PODSTAWY GENETYKI MEDYCZNEJ

II rok Wydziału Lekarskiego

Seminarium:

„Dziedziczenie jednogenowe. Analiza rodowodów.”

1. Definicje:

• Homozygota – osoba mająca dwa identyczne allele danego genu (chora - jeśli są zmutowane,

zdrowa - jeśli są prawidłowe, niezależnie od typu dziedziczenia choroby);

• Heterozygota – osoba mająca dwa różne allele danego genu: (a) zwykle tzw. heterozygota

prosta – mająca jeden allel prawidłowy i jeden zmutowany – choruje na choroby dominujące i
jest zdrowym nosicielem chorób recesywnych; (b) rzadziej tzw. heterozygota złożona – mająca
dwa zmutowane allele, ale z różnymi mutacjami – choruje jak homozygota zmutowanego genu;

• Hemizygota – osoba mająca tylko jeden allel danego genu przy nieobecności drugiego (zwykle

mężczyźni w odniesieniu do większości genów sprzężonych z chromosomami płciowymi, ale
również np. kobiety z zespołem Turnera) – choruje wtedy, gdy jedyny allel genu jest zmutowany.

• Dominacja – polega na ujawnianiu się cechy już u heterozygoty (wystarczy posiadać jeden

zmutowany allel, aby zachorować na chorobę dominującą);

• Recesywność – polega na ujawnianiu się cechy tylko u homozygot (ew. heterozygot złożonych)

lub hemizygot (aby zachorować na chorobę recesywną nie można posiadać allela prawidłowego).

2. Dziedziczenie autosomalne dominujące:
• Chorują głównie heterozygoty, bardzo rzadko homozygoty;
• Nie ma żadnych różnic zależnych od płci;
• Chorobę przekazują na potomstwo osoby chore (brak nosicielstwa);
• Pionowy wzór dziedziczenia (wysokie ryzyko dla potomstwa osób chorych);
• Osoba chora (heterozygota) ma 50% ryzyka posiadania chorego potomstwa (niezależnie od płci);
• Dwoje chorych rodziców (heterozygot) ma 75% ryzyka posiadania chorego potomstwa (25%

potencjalnych homozygot);

• Chora homozygota ma 100% ryzyka posiadania chorego potomstwa (heterozygot);
• W przypadku zdrowych rodziców (świeża mutacja) ryzyko dla rodzeństwa nie jest podwyższone;
• Częstość: 20/1000. Przykłady chorób: rak sutka, otoskleroza dominująca, hipercholesterolemia

rodzinna, torbielowatość nerek u dorosłych, mnogie wyrośla kostne, choroba Huntingtona,
nerwiakowłókniakowatość, dystrofia miotoniczna, zespół Marfana, achondroplazja.

3. Dziedziczenie autosomalne recesywne:

• Chorują tylko homozygoty (lub heterozygoty złożone) posiadające oba allele genu zmutowane;
• Nie ma żadnych różnic zależnych od płci;
• Choroba dziedziczona zazwyczaj od zdrowych rodziców nosicieli;
• Szczególnym czynnikiem ryzyka jest spokrewnienie rodziców;
• Poziomy wzór dziedziczenia (wysokie 25% ryzyko dla rodzeństwa osób chorych);
• Dla zdrowych rodziców nosicieli (heterozygot) ryzyko posiadania chorych dzieci wynosi 25%;
• Ryzyko posiadania chorego potomstwa przez osobę chorą jest na ogół mniejsze niż 1% i zależy

od częstości nosicielstwa choroby w populacji ogólnej;

• Częstość nosicielstwa: 2 x pierwiastek kwadratowy z częstości choroby;
• Osoba chora z nosicielem – 50% ryzyka posiadania chorego potomstwa;
• Dwoje chorych rodziców na tę samą chorobę autosomalna recesywną – 100% ryzyka (chyba, że

choroba jest heterogenna genetycznie).

• Częstość: 2/1000. Przykłady: mukowiscydoza, fenyloketonuria, galaktozemia, głuchota

wrodzona, rdzeniowy zanik mięśni, choroba Wilsona, wrodzony przerost nadnerczy.

4. Dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X:
• Chorują niemal wyłącznie hemizygotyczni mężczyźni (bardzo rzadko homozygotyczne kobiety);
• Choroba dziedziczona przez synów od zdrowych matek – heterozygotycznych nosicielek;
• Niemożliwe jest dziedziczenie choroby z ojca na syna (syn otrzymuje od ojca zawsze chrom. Y);
• Choroba dziedziczy się „zgodnie z ruchem konika szachowego”;
• Kobieta – nosicielka (heterozygota) ma 50% ryzyka posiadania chorych synów lub zdrowych

córek nosicielek. Pozostała połowa potomstwa jest wolna od mutacji.

• Chory mężczyzna (hemizygota) ma wszystkie dzieci zdrowe (wszystkie córki są nosicielkami).
• Chory mężczyzna z kobietą nosicielką (zdarza się to tylko w przypadku chorób częstych i

lekkich – np. daltonizm) mają 50% chorych synów i 50% chorych córek (homozygot). Pozostali
synowie są wolni od mutacji, pozostałe córki są zdrowymi nosicielkami choroby.

• Przykłady: daltonizm (protanopia i deuteranopia), hemofilia A i B, dystrofie mięśniowe

Duchenne’a i Beckera, niespecyficzne upośledzenie umysłowe, agammaglobulinemia.

5. Dziedziczenie dominujące sprzężone z chromosomem X:
• Chorują hemizygotyczni mężczyźni i heterozygotyczne kobiety;
• Chorych kobiet jest dwukrotnie więcej, niż chorych mężczyzn;
• Tylko u kobiet obserwuje się różnorodność ekspresji (choroba często przebiega łagodniej niż u

mężczyzn), z związku z losową inaktywacją jednego chromosomu X;

• Niemożliwe jest dziedziczenie choroby z ojca na syna (syn otrzymuje od ojca zawsze chrom. Y);
• Chory mężczyzna (hemizygota) posiada wszystkich synów zdrowych i wszystkie córki chore

(najważniejsza cecha różnicująca w analizie rodowodu!);

• Chora kobieta (heterozygota) ma 50% ryzyka posiadania chorego potomstwa, niezależnie od płci.
• Przykłady: krzywica hipofosfatemiczna, incontinentia pigmenti, z. Retta, z. Alporta

6. Wyjątki, powodujące odstępstwa od zasad dziedziczenia mendlowskiego:
• Świeże mutacje germinalne (de novo);
• Niepełna penetracja (przypadki braku penetracji – osoby zdrowe posiadające mutację);
• Różnorodność ekspresji (zwł. przy efekcie plejotropowym genu);
• Opóźniona manifestacja (np. pląsawica Huntingtona powodowana przez mutacje dynamiczne);
• Cechy ograniczone do jednej płci (np. rak jądra czy macica dwurożna);
• Heterogenność genetyczna;
• Rodzicielskie piętnowanie genomowe;
• Fenokopie.

7. Dziedziczenie mitochondrialne (matczyne):

• Przykład dziedziczenia niemendlowskiego; gen występuje w mitochondrialnym DNA

(mtDNA), obecnym w mitochondriach, które znajdują się w cytoplazmie;

• Choroba występuje u obu płci, ale przekazywana jest na potomstwo wyłącznie przez chore

kobiety. Chorzy mężczyźni mają zawsze zdrowe potomstwo;

• Ryzyko genetyczne posiadania chorego potomstwa przez chorą kobietę wynosi 100%;
• Zjawiska powodujące zmniejszenie ryzyka empirycznego dla potomstwa chorych kobiet:

heterogenność mutacji, zależność od wieku, heteroplazmia mtDNA, współudział genów
jądrowych, narażenie na trucizny metabolizmu tlenowego (cyjanki, palenie tytoniu itp.).

8. Algorytm rozpoznawania poszczególnych typów dziedziczenia mendlowskiego:

• Czy nie jest dziedziczenie wyłącznie matczyne?
• Jaka płeć choruje? (tylko mężczyźni czy obie płcie)
• Po kim chory dziedziczy chorobę? (po zdrowych czy chorych rodzicach)
• Jakie potomstwo mają chorzy mężczyźni?