notatki gołąb, 26. Immunologia transplantacyjna, Immunologia rozrodu


0x08 graphic
26. Immunologia transplantacyjna

rodzaje przeszczepów:

- autogeniczny - kiedy dawca i biorcą jest ten sam osobnik

- izogeniczny - między identycznymi osobnikami tego samego gatunku (bliźnięta monozygotyczne)

- allogeniczny - między różnymi genetycznie osobnikami tego samego gatunku

- ksenogeniczny - między osobnikami odmiennych gatunków

Odpowiedź układu odpornościowego na antygeny przeszczepu

- różnice genetyczne między dawcą a biorcą sprawiają, że układ odpornościowy biorcy rozpoznaje antygeny przeszczepu jako obce i uruchamia reakcję (odrzucanie) dążącą do jego zniszczenia

- odpowiedź na antygeny przeszczepu wymaga rozpoznania ich i aktywacji swoistych wobec tych antygenów klonów limfocytów T

- w jej przebiegu zostają pobudzone limTh, które stymulują limB do wytwarzania swoistych przeciwciał, a także zwiększają aktywność limfocytów cytotoksycznych, makrofagów i komórek NK wobec komórek przeszczepu

- równocześnie dochodzi do bezpośredniej indukcji i proliferacji śwoistych limTc

- w przebiegu odpowiedzi na antygeny przeszczepu można wyróżnić:

Prezentacja bezpośrednia antygenu w czasie odpowiedzi na przeszczep allogeniczny

- najważniejszymi cząsteczkami rozpoznawanymi przez komórki układu odpornościowego biorcy są antygeny kodowane w układzie MHC, w obrębie tego układu znajdują się geny o niezwykle dużym polimorfizmie, które dzieli się na klasę I i II

- odpowiedź na obce cz.MHC wyróżnia znaczne większe nasilenie w porównaniu z odpowiedzią na inne antygeny

- liczba klonów LimT odpowiadających na obce MHC przewyższa 100-krotnie liczbę klonów rozpoznających inne antygeny białkowe

- indukcja odpowiedzi immunologicznej biorcy przez komórki prezentujące antygen dawcy nosi nazwę prezentacji bezpośredniej, niezależnie od tego czy prezentowany antygen należy do dawcy czy do biorcy

- dochodzi do niej w regionalnych węzłach limfatycznych lub w śledzionie biorcy, do których docierają APC (antigen presenting cells) z przeszczepionego narządu

- prezentacja bezpośrednia odgrywa znaczącą rolę w indukowaniu odpowiedzi na przeszczep we wczesnym okresie kiedy w narządzie znajdują się jeszcze APC dawcy

- najważniejszymi komórkami prezentującymi antygen są komórki dendrytyczne, mogą one prezentować antygen w kontekście cz.MHC I jak i II aktywując swoiste LimTc i LimTh

- każda z tych populacji równocennie może doprowadzić do odrzucenia przeszczepu, dodatkowo LimTh są potrzebne do rozwinięcia odpowiedzi humoralnej, która odgrywa istotną rolę w odrzucaniu przeszczepu

- APC dawcy pochodzą z komórek krwiotwórczych i po transplantacji ulegają z czasem wymianie na APC biorcy, stąd zjawisko zmniejszenia częstości odrzucania przeszczepów w miarę upływu czasu od przeszczepu

Prezentacja pośrednia antygenu w czasie odpowiedzi na przeszczep allogeniczny

- peptydy pochodzące od dawcy mogą być też prezentowane przez APC biorcy, ten sposób prezentacji alloantygenu i aktywacji limfocytów T nosi nazwę prezentacji pośredniej

- APC biorcy mogą zasiedlać przeszczepiony narząd, a następnie migrować do regionalnych narządów limfatycznych biorcy lub prezentować antygeny dawcy które drogą krwi dotarły do organizmu biorcy

- wydaje się że w niewielkim stopniu proces indukcji odpowiedzi transplantacyjnej zachodzi w samym przeszczepie

- pośrednia stymulacja leży u podłoża procesu przewlekłego odrzucania przeszczepu

- analiza peptydów usuniętych z MHC biorcy wskazuje że duża ich część pochodzi z cz.MHC dawcy, mechanizm który preferuje peptydy będące fragmentami MHC dawcy w prezentacji pośredniej nie jest znany, ale zjawisko uprzywilejowanego wiązania peptydów pochodzących z MHC występuje powszechnie w komórkach prezentujących antygen

Faza efektorowa odpowiedzi transplantacyjnej

- proces odrzucania przeszczepu jest odczynem zapalnym swoistym, może on w niedługim czasie doprowadzić do całkowitej niewydolności przeszczepionego narządu, w klinice przyjęty jest podział na podstawie czasu w jakim doszło do odrzucenia:

Czynniki immunologiczne wpływające na losy przeszczepionego narządu

Dobór w zakresie MHC (zgodność tkankowa)

- proces doboru odpowiedniego dawcy i biorcy nosi nazwę typowania tkankowego

- dawca i biorca powinni wykazywać jak najwięcej wspólnych antygenów HLA oraz biorca nie powinien być wcześniej uczulany antygenami dawcy (brak w surowicy przeciwciał przeciwko antygenom dawcy)

- do niedawna wykluczano przeszczepy niezgodne pod względem układu grupowego krwi AB0, dysproporcja między dawcami i biorcami kazała próbować ominąć te bariery:

- strategia doboru najbardziej zgodnego biorcy do dawcy o określonym zestawie antygenów HLA

- jako zasadę preferuje się pary o jak najmniejszej liczbie antygenów niezgodnych (mismatch), niż zestawienie dawcy z biorcą o największej liczbie zgodnych antygenów

- najlepsze wyniki zapewnia zgodność między HLA-DR i HLA-B, nie ma znaczenia dobór w zakresie HLA-C

- na przykładzie przeszczepienia nerek pochodzących ze zwłok można prześledzić wpływ zgodności HLA na powodzenie transplantacji:

- lepszy dobór w zakresie HLA zmniejsza częstość epizodów ostrego odrzucania przeszczepu w ciągu 1 roku po transplantacji oraz obniża ryzyko powstania zmian przewlekłych

- cz.MHC klasy I kodowane przez różne allele tego samego locu można zgrupować w „rodziny” cząsteczek o zbliżonej budowie, które następnie dzielą się na antygeny o niewielkich odrębnościach, bardziej dokładny dobór dawcy i biorcy bierze pod uwagę wspomniane odrębności

- pewne antygeny HLA-A i HLA-B mogą wykazywać zbliżoną zdolność do indukcji swoistych przeciwciał, określa się je jako CREG, ich posiadanie zarówno przez dawcę jak i biorcę zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia swoistych przeciwciał anty-HLA, mozliwości łączenia antygenów niezgodnych

- pewne kombinacje zabronione (tabu) zwiększają ryzyko utraty narządu, pozostałe natomiast niezgodności nie mają większego wpływu na losy przeszczepu i określa się ja jako kombinacje dopuszczalne (permissible mismatch)

- niejednokrotnie mimo idealnej zgodności dochodzi do odrzucenia przeszczepu

Uczulenie antygenami HLA

- zauważenie że powtórny przeszczep skóry od tego samego dawcy ulega szybszemu odrzuceniu

- eliminacja przed przeszczepianiem biorcy uprzednio uczulonego antygenami HLA dawcy

- do uczulenia dochodzi w czasie ciąży, w następstwie leczenia preparatami krwiopochodnymi, w wyniku wcześniejszych transplantacji

- z surowicą każdego biorcy robi się przed transplantacją test cytotoksyczny z limfocytami dawcy w celu wykluczenia obecności swoistych przeciwciał anty-HLA

- dodatkowo u każdego chorego czekającego na transplantację wykonuje się okresowo test cytotoksyczny z jego surowicą i panelem limfocytarnym (mieszanina komórek od co najmniej 20 dawców - obecność ponad 95% swoistości HLA w populacji)

- odsetek reaktywności surowicy biorcy z panelem (panel reactive antibody - PRA) jest miarą jego uczulenia antygenami HLA

- obecność u biorcy „ciepłych” przeciwciał wiążących się z epitopami obecnymi na limfocytach T dawcy w temperaturze 37oC stwarza prawdopodobieństwo rzędu 80-90% wystąpienia nadostrego odrzucania, nie wszystkie przeciwciała które wiążą limfocyty dawcy są potencjalnie szkodliwe dla przeszczepu, „zimne” przeciwciała IgM o małym powinowactwie i zdolności wiązania autoantygenów obecne czasami w surowicy biorców nie są groźne dla przeszczepu

- obecność u biorcy przeciwciał cytotoksycznych (indukują zabijanie w wyniku aktywacji dopełniacza) o wysokim mianie i szerokiej reaktywności z antygenami HLA może uniemożliwiać przeszczepienie

- zabieg transplantacji u takich chorych poprzedza się usuwaniem przeciwciał anty-HLA, wykonuje się plazmaferezę (wymianę) lub immunoadsorpcję osocza biorcy na kolumnach z wiążącym IgA białkiem A gronkowca

- usuwanie przeciwciał na kolumnach opłaszczonych substancjami grupowymi AB0 stosuje się w celu przygotowania biorcy do przeszczepiania od AB0-niezgodnego dawcy

Przeszczepianie komórek krwiotwórczych (macierzystych krwiotworzenia)

- obejmują przeszczepy szpiku i przeszczepy komórek krwiotwórczych izolowanych z krwi (również pępowinowej - mniejsze ryzyko wystąpienia choroby GVH)

- wyróżnia się dwa rodzaje przeszczepów komórek krwiotwórczych: autogeniczny i allogeniczny

- przeszczepianie autogeniczne stasuje się najczęściej jako leczenie wspomagające chemioterapię lub radio-chemioterapię nowotworów, od chorego pobiera się własne komórki krwiotwórcze, komórki nowotworowe traktuje się lekami przeciwnowotworowymi, po zakończeniu chemioterapii (czasem połączonej z napromieniowaniem całego ciała) pacjent otrzymuje z powrotem własne komórki krwiotwórcze

- przeszczepiania allogeniczne wykonuje się w celu rekonstrukcji układu odpornościowego i/lub krwiotwórczego w wielu chorobach:

- ponad połowa przeszczepów w terapii ostrych białaczek

- przygotowanie biorcy do przeszczepu wymaga zniszczenia jego własnego układu odpornościowego i krwiotwórczego w celu zapobieżenia odrzucenia przeszczepu i wytworzeniu mikrośrodowiska, które zasiedlą przeszczepione komórki krwiotwórcze

- odpowiednie przygotowanie biorcy (kondycjonowanie) polega na powtarzalnym podawaniu skojarzeń mielotoksycznych leków alkilujących wraz z środkami immunosupresyjnymi lub napromieniowaniem całego ciała

- zniszczenie komórek transplantacyjnych niecałkowite jest częściej stosowane, ponieważ daje większe szanse na rozwój tolerancji transplantacyjnej

- szpik człowieka dorosłego zawiera komórki macierzyste krwiotworzenia, limfopoezy oraz dojrzałe limfocyty T i B

- po przygotowaniu biorcy leczeniem immunosupresyjnym jego układ odpornościowy i elementy układu przeszczepionego powinny znajdować się w równowadze, przewaga odpowiedzi biorcy prowadzi do odrzucenia przeszczepu, przewaga odpowiedzi układu odpornościowego dawcy powoduje wystąpienie choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (graft versus host - GVH)

- w celu zmniejszenia ryzyka tych chorób przeszczepiania allogenicznego szpiku przeprowadza się między rodzeństwem o identycznych antygenach HLA (mniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia niezgodności np. w słabych antygenach zgodności tkankowej)

- prawdopodobieństwo odrzucenia rośnie wraz z różnicami genetycznymi, wcześniejszym uczuleniem antygenami HLA oraz zbyt małą liczba podanych komórek i usunięciem z zawiesiny LimT (choć z kolei duża liczba LimT zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia GVH)

- proces odrzucenia przeszczepu zależy od aktywności LimT biorcy i komórek NK

Choroba przeszczep przeciw gospodarzowi GVH

- rola zarówno LimT CD4+ jak i CD8+

- przyjmuje się, że objawy choroby wywołują autoreaktywne LimT pochodzące z przeszczepionego szpiku, które naciekają tkanki gospodarza i wywołują w nich efekt cytotoksyczny

- prawdopodobnie równie istotne jest zwiększone wydzielania cytokin przez aktywowane w tkankach LimT

- obserwuje się burze cytokinową (wzrost stężenia INF-γ, GM-CSF, TNF, Il-1, Il-2, Il-4, Il-6, przy czym część należy do dawcy)

- bodźcem stymulującym uwalnianie cytokin jest także uszkodzenie tkanek wywołane postępowaniem przygotowującym do przeszczepienia, oraz często zakażeniem po transplantacji

- GVH leczy się antagonistami cytokin

Odległe powikłania przeszczepienia allogenicznego komórek krwiotwórczych

- pacjenci po przeszczepie zazwyczaj w głębokiej immunosupresji

- jest to przyczyną wysokiej śmiertelności w okresie okołoprzeszczepowym

- pomimo podjęcia przez przeszczepiony szpik czynności krwiotwórczej zaburzenia odpowiedzi immunologicznej mogą się utrzymywać długotrwale

- często po zabiegu rozwija się stan nabytego niedoboru odporności ze zwiększoną podatnością na zakażenia

- odporność biorcy próbuje się wspomóc przez przeprowadzenie szczepienia ochronnego u dawcy przed pobraniem szpiku

- u podłoża niedoboru odporności może leżeć trudność w „edukacji” LimT dojrzewających w odmiennym środowisku oraz aktywacja LimTreg

- jeśli nie dojdzie do powstania przewlekłej GVH objawy niedoboru ustępują po około roku

Tolerancja transplantacyjna

- w warunkach doświadczalnych można względnie łatwo wywołać stan tolerancji na alloantygeny gwarantujący trwałe przyjęcie przeszczepu allogenicznego, np. przez:

- u ludzi próbuje się uzyskać chimeryzm (współistnienie komórek dawcy i biorcy) przez przeszczepienie komórek krwiotwórczych dawcy po niecałkowitym usunięciu komórek krwiotwórczych biorcy

- mikrochimeryzm - komórki dawcy poza przeszczepionym narządem - leukocyty pasażerskie, kontakt z komórkami dawcy w węzłach limfatycznych jest niezbędny do utrzymania tolerancji transplantacyjnej

- miejsca immunologicznie uprzywilejowane - obce przeszczepy przyjmują się łatwiej (mózg, przednia komora oka, jądro, wątroba)

- do mechanizmów współodpowiedzialnych za lepsze przyjmowanie należą:

- trwałe uzyskanie tolerancji bez leków immunosupresyjnych u człowieka jest trudne

- wśród mechanizmów postransplantacyjnych przyczyniających się do wystąpienia tolerancji wymienia się:

Przeszczep ksenogeniczny

- przeszczepianie narządów pobranych od zwierząt (najczęściej świń)

- podstawową trudnością jest występowanie w osoczu naturalnych preformowanych przeciwciał rozpoznających antygeny obecne na śródbłonku obcych gatunków

- wśród przeszczepów ksenogenicznych wyróżniamy zgodne (gdy dawca i biorca ze zbliżonych gatunków - brak przeciwciał gotowych) i niezgodne (gatunki odległe genetycznie - przeciwciała gotowe w osoczu)

- przyczyną nadostrego odrzucania niezgodnych przeszczepów ksenogenicznych są przeciwciała rozpoznające epitopy zawierające jako końcową cząsteczkę galaktozo-α-1,3-galaktozę, dwucukier (epitop Gal) w wielu glikoproteinach i glikolipidach śródbłonka zwierząt

- warunkiem powodzenia przy przeszczepianiu narządu ksenogenicznego w układzie niezgodnym jest zapobieganie reakcji nadostrego odrzucania, można to osiągnąć usuwając z krążenia biorcy przeciwciała anty-Gal lub hamując zdolność aktywacji przez nie dopełniacza

- można również zwiększyć oporność narządu dawcy na nadostre odrzucanie (modyfikacja komórek śródbłonka poprzez transfekcję genami warunkującymi oporność)

- przerwanie badań nad świniami i małpami - obecność retrowirusów mogących przemieszczać się z nich na człowieka

Immunosupresja

- glikokortykosteroidy

- inhibitory małocząsteczkowe

- przeciwciała i białka fuzyjne



Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
notatki gołąb, 3. Przeciwciała, Immunologia rozrodu
notatki gołąb, 9. Cytokiny, Immunologia rozrodu
notatki gołąb, 19. Immunologia rozrodu, Immunologia rozrodu
notatki gołąb, 7. Mechanizmy rozpoznawania drobnoustrojów, Immunologia rozrodu
notatki gołąb, 12. Krążenie limfocytów, Immunologia rozrodu
notatki gołąb, 11. Populacje i subpopulacje limfocytów, Immunologia rozrodu
notatki gołąb, 4. Receptry limfocytów T wiążące antygen, Immunologia rozrodu
notatki gołąb, 15. Mechanizmy cytotoksyczności limfocytów, Immunologia rozrodu
notatki gołąb, 5. Główny układ zgodności tkankowej, Immunologia rozrodu
notatki gołąb, 22. Nadwrażliwość, Immunologia rozrodu
notatki immuno, 2. Narzady limfatyczne-2, Immunologia rozrodu
26. Immunologia transplantacyjna, immunologia, immunologia, Immunologia, streszczenia
notatki immuno, 10. Dojrzewanie limfocytow, Immunologia rozrodu
26 immunologia transplantacyjna
IMMUNOLOGIA ROZRODU 2

więcej podobnych podstron