2. Narządy limfatyczne

Centralne narządy limfatyczne - zasadnicza rola w dojrzewaniu limfocytów

Grasica

Budowa ogólna

• w pełni rozwinięta w momencie urodzenia, potem konsekwentna inwolucja

• otoczona torebką łącznotkankową

• składa się z dwóch płatów, każdy z nich z wielu płacików

• w płacikach można wyróżnić część korową i część rdzenną

• tylko części korowe płacików oddzielone są od siebie przegrodami łącznotkankowymi, części rdzenne łączą się ze sobą

• w części rdzennej widoczne owalne twory zbudowane z koncentrycznie ułożonych komórek nabłonkowych - ciałka Hassala, część obwodową ciałka grasiczego zajmują spłaszczone komórki zachodzące na siebie dachówkowato

• w skład zrębu grasicy wchodzi torebka i przegrody łącznotkankowe oraz komórki z długimi wypustkami tworzące w miąższu grasicy sieć, można wśród nich wyróżnić: kom.nabłonkowe endodermalne i ektodermalne, makrofagi, fibroblasy, komórki dendrytyczne

• komórki nabłonkowe i makrofagi występują zarówno w korze jak i w rdzeniu

• komórki dendrytyczne występują tylko w rdzeniu oraz na granicy rdzenia i kory

• wśród komórek nabłonkowych można wyróżnić:

• podtorebkowe i okołonaczyniowe

• korowe

• rdzeniowe

• komórki obecne w ciałkach grasiczych

• grasica - narząd limfonabłonkowy

• na komórkach zrębu grasicy występują w dużym stężeniu cz.głównego układu zgodności tkankowej - znaczenie w czynnościowym dojrzewaniu LimT

• w okach sieci utworzonych przez komórki zrębu leżą limfocyty grasicze (tymocyty), gęsto w cz.korowej i luźno w rdzennej

• niektóre komórki nabłonkowe tak ściśle otaczają swymi wypustkami limfocyty, że zostały nazwane komórkami opiekuńczymi, występują one głównie w zewnętrznej warstwie korowej (intensywna proliferacja tymocytów)

• niektóre makrofagi kory zawierają sfagocytowane tymocyty na różnych etapach dezintegracji, makrofagi te określa się jako makrofagi z barwliwymi ciałkami

• prekursory tymocytów dostają się do grasicy w życiu płodowym najpierw z wątroby a następnie ze szpiku (centrum krwiotworzenia), dostarcza je również, chociaż w mniejszym stopniu, i po urodzeniu

• w grasicy proliferacja tymocytów i różnicowanie w LimT (olbrzymia część ginie - apoptoza)

• tymocyty proliferują w zewnętrznej części korowej i różnicują się przesuwając się w kierunku wewnętrznej części korowej, następnie przedostają się do żyłek pozawłosowatych i opuszczają grasicę, później zasiedlają obszary grasiczozależne narządów limfatycznych a część z nich krąży w ustroju (rola - chemokiny i cz.adhezyjne)

Bariera krew-grasica

• w przeciwieństwie do obwodowych narządów limfatycznych grasica utrudnia kontakt limfocytów z antygenami które dostały się do krwi lub limfy

• naczynia krwionośne wnikają od strony torebki a następnie kierują się w głąb narządu wraz z przegrodami łącznotkankowymi

• na granicy kory i rdzenia tworzą gęstą sieć naczyń włosowatych, które w obrębie rdzenia przechodzą w żyłki pozawłosowate

• naczynia włosowate w korze grasicy otoczone są przestrzenią okołonaczyniową i otoczką z komórek nabłonkowych

• w przestrzeni tej mogą się znajdować makrofagi

• zarówno przestrzeń okołonaczyniowa jak i otoczka utrudniają kontakt obcych antygenów z dojrzewającymi w korze LimT

Hormony grasicy i wpływ hormonów na grasicę

• hormony grasicy: tymozyna, grasiczy czynnik humoralny, tymopoetyna, tymulina

• w grasicy wytwarzane są również inne czynniki:

• interleukiny od Il-1 do Il-12 oraz Il-15

• czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów - G-CSF

• czynnik stymulujący tworzenie kolonii makrofagów - M-CSF

• czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów - GM-CSF

• czynnik martwicy nowotworu - TNF

• transformujący czynnik wzrostu β - TGF-β

• czynnik komórek macierzystych - SCF

• ligand Flt3 - Flt3L

• czynnik hamujący białaczkę - Lif

• chemokiny

• hormon wzrostu i hormon tyreotropowy stymulują wzrost grasicy

• większość hormonów steroidowych indukuje jej inwolucję (zwiększenie stężenia hormonów płciowych - inwolucja grasicy)

• inwolucja następcza grasicy, u dzieci w następstwie chorób i stresów - nadmierne wydzielanie hormonów kory nadnerczy

Inwolucja grasicy

• w momencie urodzenia człowieka liczba i zestaw LimT właściwie ustalone - tymektomia w pierwszych miesiącach nie wywołuje niedoboru odporności

• grasica z wiekiem ulega stopniowej ale nie całkowitej inwolucji, sam narząd nie zmniejsza się, ale zmniejszają się obszary limfoepitelialne (zastępowane przez tkankę tłuszczową, łączną i przestrzenie okołonaczyniowe)

Szpik kostny

• oprócz funkcji krwiotwórczych, obejmujących wytwarzanie erytrocytów, granulocytów, monocytów i płytek krwi, spełnia też u ssaków rolę centralnego narządu limfatycznego - powstają w nim LimB

• prekursory LimB otoczone pierwotnie przez wypustki komórki zrębowej, wędrują następnie do światła naczynia zatokowego

• ze szpiku przechodzą do krwi gdzie stanowią ok. 13% wszystkich limfocytów

• komórki limfatyczne, powstające z LimB w trakcie odpowiedzi immunologicznej, osiadają z powrotem w szpiku

• w efekcie większość przeciwciał obecnych we krwi jest syntetyzowana właśnie w szpiku

Obwodowe narządy limfatyczne

Grudki limfatyczne nieotorbione

• grudki chłonne występują pojedynczo lub w grupach w tkance łącznej wiotkiej, jako grudki limfatyczne nieotorbione, a także stanowią istotny element narządów limfatycznych otorbionych, takich jak węzły limfatyczne i śledziona

• grudki limfatyczne nieotorbione występują najczęściej w ścianie przewodu pokarmowego, dróg oddechowych i narządów moczowo-płciowych

• mogą występować samotnie lub w skupiskach tworząc migdałki lub tak zwane grudki limfatyczne skupione (kępki Peyera) w skupiskach występują również w ścianie wyrostka robaczkowego, w miejscach tych leżą w bezpośrednim sąsiedztwie nabłonka

• uczestniczą w wytwarzaniu limfocytów i stanowią jeden z elementów obrony przed inwazją drobnoustrojów znajdujących się pod nabłonkiem tkanek

• po pobudzeniu antygenem, np. bakteryjnym, w środku grudki pojawia się owalne przejaśnienie zwane ośrodkiem lub centrum rozmnażania (strefa jasna - centrocyty i strefa ciemna - centroblasty), które kontrastuje z ciemnym obwodem zwanym płaszczem lub pasmem zagęszczania

• w przebiegu przewlekłych reakcji zapalnych dochodzi czasem do powstawania ośrodków rozmnażania w narządach nielimfatycznych

• plamki mleczne - skupiska limfocytów i makrofagów w błonie surowiczej pokrywającej jamę otrzewnej i opłunej, szczególnie dobrze widoczne w sieci wielkiej, obecne u dzieci, zanikają u ludzi dorosłych, u których mogą się pojawiać ponownie w trakcie zakażeń w obrębie jamy otrzewnej

• migdałki - grudki limfatyczne ułożone pojedynczo lub w skupiskach tuż pod nabłonkiem w miejscu krzyżowania się górnego odcinka dróg oddechowych z przewodem pokarmowym, migdałki pokryte są nabłonkiem wielowarstwowym płaskim, niektóre wielorzędowym walcowatym, nabłonek wnika w głąb tkanki tworząc krypty, wyróżniamy migdałki: językowy, podniebienne, trąbkowe, gardłowy, a także nagłośniowy i krtaniowy, w obrębie nabłonka pokrywającego, szczególnie w kryptach, obserwuje się liczne limfocyty, w grudkach limfatycznych obserwuje się często ośrodki rozmnażania i plazmocyty

• tkanka limfatyczna związana ze ścianą jelit - w ścianie jelit występują zarówno samotne limfocyty (blaszka właściwa błony śluzowej, śródnabłonkowo) jak i grudki, leżące samotnie lub w skupieniu, tkanka limfatyczna związana ze ścianą jelit stanowi największe nagromadzenie limfocytów w organizmie:

• grudki limfatyczne samotne - rozrzucone wzdłuż całego jelita, szczególnie w końcowym odcinku jelita cienkiego, leżą w blaszce właściwej błony śluzowej, większe grudki sięgają przez blaszkę mięśniową błony śluzowej do błony podśluzowej

• grudki limfatyczne skupione - zwane również kępkami Peyera, występują głównie w jelicie krętym, w grudkach tych znajdują się żyłki pozawłosowate wysłane wysokim śródbłonkiem (HEV), są one miejscem wychodzenia limfocytów krążących we krwi do grudek

• grudki limfatyczne wyrostka robaczkowego - w blaszce właściwej błony śluzowej wyrostka, gęsto ułożone, sięgają głęboko do błony podśluzowej, powodują znaczne pogrubienie ściany wyrostka, mogą być w nich widoczne ośrodki rozmnażania

Węzły limfatyczne

• narządy leżące na przebiegu naczyń limfatycznych, które uchodzą do węzła a następnie go opuszczają

• można je przyrównać do filtrów leżących na drodze limfy płynącej następnie do większych naczyń limfatycznych, przewodu piersiowego i do krwi

• do zasadniczych czynności należą:

• filtracja limfy i zatrzymywanie zawartych w niej antygenów (wolnych i obecnych na komórkach dendrytycznych), a także drobnoustrojów, komórek nowotworowych i drobnych cząstek stałych

• wytwarzanie aktywowanych limfocytów T i B

• węzeł limfatyczny otoczony jest torebką łącznotkankową, tuż pod nią znajduje się zatoka brzeżna, do której od strony wypukłej węzła wpływa limfa kilkoma naczyniami limfatycznymi doprowadzającymi

• od strony wnęki odchodzą natomiast mniej liczne, ale za to szersze naczynia limfatyczne odprowadzające

• obydwa typy naczyń zaopatrzone są w zastawki - jednokierunkowy przepływ limfy

• w węźle można wyróżnić część korową i część rdzenną leżącą wewnątrz węzła bliżej jego wnęki

• od torebki węzła w jego części wypukłej odchodzą w głąb węzła beleczki łącznotkankowe, w części korowej mają one regularny charakter i przypominają szprychy koła lub promienie (beleczki kory, beleczki promieniste), przedłużeniem ich w kierunku wnęki są beleczki rdzenne

• beleczki promieniste dzielą część korową na obszary zwane niszami lub komorami

• z leżącej pod torebką zatoki brzeżnej limfa płynie biegnącymi wzdłuż beleczek zatokami promienistymi, a dalej zatokami rdzennymi, aby we wnęce węzła wpłynąć następnie do naczyń odprowadzających

• tkanka limfatyczna wypełniająca nisze ograniczona jest ostro od strony torebki węzła przez zatokę brzeżną, a od strony beleczek promienistych przez zatoki promieniste, w głąb węzła wnika jej przedłużenie zwane pasmem zagęszczania

• pasy zagęszczania przechodzą w rdzeniu w nieregularne i rozgałęziające się sznury rdzenne

• miąższ węzła odgraniczony jest od zatok brzeżnych oraz od zatok promienistych ściśle do siebie przylegającymi fibroblastami, które tworzą selektywną barierę, nieprzepuszczalną dla większych cząstek

• przez barierę tę przeciskają się komórki dendrytyczne oraz limfocyty docierające do węzła wraz z limfą (większość limfocytów wnika do węzła drogą krwi poprzez żyłki z wysokim śródbłonkiem)

• małe cząsteczki (np. chemokiny) docierające do węzła wraz z chłonką wnikają do miąższu przez specjalne przewodziki, utworzone przez wypustki fibroblastycznych komórek siateczkowych

• wypustki te otaczają pęczki włókien kolagenowych i transportują wpływające do węzła chemokiny do powierzchni podstawnej żyłek z wysokim śródbłonkiem, tą samą drogą do węzła transportowane są kompleksy immunologiczne i rozpuszczalne antygeny, wychwytywane w miąższu węzła przez komórki dendrytyczne

Zrąb węzła

• rusztowaniem jest torebka łącznotkankowa i odchodzące od niej beleczki promieniste i rdzenne

• na tym rusztowaniu opiera się sieć utworzona z włókien (głównie siateczkowych) i komórek łączących się swym wypustkami, w okach tej sieci leżą limfocyty (sieć widoczna nawet w świetle zatok)

Kora węzła

• można wyróżnić dwa obszary, pierwszy obejmuje korę zewnętrzną a drugi korę pośrednią i głęboką

• kora pośrednia i głęboka tworzą strefę przykorową i stanowią tak zwany obszar grasiczozależny węzła, limfocyty rzadko ułożone w porównaniu do kory zewnętrznej

• w korze zewnętrznej znajdują się nisze, otoczone od strony torebki przez zatokę brzeżną, po bokach przez zatoki promieniste i beleczki łącznotkankowe

• nisze te wypełnione są przez tkankę limfatyczną w kształcie piramid z gęsto ułożonymi limfocytami

• w okresie gdy dany węzeł uczestniczy w odpowiedzi immunologicznej w niszach pojawiają się grudki limfatyczne zawierające ośrodki rozmnażania

• grudki limfatyczne węzła - podobne do grudek limfatycznych nieotorbionych, w środku pobudzonej grudki można zauważyć ośrodek rozmnażania, w grudce następujące strefy: strefa ciemna (intensywnie proliferujące LimB - centroblasty), strefa jasna (centrocyty, LimT, komórki dendrytyczne grudek), płaszcz grudki zwany pasmem zagęszczania, ponadto makrofagi z barwliwymi ciałkami (fagocytoza LimB ulegających apoptozie), ze względu na przewagę LimB niektórzy zaliczają grudki do stref grasiczoniezależnych, w ośrodkach rozmnażania powstają komórki plazmatyczne oraz LimB pamięci, ośrodki rozmnażania pojawiają się w kilka dni po stymulacji antygenem, a przy braku dalszego napływu antygenu zanikają po około trzech tygodniach, węzeł limfatyczny biorący udział w odpowiedzi immunologicznej ulega znacznemu powiększeniu

Strefa grasiczozależna węzła

• strefa przykorowa obejmująca korę pośrednią i głęboką, bogata w LimT

• znajdujące się tutaj żyłki pozawłosowate wysłane są charakterystycznymi wysokimi komórkami śródbłonka, uczestniczą one w krążeniu limfocytów

Rdzeń węzła

• w rdzeniu widoczne: beleczki rdzenne, zatoki rdzenne i sznury rdzenne

• beleczki rdzenne są przedłużeniem bardzo regularnie biegnących beleczek promienistych kory, łączą się ze zbitą tkanką łączną wnęki

• zatoki rdzenne biegną częściowo wzdłuż beleczek rdzennych, są one przedłużeniem zatok promienistych i odprowadzają limfę do naczyń limfatycznych odprowadzających

• sznury rdzenne są nieregularnymi pasmowatymi skupiskami limfocytów, które są przedłużeniem pasów zagęszczania, uważane są za miejsca dojrzewania komórek wytwarzających przeciwciała

• w węzłach pobudzonych przez antygeny do odpowiedzi immunologicznej obserwuje się w sznurach komórki plazmatyczne

Przepływ limfy przez węzeł i znaczenie

• limfa wpływa kilkoma naczyniami limfatycznymi doprowadzającymi, które przebijają torebkę węzła od strony wypukłej i otwierają się do zatoki brzeżnej, z nich limfa płynie do zatok promienistych (zatok kory), a dalej do labiryntu zatok rdzennych, które łączą się w okolicy wnęki węzła, tam rozpoczynają się naczynia limfatyczne odprowadzające

• przed wpłynięciem do krwioobiegu limfa przechodzi przez co najmniej jeden, a czasem przez kilka węzłów limfatycznych

• w świetle zatok widoczne włókna siateczkowe i kolagenowe oraz makrofagi i limfocyty - stanowią one filtr limfy przed bakteriami i komórkami nowotworowymi, często nowotwory przerzutują się do węzłów i w nich proliferują

Śledziona

• największy narząd limfatyczny

• zarówno nieotorbione grudki limfatyczne jak również węzły limfatyczne i śledziona są narządami w których limfocyty aktywowane są przez antygeny i różnicują się w komórki efektorowe

• grudki limfatyczne nieotorbione pobudzane są przez antygeny obecne w płynach tkankowych, a węzły limfatyczne przez antygeny, które przedostały się do limfy

• śledzionę pobudzają nie tylko antygeny, które dostały się do krwi, ale także te, które w dużych ilościach dotarły do limfy i nie będąc całkowicie zatrzymane w węzłach limfatycznych przedostały się do naczyń limfatycznych odprowadzających a potem do krwi (śledziona na przebiegu naczyń krwionośnych i nie uchodzą do niej naczynia limfatyczne doprowadzające)

• określamy ją jako narząd krwiolimfatyczny

• w śledzionie tylko naczynia limfatyczne odprowadzające, obecne tylko w torebce i beleczkach, nieliczne

Budowa ogólna

• otoczona jest torebką łącznotkankową, w głąb narządu odchodzą od niej beleczki łącznotkankowe

• przestrzeń między torebką i beleczkami wypełnia miąższ śledziony zwany miazgą (miąższ stosunkowo kruchy)

• na przekroju można wyróżnić jasnoszare wysepki otoczone obszarami zabarwionymi na czerwono (dużo erytrocytów)

• z tego powodu istnieje podział na miazgę białą i czerwoną

Zrąb śledziony

• torebka i odchodzące od niej beleczki łącznotkankowe zbudowane z tkanki łącznej włóknistej, zawierają naczynia i nerwy

• na tym rusztowaniu zawieszony zrąb zbudowany z gęstej sieci włókien siateczkowych połączonych z włóknami kolagenowymi torebki i beleczek oraz z komórkami zrębu mającymi rozgałęzione wypustki

• wśród komórek zrębu makrofagi i komórki dendrytyczne

• w okach sieci, w miazdze białej, występują gęsto ułożone limfocyty

• w miazdze czerwonej natomiast w sieci tej biegną naczynia włosowate typu zatokowego, wypełnione krwią, z między nimi widoczne są również krwinki

Unaczynienie śledziony

• odgałęzienia tętnicy śledzionowej wnikają do śledziony w jej wnęce a następnie biegną w beleczkach śledziony dalej się rozgałęziając

• po osiągnięciu średnicy 0,2 mm tętnice opuszczają beleczki

• tętnice pozabeleczkowe otoczone są pochewką utworzoną z gęsto ułożonych limfocytów utrzymywanych wokół tętnic przez sieć włókien siateczkowych

• do pochewek limfatycznych przylegają w wielu miejscach grudki limfatyczne

• do grudek odchodzą odgałęzienia zwane tętnicami środkowymi, unaczyniają one grudki swoimi włośniczkami i opuszczją grudkę przechodząc do miazgi czerwonej i dzieląc się na kilka rozgałęzień (tętniczki pędzelkowate)

• każda z nich (tętnicza pędzelkowata) dzieli się na 2 do 3 tętniczek, z których większość otoczona jest następnie przez osłonkę (okołotętniczkową pochewkę limfatyczną) zwaną również pochewką Schweiggera-Seidela

• po wyjście z osłonki tętniczka przechodzi w naczynia włosowate, krew z włośniczek wpływa do zatok śledzionowych i żył

• zatoki tworzą między sobą liczne połączenia

• ściany utworzone przez wydłużone i wąskie komórki śródbłonka zwane pręcikowymi, niezbyt ściśle do siebie przylegają

• zatoki otoczone pierścieniami włókien siateczkowatych

• z zatok krew do żył miazgowych a z nich do żył beleczkowych, żyły beleczkowe łączą się w żyły śledzionowe i w jej wnęce uchodzą do żyły wrotnej

Miazga biała

• w skład wchodzą pochewki limfatyczne wokół tętnic pozabeleczkowych i łączące się z nimi grudki limfatyczne

• pochewki i grudki otacza obszar (strefa brzeżna) w którym limfocytów jest więcej niż w miazdze czerwonej, ale nie są one tak gęsto ułożone jak w miazdze białej, erytrocytów natomiast jest znacznie mniej niż w miazdze czerwonej

• specjalna populacja makrofagów i LimB strefy brzeżnej odgrywa ważna rolę w szybkiej odpowiedzi przeciw mikroorganizmom, które przedostały się do krwi

• do komórek zrębowych należą makrofagi i komórki dendrytyczne

• pochewki wokół tętnic pozabeleczkowych zawierają głównie LimT i dlatego zalicza się je do obszarów grasiczozależnych

• prekursory limfocytów miazgi białej napływają do śledziony z grasicy (LimT) lub bezpośrednio ze szpiku (LimB)

Miazga czerwona

• zatoki żylne i wypełniająca przestrzenie między nimi miazga czerwona właściwa

• zarówno zatoki jak i miazga zawierają wszystkie elementy morfotyczne krwi (erytrocyty i krwinki jądrzaste)

• dużo makrofagów w miazdze, leżą one w bezpośrednim sąsiedztwie naczyń zatokowych i wypustkami swoimi sięgają światła zatok (w ich cytoplazmie często sfagocytowane erytrocyty - ziarna zawierające żelazo - usuwanie erytrocytów z krwi)

Czynność śledziony

• wytwarzanie limfocytów przez całe życie a innych krwinek w życiu płodowym

• udział w odpowiedzi immunologicznej (szczególnie typu humoralnego, pobudzone LimB przechodzą do miazgi czerwonej i wydzielają liczne immunoglobuliny), szczególnie przeciwbakteryjnej

• fagocytoza i niszczenie zużytych erytrocytów, krwinek białych i trombocytów

• współudział w wytwarzaniu bilirubiny

• magazynowanie krwi, magazynowana krew w wyniku obkurczenia śledziony może przemieszczać się na obwód

Naczynia limfatyczne

• włosowate naczynia limfatyczne różnią się od włosowatych naczyń krwionośnych brakiem dobrze rozwiniętej błony podstawnej oraz tym, że zaczynają się ślepo w tkance łącznej

• płyn tkankowy zawierający białka i inne cząsteczki wnika bezpośrednio do naczyń limfatycznych włosowatych przez szczelinowate otwory między komórkami śródbłonka

• dopiero większe naczynia limfatyczne mają budową trójwarstwową, charakterystyczną dla naczyń krwionośnych

• naczynia limfatyczne mają liczne zastawki i odprowadzają limfę do układu żylnego