Valproinian –

wielokierunkowy mechanizm

działania

Ewa Pilaczyńska-Jodkiewicz

Katedra i Klinika Psychiatrii

Collegium Medicum w Bydgoszczy

UMK w Toruniu

Świecie, 13 maj 2005

Nowe leki

Nowe leki

przeciwpadaczkowe w

przeciwpadaczkowe w

psychiatrii

psychiatrii

Leki przeciwpadaczkowe stają się coraz
popularniejsze w terapii psychiatrycznej

Ich skuteczność wynika ze zdolności tłumienia

zjawiska rozniecania neuronów (kindling)

Wpływu na układ GABA-ergiczny

Wpływu na układ serotoninowy i inne układy
neuroprzekaźnikowe

•

uspokajające

•

przeciwlękowe

•

przeciwmaniakalne

•

korzystne u chorych
pobudzonych

•

niekorzystne u chorych
zahamowanych

•

aktywizujące

•

lękotwórcze

•

przeciwdepresyjne

•

korzystne u chorych
zahamowanych

•

nasila pobudzenie

GABA

GLUTAMINIAN

Profil działania psychotropowego leków
przeciwpadaczkowych (Ketter i in. 1999)

VPA
barbiturany
benzodiazepiny
wigabatryna
tiagabina
gabapentyna

DZIAŁANIE

felbamat
lamotrygina

DZIAŁANIE

Hipotetyczne mechanizmy działania leków
przeciwpadaczkowych

Pośredni wpływ na

napięciowo-zależne kanały

sodowe
Bezpośrednie blokowanie

kanałów Na+

Bezpośrednie blokowanie

kanałów Na+

Bezpośrednie blokowanie

kanałów Na+
Pośredni wpływ na

napięciowo-zależne kanały

sodowe
Bezpośrednie blokowanie

kanałów Na+

pierwotne

pośrednio GABAergiczny

pośrednio GABAergiczny

pośrednio GABAergiczny

pośrednio GABAergiczny

redukcja uwalniania

glutamatu

pośredni GABAergiczny

wtórne

VPA

karbamazeina

okskarbazepina

topiramat

lamotrygina

fenytoina

Hipotetyczne mechanizmy działania leków
przeciwpadaczkowych

Bezpośrednie blokowanie 

2



jedn. Ca

++

Bezpośrednie blokowanie 

2



jedn. Ca

++

selektywny inhibitor

wychwytu GABA

wiązanie receptora GABA-A

wiązanie receptora GABA-A

pierwotne

osłabienie uwalniania

neuroprzekaźników

osłabienie uwalniania

neuroprzekaźników

zwiększenie stężenia

GABA

wzmożone działanie

GABA

wzmożone działanie

GABA

wtórne

gabapentyna

pregabalina

tiagabina

barbiturany

benzodiazepiny

Mechanizmy działania VPA

Wpływ na neuroprzekaźnictwo:

•

układ Gaba-ergiczny:

-

hamuje metabolizm GABA

-

zwiększenie uwalniania GABA

-

stymulacja syntezy GABA

-

zwiększenie gęstości receptorów GABA-B

-

zwiększenie wrażliwości neuronów na GABA

•

przekaźnictwo dopaminergiczne:

-

zwiększa obrót dopaminy

Mechanizmy działania VPA

Wpływ na neuroprzekaźnictwo:

•

przekaźnictwo serotoninergiczne

-

zwiększa stężenie pozakomórkowej serotoniny

•

przekaźnictwo glutaminergiczne

-

obniżenie uwalniania asparaginianu (NMDA)

Mechanizmy działania VPA c.d.

• Wpływ na przekaźnictwo neuronalne poprzez działanie na

napięciowo-zależne kanały wapniowe T
i sodowe.

• Wpływ na sygnalizację wewnątrzkomórkową.

Redukuje aktywność kinazy białkowej C,

aktywuje bezpośrednio kompleksy genów szybkiej odpowiedzi
AP-1.

• Wpływ na strukturę białek i przeżycie komórek

(neuroplastyczność) przez aktywację neurotrofin (BDNF) i białek
cytoprotekcyjnych bcl-2.

Spektrum

Spektrum

impulsywno - agresywne

impulsywno - agresywne

PTS
D

ZABURZENI
A KONTROLI
IMPULSÓW

ZAB. ROZWOJOWE
+ SPEKTRUM
AUTYZMU

SPEKTRUM

ADHD

SPEKTRUM

CHAD

TOURETTE

/

OCD

ZABURZENIA

OSOBOWOŚC

I OŚ B +

BORDERLINE

KOMPULSJE
SEKSUALNE

IMPULSYWNOŚ

Ć

I

AGRESJA

SZKODLIWE
UŻYWANIE
SUBSTANCJI

Agresja i pobudzenie to zaburzenia

Agresja i pobudzenie to zaburzenia

powstające na skutek oddziaływań

powstające na skutek oddziaływań

między korą i strukturami

między korą i strukturami

podkorowymi:

podkorowymi:

Korą oczodołową, a

zakrętem hipokampa

wyspą
biegunem skroniowym
korą węchową
bruzdą obręczy
ciałem migdałowatym
podwzgórzem i niektórymi jądrami wzgórza

Wpływ VPA na układ

GABA-ergiczny

Główny „układ hamulcowy” w mózgu to

Główny „układ hamulcowy” w mózgu to

układ GABA-ergiczny

układ GABA-ergiczny

Neuron gaba-

Neuron gaba-

ergiczny

ergiczny

sygnał

sygnał

hamujący

hamujący

Hamowany

Hamowany

neuron

neuron

Mechanizm działania VPA w układzie
GABA

- Hamowanie metabolizmu GABA

- Wzrost uwalniania GABA

- Stymulacja syntezy GABA

- Wzrost gęstości receptorów GABA-B

- Wzrost wrażliwości neuronów na GABA

Leach & Brodie 1998

Mechanizm działania VPA w układzie GABA

Wpływ VPA na poziom GABA w
ośrodkowym układzie nerwowym

• Przeciwdrgawkowe
• Stymulacja działania

hamującego funkcje

ośrodkowego układu

nerwowego

• Hamowanie

wzbudzenia

(kindlingu)

 GABA

Efekty kliniczne działania VPA na układ GABA

Wpływ VPA na układ aminokwasów

pobudzających

Główny układ pobudzający w mózgu to

Główny układ pobudzający w mózgu to

układ aminokwasów pobudzających (EAA)

układ aminokwasów pobudzających (EAA)

Neuron Asp/Glu

Neuron Asp/Glu

sygnał

sygnał

pobudzaj

pobudzaj

ący

ący

Pobudzany

Pobudzany

neuron

neuron

Mechanizm działania VPA w

układzie

aminokwasów

pobudzających (EAA)

Hamowanie uwalniania EAA (Glu/Asp)

Allosteryczne blokowanie receptorów

NMDA

2D Graph 5

TIME AFTER INJ ECTION (h)

1

2

3

4

%

C

H

A

N

G

E

F

R

O

M

C

O

N

TR

O

L

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30

40

0.25 0.5

1.5

*

*

**

**** **

*

p < 0.01
p < 0.001

*

**

BRAIN GABA
BRAIN ASPARTATE

P.J. Schechter et al., J. Neurochem. 31, 1325-27 (1978)

Wpływ VPA na poziom asparaginianu w
ośrodkowym układzie nerwowym

• Hamowanie

nadmiernego
pobudzenia

• Przeciwmaniakalne (?)
• Neuroprotekcyjne
• Przeciwdrgawkowe
• Zmniejszenie

drażliwości,
agresywności (?)

 EAA

Efekty kliniczne działania VPA na układ

aminokwasów pobudzających (EAA)

Wpływ VPA na kanały Na

+

i Ca

++

Działanie VPA w OUN

UWALNIANIE

GLUTAMINIANU

NAPŁYW Ca

++

AMPA

NMDA

mGLUR

Hamowanie
napływu Ca++

VPA –

VPA –

BLOKOWANIE

BLOKOWANIE

ALLOSTERYCZNE

ALLOSTERYCZNE

RECEPTORÓW

RECEPTORÓW

NMDA

NMDA

DEPOLARYZACJA

VPA - blokowanie

VPA - blokowanie

KANAŁÓW SODOWYCH

KANAŁÓW SODOWYCH

VPA – BLOKOWANIE

VPA – BLOKOWANIE

KANAŁÓW

KANAŁÓW

WAPNIOWYCH TYPU

WAPNIOWYCH TYPU

T

T

• Normalizacja nastroju

• Zapobieganie manii i

depresji

• Przeciwdrgawkowe

 Na+, Ca2+

Efekty kliniczne działania VPA na kanały

jonowe

Wpływ VPA na układ 5-HT

Mechanizm działania VPA w

układzie

5-HT

- Wzrost ilości wolnego L-tryptofanu –

wzrost syntezy 5-HT

- Wzrost stężenia 5-HIAA w ośrodkowym

układzie nerwowym

• Zmniejszona

impulsywność,
agresywność

• Działanie

przeciwdepresyjne



5-HT

Efekty kliniczne działania VPA na układ

5-HT

Działanie kliniczne VPA -

niewyjaśnione mechanizmy

• Wpływ na przebieg „rapid cycling”

(wzbudzenie?)

• Wpływ na stany mieszane (kanały

jonowe?)

• Przewaga działania przeciwmaniakalnego

• Istotna różnica wpływu VPA w

porównaniu z karbamazepiną w leczeniu

przeciwpsychotycznym (schizofrenii),

przy równorzędnym działaniu

przeciwdysforycznym

*P=047 Wilcoxon rank sum test, LOCF,ITT population
LOCF= last observation carried forward; ITT =intent-to-treat.
Hollander E et al.. Neuropsychopharmacology, 2003; 28: 1186-1197.

Zmniejszenie agresywności po 4 tygodniach
stosowania VPA u pacjentów z
zaburzeniami osobowości

M

e

d

ia

n

S

c

o

re

Average - Last 4 weeks

Baseline

Placebo (n=48)

Divalproex (n=43)

0

10

2
0

3
0

4
0

*

Donovan i in. 2000

FAZA I

FAZA II

Initial Treatment (N=20) Completed Treatment (N=20)

Improvement

Improvement

Divalproex 10

8

80

7

6

86

Placebo

10

0

0

8

2

25

Treatment

N

N

%

N

N

%

Zmniejszenie zachowań impulsywnych po
zastosowaniu VPA u pacjentów w wieku 10-
18 lat

Zmniejszenie agresji po VPA (skala OAS-M)
u pacjentów z zaburzeniami osobowości

tydz. tydz. tydz. tydz.

tydz. tydz.

tydz. tydz.

Chory Baseline 2 4 6 8 Baseline 2 4
6 8

1 31 28 30

... ... 7 7 6

...

...

2 20 18

0

0 4 7 6 0

0 1
3 18 19 4

2 2 6 6 2

2 0

4 15 7

3

0 0 6 5 1

0 0

5 17 10

15

12 ... 6 6 6

6

...

6 42 44

7

0 0 8 8 2

0 0

7 15 12

10

12 13 6 6 5

6

6

8 16 10

0

0 0 6 5 0

0

0

9 23 25

20

19 20 6 6 6

6

6

10 75 70

15

20 15 8 8 2

3

2

Mean 27.2 24.3

10.4

7.2 6.8 6.6 6.3 3.0

2.6

1.9

SD 17.9 18.5

9.2

8.0 7.5 0.8 1.0 2.4

2.6

2.5

OAS-M Skala Agresji

OAS-M Skala Drażliwości

Kavoussi i Coccaro, J Clin Psychiatry, 1998

Zmniejszenie agresji po VPA u pacjentów z
uszkodzeniem OUN

0

10

20

5

15

N

u

m

b

e

r

o

f

re

s

p

o

n

s

e

s

500

mg/d

ay

750

mg/d

ay

1000

mg/d

ay

1250

mg/d

ay

1500

mg/d

ay

Consecutive days

No
Medication

Valproic Acid Treatment

Frequency of physical aggression

Wroblewski i in. 1997

Zmniejszenie agresji po VPA u pacjentów z
uszkodzeniem OUN

0

10

20

5

15

N

u

m

b

e

r

o

f

ti

m

e

o

u

ts

500

mg/d

ay

750

mg/d

ay

1000

mg/d

ay

1250

mg/d

ay

1500

mg/d

ay

Consecutive days

No
Medication

Valproic Acid Treatment

Frequency of time-out procedure for verbal aggression

Wroblewski i in. 1997

VPA i skuteczność w manii

-szybszy początek działania
•(VPA lepszy niż sole litu)

-w manii dysforycznej

-w przebiegu z szybką
zmianą faz

-u pacjentów z licznymi
epizodami w przeszłości

(Bowden i wsp.1994, Swann i

wsp.

1997,1999, Sachs&Thase

2000)

VPA i skuteczność w manii

- przy współistnieniu uzależnień
• (VPA jest lepszy niż sole litu)
- u pacjentów którzy nie reagowali

na profilaktykę solami litu

(Bowden i wsp.1994, Swann i wsp.1997 i 1999, Rush i wsp.

1999, Sachs&Thase 2000)

VPA – badania w profilaktyce

• (VPA jest lepszy niż sole litu)
-pacjenci dłużej kontynuują leczenie
-lepsza jest tolerancja
-w większym stopniu wydłuża się czas do

wystąpienia nawrotu depresji

(Bowden i wsp. 2000, Gyulai i wsp.2003)

VPA a agitacja w depresji

• Agitacja jest często obserwowanym

objawem w depresji ( może być to efekt

uboczny leczenia przeciwdepresyjnego)

• W postępowaniu zaleca się benzodiazepiny,

leki przeciwpsychotyczne lub sole litu

• Kwas walproinowy zmniejsza nasilenie

objawu równie skutecznie jak leczenie

dotychczasowe

(J Clin Psych. 1999)

„

„

56% pacjentów z otępieniem i

56% pacjentów z otępieniem i

zaburzeniami zachowania (nadmiernym

zaburzeniami zachowania (nadmiernym

pobudzeniem, agresją) korzystnie

pobudzeniem, agresją) korzystnie

zareagowało na leczenie

zareagowało na leczenie

Diwalproinianem w monoterapii lub w

Diwalproinianem w monoterapii lub w

kombinacji z neuroleptykiem.”

kombinacji z neuroleptykiem.”

(J Clin.Psychiatry1999)

(J Clin.Psychiatry1999)

VPA – wielopoziomowy mechanizm działania –
szerokie spektrum działania

• Działanie przeciwdrgawkowe

(blokada kanałów Na+ , GABA , glutaminian )

• Profilaktyka migreny (glutaminian )

• Stabilizator nastroju (glutaminian ; Ca2+ )

• Ból neuropatyczny (GABA )

• Neuroprotekcja (blokada kanałów Na+ , Ca2+ ,

glutaminian )

• Spektrum impulsywno-agresywne (blokada

kanałów Na+ , Ca2+ , glutaminian , 5-HT )

VPA szerokie zastosowanie

Zaburzenia lękowe

Zaburzenia afektywne

Zespoły uzależnień od alkoholu i substancji

psychoaktywnych

Zespoły abstynencyjne

Schizofrenia

VPA szerokie zastosowanie

Zaburzenia nastroju i zachowania agresywne
uwarunkowane chorobami somatycznymi

Zaburzenia zachowania, pobudzenie, agresja w
zaburzeniach otępiennych

Upośledzenie umysłowe z zaburzeniami nastroju i
zachowania

Zaburzenia osobowości z agresją i pobudzeniem