kości długich
nadmierna elastyczność skóry
wady wzroku
wady serca
14
Dziedziczenie autosomalnie dominujące;
przykłady chorób
Choroba Huntingtona
Częstość 4-7 : 100tys.
Lokalizacja genu na ramieniu krótkim chromosomu 4 (4p16.3)
Gen białka: huntingtiny
Występowanie niestabilnej liczby powtórzeń sekwencji CAG na
końcu 5’ genu kodującego huntingtinę. Im więcej powtórzeń tym
młodszy wiek ujawnienia choroby.
Antycypacja= w kolejnych pokoleniach choroba występuje w coraz
młodszym wieku i w coraz cięższej postaci.
Konsekwencją jest atrofia neuronów w jądrze ogoniastym, skorupie,
korze mózgowej
Objawy: hiperkinezy
otępienie umysłowe
zaburzenia mowy
charłactwo fizyczne
15
Dziedziczenie autosomalnie recesywne
Ogólne cechy:
Cecha ujawnia się tylko u homozygot
Cecha występuje jednakowo często u obu płci
Ze związku dwóch heterozygot: 50% potomstwa to nosiciele choroby,
25% osoby zdrowe i 25% osoby
chore
Choroby występują głównie u rodzeństwa (poziome przekazywanie
cechy)
Częstsze występowanie w małżeństwach spokrewnionych
Patologia dotyczy najczęściej zaburzeń syntezy białek
enzymatycznych
16
Dziedziczenie autosomalnie recesywne;
przykłady chorób
Fenyloketonuria
Częstość 1 : 10tys.
Lokalizacja genu na ramieniu długim chromosomu 12 (12q24.1).
Gen hydroksylazy fenyloalaniny.
Częściowe delecje genu i mutacje punktowe.
Konsekwencją jest nadmiar fenyloalaniny i zaburzony metabolizm
tryptofanu
Objawy:
stopniowo narastające
otępienie umysłowe
uporczywe wymioty
„mysi” zapach moczu
wzrost napięcia mięśniowego (niemożnośc chodzenia i mówienia)
padaczka
małogłowie
17
Dziedziczenie autosomalnie recesywne;
przykłady chorób
Albinizm
Częstość 1 : 10tys.
Gen tyrozynazy warunkującego prawidłowa przemianę tyrozyny
Konsekwencją jest zahamowanie syntezy melanocytów
Objawy: różowoczerwona skóra, nadwrażliwa na UV
białe włosy
niebieskie lub czerwone teczówki
światłowstręt
18
Dziedziczenie autosomalnie recesywne;
przykłady chorób
Mukowiscydoza
Częstość 1 : 2.5tys.
4% Europejczyków jest nosicielem zmutowanego genu !
Lokalizacja genu na ramieniu długim chromosomu 7 (7q 31-q32)
Gen błonowego regulatora przewodnictwa: Cystic Fibrosis Transmembrane
conductance Regulator (CFTR) pełniącego rolę w regulacji funkcji
kanałów chlorkowych w komórkachnabłonka dróg oddechowych i
gruczołów wydzielania zewnętrznego.
W przypadku mutacji genu CFTR kanał chlorkowy jest stale zamknięty.
Konsekwencją jest dysfunkcja gruczołów zewnątrzwydzielniczych
i nieprawidłowa sekrecja seromukoidu
Choroba ogólnoustrojowa; objawy:
nawracające infekcje dróg oddechowych (w 90% przyczyna śmierci)
zaburzenia przewodu pokarmowego
uszkodzenie trzustki i wątroby
wrodzony brak nasieniowodów u chłopców
19
Dziedziczenie dominujące sprzężone z chr.
X
Ogólne cechy:
Chory mężczyzna ma wszystkie chore córki i wszystkich
zdrowych synów
Chore kobiety heterozygoty przekazują zmutowany gen 50%
swego potomstwa niezależnie od płci
Chore kobiety homozygoty przekazują zmutowany gen
wszystkim swoim dzieciom
20
Dziedziczenie dominujące sprzężone z
chromosomem X; przykłady chorób
Krzywica hipofosfatemiczna
Przyczyna: mutacja genu receptora dla witaminy D.
Objawy od 6-18 miesiąca życia:
rozmiękanie krzywicze kości prowadzące do karłowatości, zniekształcenia
czaszki i kręgosłupa
Zespół Retta
Częstość 1 : 15tys.
Dla płci męskiej jest letalny
Lokalizacja genu na chromosomie X
Gen fibrylliny (główny składnik zewnątrzkomórkowych mikrofibrylli)
Konsekwencją jest zaburzenie w tworzeniu łańcuchów alfa kolagenu oraz
matrix
tkanki łącznej.
Objawy: zaburzenia psychoruchowe w 6-18 mc zycia
potem głebokie uposleczenie umysłowe
zaburzenia neurologiczne (padaczka, spastyczność)
liczne zaburzenia w rozwoju fizycznym prowadzące wcześnie do
kalectwa
21
Dziedziczenie recesywne sprzężone z chr. X
Ogólne cechy:
Choroba występuje znacznie częściej u mężczyzn niż u kobiet
Chorują tylko kobiety homozygoty
U kobiet heterozygot choroba nie występuje
Heterozygotyczna kobieta przekazuje zmutowany gen 50%
swoich synów i córek
Chory mężczyzna nigdy nie przekazuje choroby synom
Wszystkie córki chorego mężczyzny są nosicielkami
zmutowanego genu
22
Dziedziczenie recesywne sprzężone z
chromosomem X;
przykłady chorób
Hemofilia A
Hemofilia B
Dystrofia mięśniowa Duchenne’a (DMD)
Dystrofia mięśniowa Beckere (BMD)