Immunosupresja

w Transplantologii

Pracownia Immunologii Klinicznej,

Transplantacyjnej i Genetyki

WSS im. M. Kopernika w Łodzi

 
 

lata 60-te :

zgodność tkankowa,
immunosupresja

( glikokortykosteroidy )

 

lata 70-te:

antylimfocytarne globuliny,
transfuzje wielokrotne

 

lata 80-te:

czas cyklosporyny

 
 

lata 90-te:

 

tacrolimus, rapamycyna, azatiopryna,

mykofenolat.

Rodzaje Immunosupresji Humoralnej

heterologiczne

surowice

odpornościowe /

przeciwciała

surowica anty-

limfocytarna ( ALS )
globulina anty-

tymocytarna ( ATG )

wszystkie limfocyty

selektywnie

limfocyty T

przeciwciała

monoklonalne

anty-CD3
anty-CD4
anty-CD25 ( IL-2R )

dojrzałe limfocyty T
limfocyty T

H

aktywowane

limfocyty T

koniugaty

przeciwciała
z toksyną

anty-CD5

przyłączone do

łańcucha A toksyny

rycynowej

aktywowane ( CD5 )

limfocyty T

koniugaty limfokiny
z toksyną

IL-2 przyłączona do

toksyny błonicy

aktywowane

limfocyty T
( prezentujące IL-2R

)

cząsteczki

inaktywujące

dopełniacz

DAF / MCP CD59

transfekowane do

komórek dawcy
( szczególnie

ksenografty )

uszkodzenie zależne

od dopełniacza na

drodze klasycznej i

alternatywnej

Cyklosporyn
a

Cyklosporyna wiąże się z

cyklofiliną

, białkiem

cytoplazmatycznym

limfocytów T

. Kompleks cyklosporyna-

cyklofilina wiąże

kalcyneurynę

, uniemożliwiając jej

aktywację

NFAT

,

czynnika transkrypcyjnego

pobudzającego

transkrypcję

interleukiny 2

. Działanie cyklosporyny ma

miejsce we wczesnych fazach

cyklu komórkowego

(G0 i G1).

Cyklosporyna hamuje

komórkowe

i

humoralne

reakcje

immunologiczne i modyfikuje reakcje zapalne. Działanie
cyklosporyny wpływa na proces aktywacji limfocytów T

H

,

przez co pośrednio hamuje produkcję

przeciwciał

i

aktywację

makrofagów

. W niewielkim stopniu wpływa

hamująco na

limfocyty B

.

jest cyklicznym

peptydem

złożonym z 11

a

minokwasów

(undekapeptyd), po raz

pierwszy wyizolowanym z grzybów
Tolypocladium inflatum znalezionych w
próbce ziemi pochodzącej
z

Norwegii

.

Takrolimu
s

lek z grupy

makrolidów

o działaniu

immunosupresyjnym

o

nie do końca wyjaśnionym mechanizmie działania.
Takrolimus wiąże się ze specyficzną cytoplazmatyczną
immunofiliną (

FKBP12

) i hamuje zależne od wapnia kaskady

przenoszenia sygnałów w

limfocytach T

, zapobiegając w

ten sposób

transkrypcji

i syntezie

interleukin

: IL-2, IL-3, IL-

4, IL-5 i innych

cytokin

, takich jak GM-CSF,

TNF-α

i

IFN-γ

.

Takrolimus hamuje także uwalnianie mediatorów zapalenia
z

komórek tucznych

skóry,

bazofili

i

eozynofili

. Należy do

tzw. inhibitorów kalcyneuryny. Takrolimus, wcześniej
określany skrótem FK-506, został wyizolowany po raz
pierwszy w

1984

roku z bakterii Streptomyces

tsukubaensis pozyskanych z próbki ziemi znalezionej w
północnej

Japonii

.

Sirolimu
s

(rapamycyna, sirolimus, rapamycin) - lek

immunosupresyjny

mający zastosowanie w

transplantologii

. Jest to

antybiotyk

makrolidowy

, po raz pierwszy wyizolowany w

1975

roku z

bakterii

Streptomyces hygroscopicus

z próbki ziemi znalezionej

na

Wyspie Wielkanocnej

, w

językach polinezyjskich

znanej jako

Rapa Nui - stąd nazwa leku

[1]

. Preparat sirolimusu,

Rapamune®, produkowany jest przez koncern farmaceutyczny

Wyeth

. Mimo podobnej do

takrolimusu

nazwy, sirolimus nie

należy do inhibitorów

kalcyneuryny

.

Sirolimus działa na

limfocyty T

hamując ich aktywację

poprzez blokowanie wewnątrzkomórkowego
przewodzenia sygnałów zależnego i niezależnego od
jonów

wapnia

. Wiąże się z białkiem cytozolowym

FKPB-12

przez co inaktywuje

kinazę mTOR

(mammalian

Target Of Rapamycin). Powoduje to zahamowanie
aktywacji

limfocytów

i odczynów immunologicznych (w

tym również

reakcji odrzucania przeszczepów

).

Azatiopryn
a

lek o silnym działaniu

immunosupresyjnym

i

cytotoksycznym

, będący

metylonitroimidazolową

pochodną

6-merkaptopuryny

. Po podaniu

ulega biotransformacji w wątrobie i nerkach do 6-merkaptopuryny
(tioanalogu

zasad purynowych

) i metylonitroimidazolu. Końcowym

metabolitem jest

kwas tiomoczowy

, który ulega wydaleniu z

moczem

.

W

Polsce

jest rozprowadzana pod nazwą handlową Imuran i

Azathioprine, pod postacią niewielkich żółtych lub w kolorze
morelowym, obustronnie wypukłych

tabletek

z otoczką. Bywa też

używana

dożylnie

.

Azatiopryna została po raz pierwszy wprowadzona do praktyki
klinicznej przez sir

Roya Calne'a

, pioniera brytyjskiej

transplantologii

.

Opierając się na pracy sir

Petera Medewara

dotyczącej

immunologicznych przyczyn odrzucania

przeszczepu

, zaproponował

wprowadzenie 6-merkaptopuryny jako leku immunosupresyjnego przy

przeszczepie nerki

. Odkryta potem azatiopryna zastąpiła 6-

merkaptopurynę dzięki swojej mniejszej toksyczności. Przez lata
terapia azatiopryną w połączeniu z

glikokortykosteroidami

była

standardem w leczeniu odrzucania przeszczepu. Została zastąpiona
wprowadzoną do leczenia w

1978

roku (również przez Calne'a)

cyklosporyną

.

Blokuje poprzez

alkilację

grupy sulfhydrylowe, a dzięki uwalnianiu 6-

merkaptopuryny działa jak

antymetabolit

dla

zasad purynowych

(powoduje zaburzenie syntezy

DNA

) w

limfocytach

stymulowanych

antygenem. Lek działa przede wszystkim na komórki dzielące się.
Azatiopryna hamuje

proliferację

limfocytów T i, w mniejszym stopniu,

także limfocytów B.

(mycophenolic acid, mycophenolate mofetil) - lek

immunosupresyjny

i cytostatyczny używany w zapobiegania ostrego odrzucania

przeszczepu

. Mykofenolan mofetylu jest

estrem

2-

morfolinoetylowym kwasu mykofenolowego (MPA).
Jest uzyskiwany z grzyba

Penicillium stoloniferum

.

Hamuje odwracalnie

dehydrogenazę

monofosforanu

inozyny

,

która bierze udział w syntezie

nukleozydów

guanozynowych

niezbędnych do budowy

DNA

(wpływa w ten sposób na

proliferację limfocytów B i T). Nie wpływa na syntezę cytokin.
Zmniejsza liczbę limfocytów i monocytów w ognisku zapalnym.
Nie wpływa na aktywność neutrofili

.

Kwas mykofenolowy,

mykofenolan mofetylu

zgodność tkankowa

właściwy dobór dawcy i biorcy

zastosowanie dobrego płynu prezerwacyjnego i metody

prezerwacji dla transplantu

odpowiednie leczenie immunosupresyjne

umiejętność rozpoznania i leczenia procesu odrzucania
narządu przez organizm biorcy

zapobieganie powikłaniom i ich leczenie

Warunki Powodzenia
Przeszczepu