Zasady farmakoterapii w

okresie ciąży i laktacji oraz w

wieku rozwojowym i

podeszłym

Odrębności farmakokinetyki

w okresie ciąży

• w zakresie wchłaniania

(zmiany

perystaltyki, sekrecji enzymów trawiennych, zmiany

pH soku żołądkowego)

• w zakresie dystrybucji

(zmiany objętości

osocza, zmiany stężenia albumin i wiązania leków z

białkami, zmiany objętości dystrybucji i stężenia

leków)

• w zakresie eliminacji

(zmiany czynności

detoksykacyjnej wątroby, zmiany klirensu

nerkowego)

Bariera łożyskowa

Czynniki determinujące przechodzenie leków

przez łożysko:

• masa cząsteczkowa
• pKa leku
• właściwości fizykochemiczne leku
• przepływ krwi przez łożysko
• metabolizm łożyskowy leku
• stopień wiązania leku z białkami krwi i

łożyska

• procesy patologiczne w obrębie łożyska

Pojęcie teratogenu

Czynnik zewnętrzny, który

oddziałując na tkanki we

wczesnym okresie rozwoju

powoduje powstawanie

odchyleń przekraczających

granicę osobniczych zmienności

fenotypowych lub defektów

czynności metabolicznych

definicja Landauera z 1972 roku

Okresy życia płodowego

• Stadium blastocysty

(do 16. dnia

od zapłodnienia)

• Organogeneza

(od 17. do 60. dnia)

• Histogeneza i dojrzewanie

funkcjonalne

(od 60. dnia do porodu)

Rodzaje uszkodzeń płodu

• gametopatie

(następstwem są aberracje

chromosomalne)

• blastopatie

(może nastąpić obumarcie embrionu

lub prawidłowy rozwój, wyjątek stanowi etanol

)

• embriopatie

(wrodzone wady rozwojowe)

• fetopatie

(uszkodzenie narządów, ale nie ich

wadliwe wykształcenie)

Siła i skutki działania leku na płód

zależą od:

• Stężenia leku w tkankach płodu
• Stężenia leku w krwioobiegu matki
• Szybkości przenikania leku do

krwioobiegu płodu

• Czasu kontaktu leku z tkankami płodu
• Dystrybucji leku w tkankach płodu
• Metabolizmu leku u matki i płodu
• Eliminacji leku z tkanek płodowych
• Okresu rozwoju od chwili zapłodnienia

Klasyfikacja leków wg FDA pod

względem ich stosowania u

kobiet w ciąży

• Kategoria A
• Kategoria B
• Kategoria C
• Kategoria D
• Kategoria X

Kategoria A

Kontrolowane badania kliniczne u

kobiet w ciąży nie wykazały

działania teratogennego leku.

Lek bezpieczny w okresie ciąży.

Kategoria B

Badania doświadczalne na

zwierzętach nie wykazały ryzyka

działania teratogennego leku.

Nie przeprowadzono kontrolowanych

badań u kobiet w ciąży.

Kategoria C

Badania doświadczalne na zwierzętach

wykazały działanie teratogenne lub

embriotoksyczne leku.

Brak potwierdzenia na podstawie kontrolowanych

badań klinicznych u kobiet w ciąży.

Lek może być stosowany u kobiet w ciąży tylko

wówczas, gdy korzyści z jego podania

przewyższają ryzyko niekorzystnego wpływu na

płód.

Kategoria D

Występuje potwierdzone ryzyko działania

teratogennego na płód ludzki.

Lek może być stosowany tylko w stanach

zagrożenia życia matki w sytuacji, gdy

nie ma alternatywnych leków z wyżej

wymienionych kategorii lub gdy leki te są

nieskuteczne.

Kategoria X

Lek o wysokim ryzyku działania

teratogennego.

Stopień ryzyka zdecydowanie

przewyższa potencjalne korzyści ze

stosowania leku.

Lek bezwzględnie przeciwwskazany u

kobiet w ciąży.

Leki przeciwpadaczkowe

• Badania wskazują, że ryzyko wystąpienia

poważnych wad u płodu wynosi około 3% w

przypadku monoterapii i wzrasta do około

17% w przypadku stosowania dwóch lub

więcej preparatów

• Konieczność stosowania najniższej

skutecznej dawki wyłącznie w monoterapii

• Wysokie ryzyko działania teratogennego:

fenytoina, karbamazepina, kwas

walproinowy

• Lek z wyboru – lamotrygina? (obserwacje na

podstawie małych liczebności prób)

Cukrzyca a ciąża

Kobiety znajdujące się w grupie szczególnie

dużego ryzyka rozwoju cukrzycy ciążowej

charakteryzuje - w wywiadzie:

- występowanie cukrzycy w rodzinie,

szczególnie w pierwszym pokoleniu

- cukrzyca ciążowa

- urodzenie dziecka o masie urodzeniowej

>=4000 g lub z wadą wrodzoną

- niewyjaśnione zgony okołoporodowe lub

wewnątrzmaciczne, poronienia

- znaczna nadwaga lub otyłość przed ciążą

(BMI >27 kg/m2)

- wiek >35 lat

- wielowodzie

- makrosomia

- nadmierny przyrost masy ciała w obecnej

ciąży

- glukozuria w obecnej ciąży

Klasyfikacja GDM

GDM

Glikemia

na czczo

mg/dl

mmol/l

Glikemi

a 1

godz.

po

posiłku

mg/dl

mmol/l

lub

Glikemia

2 godz.

po

posiłku

mg/dl

mmol/l

Leczenie

G1

<95

<5,3

<140

<7,8 lub

<120

<6,7

Dieta

G2

≥95

≥5,3

≥140

≥7,8 lub

≥120

≥6,7

Dieta

+

insulin

a

Noworodki matek chorych na cukrzycę są

zagrożone:

• Wystąpieniem makrosomii
• Urazami okołoporodowymi (np.

dystocją barku)

• Wyższym ryzykiem wystąpienia

hipoglikemii, hipokalcemii,

hiperbilirubinemii

• Zespołem niewydolności

oddechowej

• Czerwienicą
• Wtórną otyłością
• Cukrzycą typu 2

Cukrzyca a ciąża

• 50-60% kobiet z cukrzycą ciążową nie ma żadnego z

czynników ryzyka rozwoju choroby!

• Przesiewowy doustny test tolerancji glukozy (50 g)

należy wykonać między 24. a 28. tygodniem ciąży, a

wartości glikemii po 1 godzinie interpretować

następująco:

   <7,8 mmol/l (140 mg/dl) - wynik prawidłowy

   7,8-11,1 mmol/l (140-200 mg/dl) - należy wykonać

doustny test tolerancji glukozy z użyciem 75 g w celu

ustalenia rozpoznania

   >11,1 mmol/l (200 mg/dl) - nie należy wykonywać

testu z 75 g glukozy, lecz natychmiast skierować

chorą do ośrodka diabetologicznego zajmującego się

leczeniem cukrzycy u kobiet w ciąży.

Insulinoterapia w ciąży –

zalecenia PTD

• Najczęstsza metoda – intensywna

podskórna konwencjonalna

• Pokrycie podstawowego

zapotrzebowania – jedynie
ludzka insulina NPH

• HbA1c ≤ 6,1% - oznaczana co

najmniej raz na 6 tygodni

Antybiotyki z wyboru u

kobiet w ciąży

Penicyliny

Cefalosporyny

Makrolidy (z wyjątkiem

klarytromycyny)

Antybiotyki przeciwwskazane w

okresie ciąży

• Fluorochinolony
• Tetracykliny
• Aminoglikozydy
• Sulfonamidy
• Nitrofurantoina
• Metronidazol
• Kotrimoksazol
• Chloramfenikol

NLPZ

Możliwe niepożądane działania NLPZ u kobiet w

ciąży:

• zmniejszenie przepływu łożyskowego

• zmniejszenie wytwarzania płynu owodniowego

• upośledzenie czynności nerek płodu

• przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego

płodu

• zahamowanie czynności płytek krwi

• zahamowanie czynności porodowej

NLPZ u kobiet w ciąży

Paracetamol – lek z wyboru

• łagodzenie bólów różnego pochodzenia

• stany gorączkowe

• kategoria B wg FDA (z dodatkiem kofeiny - kategoria

C)

• dozwolony we wszystkich trymestrach ciąży

Ibuprofen i Naproksen – kategoria B

NLPZ u kobiet w ciąży

Kwas acetylosalicylowy

-

standardowy teratogen dla zwierząt – nie udowodniono takiego

działania u płodów ludzkich

-

stosowany w dawkach wyższych niż antyagregacyjne stwarza

wysokie ryzyko działań niepożądanych na płód, zwłaszcza w III

trymestrze i okresie okołoporodowym

-

kategoria C wg FDA

-

w III trymestrze i okresie okołoporodowym – kategoria D

-

stosowanie kwasu acetylosalicylowego w III trymestrze ciąży grozi

wydłużeniem akcji porodowej oraz wystąpieniem powikłań

krwotocznych w okresie okołoporodowym; lek ten przechodzi przez

łożysko, osiągając we krwi płodu stężenia wyższe niż u matki.

NLPZ u kobiet w ciąży

Kategoria C wg FDA

• diklofenak

• metamizol

• indometacyna

(kategoria D jeśli stosowana dłużej niż

48 godzin, po 34 tygodniu ciąży lub w okresie

okołoporodowym)

Kategoria D wg FDA

- fenylbutazon

- indometacyna

(jeśli stosowana dłużej niż 48 godzin, po

34 tygodniu ciąży lub w okresie okołoporodowym)

- kwas acetylosalicylowy

(w III trymestrze i okresie

okołoporodowym)

Nadciśnienie tętnicze w ciąży

W stanach naglących:
• Labetalol iv
• Metyldopa lub nifedypina po
• Nitroprusydek sodu – dożylny wlew

w przełomie nadciśnieniowym

(dłuższe stosowanie wiąże się ze

zwiększonym ryzykiem zatrucia

płodu cyjankami)

• Nitrogliceryna – w stanie

przedrzucawkowym

przebiegającym z obrzękiem płuc

Nadciśnienie tętnicze w ciąży

• Metyldopa
• Labetalol
• Antagoniści wapnia

• Atenolol – doniesienia o

zahamowaniu wzrostu płodu

Okres laktacji

• Współczynnik

podziału mleko-
osocze (M/P)

• Leki o współczynniku

M/P powyżej 1 – w
większym stopniu
przenikają do mleka
i organizmu
karmionego dziecka

M/P zależy od:

• Rozpuszczalności leku w

tłuszczach

• Masy cząsteczkowej

leku

• Zdolności do wiązania z

białkami

• Dawki leku i

wielokrotności jej
podawania

• pH surowicy i mleka

matki

Leki przeciwwskazane u

kobiet karmiących piersią

• NLPZ (ASA, fenylbutazon, indometacyna, naproksen,

ketoprofen)

• Antybiotyki i chemioterapeutyki (leki p/grzybicze,

tetracykliny, chloramfenikol, fluorochinolony,

sulfonamidy, nitrofurantoina, metronidazol)

• Antagoniści kanałów wapniowych
• Inhibitory konwertazy angiotensny
• Leki moczopędne
• Pochodne benzodwuazepiny
• Leki spazmolityczne
• Doustne leki hipoglikemizujące
• Tyreostatyki
• Leki przeciwdrgawkowe

Leki dozwolone u kobiet

karmiących piersią

• NLPZ (paracetamol, ibuprofen)
• Antybiotyki i chemioterapeutyki

(penicyliny, cefalosporyny,
imipenem, makrolidy,
aminoglikozydy – tylko
miejscowo, leki p/grzybicze)

• Heparyna, pochodne kumaryny
• Insulina

Metody obliczania dawek dla

dzieci przyjmują za podstawę:

• Masę ciała

• Powierzchnię ciała

• Zależny od wieku odsetek dawki

dla dorosłego

Odrębności farmakokinetyki

w wieku rozwojowym

• w zakresie wchłaniania (zmiany perystaltyki, zmiany pH soku

żołądkowego, różnice anatomiczne i fizjologiczne przewodu

pokarmowego, wchłanianie przez skórę)

• w zakresie dystrybucji (zawartość wody w organizmie, zmiany

objętości dystrybucji i stężenia leku, zmiany stężenia albumin

i wiązania leku z białkami, wysokie stężenie wolnych kwasów

tłuszczowych i bilirubiny, bariera krew-mózg)

• w zakresie eliminacji (zmiany czynności wątroby, zmiany

klirensu nerkowego)

Zmiany w zakresie

biotransformacji leków:

Niedojrzałość niektórych układów

enzymatycznych wątroby

• Upośledzenie reakcji oksydacji
• Upośledzenie sprzęgania z

kwasem glukuronowym

• Osłabienie procesów acetylacji i

sprzęgania z glicyną

Zwiększona wrażliwość i częstsze

pojawianie się działań niepożądanych:

• Metoklopramid
• Haloperidol
• Chloropromazyna
• Werapamil
• Morfina
• Kwas walproinowy
• Barbiturany
• Midazolam
• Fentanyl

Zmiany farmakokinetyki

w wieku podeszłym

• w zakresie wchłaniania

(zmiany perystaltyki,

zmniejszony przepływ krwi przez przewód pokarmowy,

zmiany pH soku żołądkowego, zmieniona biodostępność

leków podlegających tzw. efektowi pierwszego przejścia)

• w zakresie dystrybucji

(zawartość tkanki

tłuszczowej w organizmie, zmiany objętości dystrybucji i

stężenia leku, zmiany stężenia albumin i wiązania leku z

białkami)

• w zakresie eliminacji

(zmiany klirensu nerkowego)

Zmiany w zakresie

biotransformacji leków:

• Zmniejszenie przepływu krwi

przez wątrobę

• Zmniejszenie masy wątroby
• Niższa aktywność enzymów

biorących udział w procesach I
fazy

• Reakcje II fazy – nie ulegają

istotnym zmianom

Nadciśnienie tętnicze

• 50% dawki stosowanej u ludzi

młodych

• Osłabienie odruchu z

baroreceptorów – ryzyko

gwałtownych ortostatycznych

spadków ciśnienia (niedokrwienie

mózgu, serca, nerek)

Leki działające na OUN

• Względnie bezpieczny, krótki okres

działania – oksazepam

• Unikać stosowania leków o długim

okresie półtrwania (diazepam)

• Leki nasenne (nitrazepam,

estazolam) – zmniejszyć
standardową dawkę o połowę

NLPZ

• Wysokie ryzyko działań niepożądanych

ze strony przewodu pokarmowego i

OUN

• Unikać leków silnie działających

(indometacyna, fenylbutazon), o

przedłużonym uwalnianiu (diklofenak) i

długim okresie półtrwania (piroksykam)

• W razie wskazań stosować pochodne

kwasu fenylopropionowego (ibuprofen,

naproksen)

Antybiotyki i

chemioterapeutyki

• Tetracykliny (działanie

kataboliczne na białka)

• Fluorochinolony (dezorientacja,

splątanie, psychozy)

• Aminoglikozydy (działanie oto- i

nefrotoksyczne)