Leki anksjolityczne

Leki anksjolityczne

BUDOWA NEURONU

BUDOWA NEURONU

-Impulsy nerwowe

-Impulsy nerwowe

przewodzone są przez

przewodzone są przez

neurony, będące

neurony, będące

strukturalną i

strukturalną i

funkcjonalną jednostką

funkcjonalną jednostką

układu nerwowego

układu nerwowego

-Neurony poprzez systemy

-Neurony poprzez systemy

złożonych połączeń,

złożonych połączeń,

tworzą sieci

tworzą sieci

neuronalne, budujące

neuronalne, budujące

funkcjonalny zrąb

funkcjonalny zrąb

układu nerwowego

układu nerwowego

BUDOWA NEURONU

BUDOWA NEURONU

W skład budowy neuronu

W skład budowy neuronu

wchodzą:

wchodzą:

KIERUNEK PRZEPŁYWU

SYGNAŁU

CIAŁO

KOMÓRKOWE

-Ciało komórkowe

DENDRYTY

-Dendryty

WZGÓREK AKSONU

- Wzgórek aksonu

AKSON

JĄDRO

-Akson

OSŁONKA

MIELINOWA

SYNAPSY

ROZGAŁĘZIEN

IA KOŃCOWE

- Rozgałęzienia końcowe

KIERUNEK

PRZEPŁYWU SYGNAŁU

NEUROGLEJ

NEUROGLEJ

•

Neuroglej jest drugim oprócz neuronów

Neuroglej jest drugim oprócz neuronów

składnikiem tkanki nerwowej

składnikiem tkanki nerwowej

•

Neuroglej występuje w postaci:

Neuroglej występuje w postaci:

–

Ośrodkowy układ nerwowy

Ośrodkowy układ nerwowy

•

astroc

astroc

yty

yty

•

oligodendrocy

oligodendrocy

ty

ty

•

mi

mi

kroglej

kroglej

•

Komórki wyściółki

Komórki wyściółki

–

Obwodowy układ nerwowy

Obwodowy układ nerwowy

•

Komórki satelitarne

Komórki satelitarne

•

Komórki Schwana lub neurolemmocyty

Komórki Schwana lub neurolemmocyty

NEUROGLEJ

NEUROGLEJ

A

A

STROCYTY

STROCYTY

-występują w stosunku

-występują w stosunku

50:1

50:1

względem neuronów

względem neuronów

-Ich wypustki budują barierę

-Ich wypustki budują barierę

krew-mózg

krew-mózg

-Posiadają właściwości czynnego

-Posiadają właściwości czynnego

transportu cząstek przez

transportu cząstek przez

cytoplazmę i transportu jonów

cytoplazmę i transportu jonów

-Formują zrąb OUN

-Formują zrąb OUN

-Biorą udział w tworzeniu

-Biorą udział w tworzeniu

blizny glejowej

blizny glejowej

ASTROCYTY

NACZYNIE

KRWIONOŚNE

NEUROGLEJ

NEUROGLEJ

O

O

LIGODENDROCYTY

LIGODENDROCYTY

-Układają się

-Układają się

wzdłuż włókien

wzdłuż włókien

nerwowych

nerwowych

tworząc otoczki

tworząc otoczki

nerwów

nerwów

OLIGODENDROCYT

NACZYNIE

KRWIONOŚNE

NEUROGLEJ

NEUROGLEJ

M

M

IKROGLEJ (mezoglej)

IKROGLEJ (mezoglej)

–

Najmniejsze

Najmniejsze

komórki

komórki

neurogleju

neurogleju

–

Posiadają

Posiadają

możliwości

możliwości

przemieszczania

przemieszczania

się

się

–

Pełnią funkcje

Pełnią funkcje

makrofagów

makrofagów

NEUROGLEJ

NEUROGLEJ

KOMÓRKI WYŚCIÓŁKI

KOMÓRKI WYŚCIÓŁKI

–

Wyścielają

Wyścielają

komory mózgu

komory mózgu

oraz kanał

oraz kanał

rdzenia

rdzenia

kręgowego

kręgowego

–

Biorą udział w

Biorą udział w

wytwarzaniu

wytwarzaniu

płynu mózgowo-

płynu mózgowo-

rdzeniowego

rdzeniowego

KOMÓRKI

WYŚCIÓŁKI

POTENCJAŁ BŁONOWY

POTENCJAŁ BŁONOWY

-Komórki posiadają różnice

-Komórki posiadają różnice

potencjału elektrycznego

potencjału elektrycznego

pomiędzy obszarem

pomiędzy obszarem

zewnątrz i

zewnątrz i

wewnątrzkomórkowym

wewnątrzkomórkowym

-Występowanie potencjału

-Występowanie potencjału

błonowego wynika z

błonowego wynika z

różnicy stężeń wybranych

różnicy stężeń wybranych

jonów

jonów

(K

(K

+

+

,Na

,Na

+

+

,Cl

,Cl

-

-

)

)

,pomiędzy

,pomiędzy

środowiskiem zewnątrz i

środowiskiem zewnątrz i

wewnątrzkomórkowym

wewnątrzkomórkowym

środowisko wewn. środowisko zewn.

K

+

400

20

Na

+

50

440

Cl

-

4-150 560

Ca

2+

0.0001 10

POTENCJAŁ BŁONOWY

POTENCJAŁ BŁONOWY

Neurony charakteryzują się dużymi możliwościami

Neurony charakteryzują się dużymi możliwościami

zmiany ich potencjału błonowego, co umożliwia

zmiany ich potencjału błonowego, co umożliwia

przekazywanie

przekazywanie

impulsów nerwowych

impulsów nerwowych

–

W odpowiedzi na bodziec dochodzi do

W odpowiedzi na bodziec dochodzi do

otwarcia lub zamknięcia kanałów jonowych

otwarcia lub zamknięcia kanałów jonowych

•

Zmiana przepuszczalności kanałów jonowych

Zmiana przepuszczalności kanałów jonowych

prowadzi do przemieszczania się jonów

prowadzi do przemieszczania się jonów

powodując zmianę potencjału błonowego

powodując zmianę potencjału błonowego

.

.

POTENCJAŁ BŁONOWY

POTENCJAŁ BŁONOWY

•

Potencjał spoczynkowy

Potencjał spoczynkowy

utrzymywany jest przy

utrzymywany jest przy

pomocy

pomocy

aktywnego

aktywnego

transportu

transportu

jonów (np.

jonów (np.

wykorzystującego pompę

wykorzystującego pompę

Na/K

Na/K

•

Sygnał elektryczny

Sygnał elektryczny

pojawia się w momencie

pojawia się w momencie

gdy poprzez otwarte

gdy poprzez otwarte

kanały jonowe zaczynają

kanały jonowe zaczynają

przepływać jony,

przepływać jony,

powodując obniżenie

powodując obniżenie

różnicy potencjału

różnicy potencjału

błonowego

błonowego

(depolaryzacji)

(depolaryzacji)

Depolaryzacja w głównej mierze

zależy od dokomórkowego

napływu jonów Na+

POTENCJAŁ BŁONOWY

POTENCJAŁ BŁONOWY

Zakończenia

synaptyczne neuronów

presynaptycznych

Dendryty

Wzgórek

aksonu

Otoczka

mielinow

a

akson

Synapsa
pobudzająca

Synapsa hamująca

-Informacja elektryczna

docierająca do neuronu

podlega sumowaniu prowadząc

do całkowitego spadku

(depolaryzacja) lub wzrostu

(hyperpolaryzacja) potencjału

błonowego

POTENCJAŁ BŁONOWY

POTENCJAŁ BŁONOWY

AKSON

2002 Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings

Potencjał czynnościowy:

Potencjał czynnościowy:

„wszystko albo nic”

„wszystko albo nic”

-W momencie gdy poziom

-W momencie gdy poziom

depolaryzacji

depolaryzacji

przekroczy granice

przekroczy granice

progu potencjału

progu potencjału

czynnościowego

czynnościowego

(

(





-55mV

-55mV

) dochodzi do

) dochodzi do

wyzwolenia potencjału

wyzwolenia potencjału

czynnościowego

czynnościowego

PRZEPŁYW SYGNAŁU

PRZEPŁYW SYGNAŁU

-Odpowiedni poziom depolaryzacji (poziom potencjału

-Odpowiedni poziom depolaryzacji (poziom potencjału

czynnościowego) powoduje, ze przyległe kanały

czynnościowego) powoduje, ze przyległe kanały

sodowe stają się przepuszczalne dla

sodowe stają się przepuszczalne dla

Na+

Na+

, powodując

, powodując

przemieszczanie się impulsu nerwowego wzdłuż aksonu

przemieszczanie się impulsu nerwowego wzdłuż aksonu

-Transmisja impulsów odbywa się znacznie szybciej w

-Transmisja impulsów odbywa się znacznie szybciej w

neuronach zmielinizowanych

neuronach zmielinizowanych

2002 Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings

PRZEPŁYW SYGNAŁU

PRZEPŁYW SYGNAŁU

-Impulsy nerwowe osiągające zakończenie aksonu, depolaryzują

-Impulsy nerwowe osiągające zakończenie aksonu, depolaryzują

błonę presynaptyczną i w mechanizmie zależnym od Ca 2+

błonę presynaptyczną i w mechanizmie zależnym od Ca 2+

powodują wyrzut neurotransmitera do szczeliny synaptycznej

powodują wyrzut neurotransmitera do szczeliny synaptycznej

SYNAPSA

SYNAPSA

SYNAPSA

Synapsa jest

Synapsa jest

Czynnościowym

Czynnościowym

połączeniem neuronu z:

połączeniem neuronu z:

-innym neuronem,

-innym neuronem,

-receptorem czuciowym

-receptorem czuciowym

-komórkami efektorowymi

-komórkami efektorowymi

(mięśniowymi lub

(mięśniowymi lub

gruczołowymi)

gruczołowymi)

2002 Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings

SYNAPSA

SYNAPSA

Rolą synapsy jest przekazywanie

Rolą synapsy jest przekazywanie

sygnałów:

sygnałów:

a)

a)

Drogą chemiczną

Drogą chemiczną

z wykorzystaniem substancji

z wykorzystaniem substancji

chemicznych

chemicznych

(neurotransmiterów

(neurotransmiterów

=neurorzekaźników)

=neurorzekaźników)

b)

b)

Drogą elektryczną

Drogą elektryczną

SYNAPSA

SYNAPSA

1.

1.

Chem

Chem

iczna

iczna

–

Kolbki synaptyczne zawierają pęcherzyki

Kolbki synaptyczne zawierają pęcherzyki

wypełnione

wypełnione

neurotransmiterami

neurotransmiterami

, które

, które

uwolnione do szczeliny synaptycznej

uwolnione do szczeliny synaptycznej

powodują pobudzenie lub hamowanie

powodują pobudzenie lub hamowanie

neuronu lub komórek

neuronu lub komórek

mięśniowych/gruczołowych

mięśniowych/gruczołowych

SYNAPSA

SYNAPSA

2.

2.

Ele

Ele

ktryczna

ktryczna

–

przeniesienie potencjału odbywa się

przeniesienie potencjału odbywa się

bezpośrednio pomiędzy komórkami

bezpośrednio pomiędzy komórkami

-

-

może odbywać się w obu kierunkach

może odbywać się w obu kierunkach

–

spotykana w mięśniówce gładkiej i

spotykana w mięśniówce gładkiej i

mięśniu sercowym rzadziej w neuronach

mięśniu sercowym rzadziej w neuronach

i neurogleju

i neurogleju

SYNAPSA

SYNAPSA

KOMÓRKA

POSTSYNAPTYCZNA

BŁONA

PRESYNAPTYCZNA

BŁONA

POSTSYNAPTYCZNA

SZCZELINA

SYNAPTYCZNA

RECEPTORY

PĘCHERZYKI

SYNAPTYCZNE Z

NEUROTRANSMITERAMI

KOMÓRKA

PRESYNAPTYCZNA

SYNAPSA

NEROTRANSMITER

RECEPTOR

BŁONA
POSTSYNAPTYCZNA

KANAŁ
JONOWY

ZDEGRADOWANY
NEUROTRANSMITER

2002 Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings

RECEPTORY

RECEPTORY

Receptory ze względu na

Receptory ze względu na

sposób przekazywania

sposób przekazywania

sygnału dzielą się na :

sygnału dzielą się na :

-

Receptory jonotropowe,

Receptory jonotropowe,

będące kanałami jonowymi

będące kanałami jonowymi

KANAŁ JONOWY

RECEPTOR JONOTROPOWY

Neurotransmitery uwolnione do szczeliny

synaptycznej łączą się ze swoistymi post i

presynaptycznymi receptorami

-

Receptory

Receptory

metabotropowe,

metabotropowe,

których aktywacja

których aktywacja

wiąże się z

wiąże się z

uruchomieniem

uruchomieniem

wewnątrzkomórkowych

wewnątrzkomórkowych

przekaźników

przekaźników

związanych z

związanych z

białkiem G

białkiem G

CZĘŚĆ

WEWNĄTRZKOMÓRKOWA

ZWIĄZANA Z BIAŁKIEM G

CZĘŚĆ MIĘDZYBŁONOWA

RECEPTOR METABOTROPOWY

CZĘŚĆ ZEWNĄTRZKOMÓRKOWA

RECEPTORY

RECEPTORY

PRE

POST

WYCHWYT ZWROTNY

ENZYMY

ROZKŁADAJĄCE

NEUROTRANSMITERY

Neurotransmitery

Neurotransmitery

•

Można wyróżnić ponad

Można wyróżnić ponad

100 substancji

100 substancji

posiadających cechy

posiadających cechy

neurotransmiterów

neurotransmiterów

•

Wiele leków

Wiele leków

psychotropowych

psychotropowych

wpływa na

wpływa na

poszczególne etapy

poszczególne etapy

tworzenia, uwalniania

tworzenia, uwalniania

i wychwytu zwrotnego

i wychwytu zwrotnego

neurotransmiterów

neurotransmiterów

Projekcje neuronalne dla wybranych

nerotransmiterów

BARIERA KREW-MÓZG

BARIERA KREW-MÓZG

W skład bariery krew-mózg

W skład bariery krew-mózg

wchodzą:

wchodzą:

-

-

nieprzepuszczalny

nieprzepuszczalny

śródbłonek

śródbłonek

wraz z błoną

wraz z błoną

podstawną naczyń

podstawną naczyń

krwionośnych

krwionośnych

-

nieprzepuszczalne

nieprzepuszczalne

połączenia

połączenia

między

między

komórkami śródbłonka

komórkami śródbłonka

-

powierzchowna glejowa

powierzchowna glejowa

błona graniczna

błona graniczna

,

,

budowana przez astrocyty

budowana przez astrocyty

ASTROCYT

BARIERA KREW-MÓZG

BARIERA KREW-MÓZG

Krew tętnicza

Krew żylna

Płyn

mózgowo-
rdzeniowy

Tkanka mózgowa

Przestrzeń

wewnątrz

komórkowa

Przestrzeń

zewnątrz

komórkowa

Ziarnistości

pajęczynówki

BARIERA

KREW-MÓZG

W

y

ś

c

i

ó

ł

k

a

u

k

ł

a

d

u

k

o

m

o

r

o

w

e

g

o

Śródbłonek naczynia
krwionośnego

Śródbłonek naczynia krwionośnego

Splotnaczyniówkowy

•

Bariera krew-mózg pełni następujące funkcje:

Bariera krew-mózg pełni następujące funkcje:

1.)

1.)

stanowi barierę

stanowi barierę

dla wielu substancji, które w

dla wielu substancji, które w

wyniku jej występowania nie przedostają się do

wyniku jej występowania nie przedostają się do

większości formacji mózgu

większości formacji mózgu

•

dotyczy to szczególnie substancji o charakterze

dotyczy to szczególnie substancji o charakterze

hydrofilnym, ich przenikanie wymaga specyficznych

hydrofilnym, ich przenikanie wymaga specyficznych

transporterów:

transporterów:

transportery te należą do białek transportujących:

transportery te należą do białek transportujących:

–

Aminokwasy

Aminokwasy

–

Pept

Pept

ydy i inne

ydy i inne

2.) bierze udział w

2.) bierze udział w

selektywnym transporcie

selektywnym transporcie

wielu

wielu

grup substancji z krwi do mózgu i z mózgu do krwi

grup substancji z krwi do mózgu i z mózgu do krwi

BARIERA KREW-MÓZG

BARIERA KREW-MÓZG

BARIERA KREW-MÓZG

BARIERA KREW-MÓZG

Bariera krew-mózg bierze udział w eliminacji

Bariera krew-mózg bierze udział w eliminacji

wielu substancji z mózgu do krwi

wielu substancji z mózgu do krwi

-

dotyczy to także

dotyczy to także

wielu leków

wielu leków

powodując

powodując

obniżenie efektywności

obniżenie efektywności

ich

ich

działania.

działania.

-

Odbywa się to z wykorzystaniem specyficznych

Odbywa się to z wykorzystaniem specyficznych

transporterów(Mdt):

transporterów(Mdt):



Transporter MRPs (

Transporter MRPs (

Multidrug Resistance-

Multidrug Resistance-

Asssociated Proteins

Asssociated Proteins

)

)

-Usuwa aniony organiczne i niepolarne leki organiczne

-Usuwa aniony organiczne i niepolarne leki organiczne



Transporter

Transporter

P-gp

P-gp

(

(

P

P

-

-

glycoprotein

glycoprotein

)

)

-Usuwa hydrofobowe cząsteczki o średniej i dużej wielkości

-Usuwa hydrofobowe cząsteczki o średniej i dużej wielkości

Zaburzenia lękowe

Zaburzenia lękowe

•

F.40 – fobie:

F.40 – fobie:

–

F.40.0 – agorafobia

F.40.0 – agorafobia

–

F.40.1 – fobia socjalna

F.40.1 – fobia socjalna

–

F.40.2 – fobie specyficzne

F.40.2 – fobie specyficzne

Zaburzenia lękowe

Zaburzenia lękowe

•

F.41 – inne zaburzenia lękowe

F.41 – inne zaburzenia lękowe

–

F.41.0 – zespół lęku panicznego

F.41.0 – zespół lęku panicznego

–

F.41.1 – zespół lęku uogólnionego

F.41.1 – zespół lęku uogólnionego

–

F.41.2 – mieszane zaburzenie lękowo-

F.41.2 – mieszane zaburzenie lękowo-

depresyjne

depresyjne

Zaburzenia lękowe

Zaburzenia lękowe

Zaburzenia lękowe

•

F.42 – zaburzenie obsesyjno-

F.42 – zaburzenie obsesyjno-

kompulsyjne

kompulsyjne

•

F.43 – reakcje adaptacyjne

F.43 – reakcje adaptacyjne

•

F.44 – reakcje konwersyjne i

F.44 – reakcje konwersyjne i

dysocjacyjne

dysocjacyjne

•

F.45 – zaburzenia lękowe pod

F.45 – zaburzenia lękowe pod

postacią somatyczną

postacią somatyczną

•

F.48 - neurastenia

F.48 - neurastenia

Zaburzenia lękowe

Cele terapii

anksjolitycznej



1. kontrola objawów
somatycznych;



2. edukacja pacjenta;



3. blokowanie zachowań
związanych z fobią;



4. readaptacja psychosocjalna;



5. długoterminowe
monitorowanie dla uniknięcia
nawrotu

Cechy idealnego leku

anksjolitycznego:



ma silne, wybiórcze działanie
przeciwlękowe



nie wywołuje nadmiernej
sedacji



nie wpływa zwiotczająco na
mięśnie (brak miorelaksacji)



nie upośledza zdolności
psychomotorycznych



przejawia szybkie działanie po
jego przyjęciu, najlepiej
doustnym ma średni okres
półtrwania - 12-24 godziny jest
możliwy do stosowania raz na
dobę

Cechy idealnego leku

anksjolitycznego:



ma niskie ryzyko wzrostu

tolerancji



niesie ze sobą znikome ryzyko

uzależnienia



nie wywołuje somatycznych

działań ubocznych jest mało

toksyczny posiada, oprócz

przeciwlękowego, również efekt

przeciwdepresyjny

Cechy idealnego leku

anksjolitycznego:

-

Leczenie psychologiczne

Leczenie psychologiczne

-

Leczenie farmakologiczne

Leczenie farmakologiczne

Leczenie zaburzeń

Leczenie zaburzeń

lękowych

lękowych

Farmakologiczne leczenie

zaburzeń lękowych

-pochodne benzodiazepiny

-trójpierscieniowe leki p/depresyjne (TPLD)
-selektywne inhibitory wychwytu serotoniny (SSRI)
-selektywne inhibitory wychwytu serotoniny i

noradrenaliny(SNRI)

-selektywne inhibitory wychwytu noradrenaliny(NARI)
-selektywne inhibitory MAO-A (moklobemid)
-agonista receptorów rec. 5HT

1A

(Buspiron)

-antagoniści rec.5HT

3

-leki p/histaminowe
-antagoniści rec. Beta-adrenergicznych
-leki p/padaczkowe



Glu jest głównym

Glu jest głównym

pobudzającym

pobudzającym

neuroprzekaźnikiem w

neuroprzekaźnikiem w

OUN

OUN



Glu jest ściśle

Glu jest ściśle

związany z procesami

związany z procesami

neuroplastyczności

neuroplastyczności



Nadmierna aktywacja

Nadmierna aktywacja

układu

układu

glutaminergicznego może

glutaminergicznego może

prowadzić do

prowadzić do

ekscytotoksyczności

ekscytotoksyczności



GABA jest głównym

GABA jest głównym

hamującym

hamującym

neuroprzekaźnikiem w

neuroprzekaźnikiem w

OUN

OUN



Większość neuronów w

Większość neuronów w

OUN zawiera receptory

OUN zawiera receptory

dla GABA

dla GABA

.

.



Antagoniści GABA mają

Antagoniści GABA mają

działanie lęko- i

działanie lęko- i

drgawkotwórcze

drgawkotwórcze

Stan aktywności układu nerwowego zależy od

równowagi pomiędzy poziomami

kwasu glutaminowego i GABA

GŁÓWNE NEUROPRZEKAŹNIKI

GŁÓWNE NEUROPRZEKAŹNIKI

GŁÓWNE NEUROPRZEKAŹNIKI

GŁÓWNE NEUROPRZEKAŹNIKI

Kwas glutaminowy
(Glu)

GABA

Kwas

Kwas









aminomasłowy (GABA)

aminomasłowy (GABA)

-główny hamujący neuroprzekaźnik

-główny hamujący neuroprzekaźnik

-występuje w wielu strukturach o.u.n.

-występuje w wielu strukturach o.u.n.

-prawie nie tworzy zwartych szlaków

-prawie nie tworzy zwartych szlaków

-istotną rolę w przemianach GABA

-istotną rolę w przemianach GABA

odgrywają komórki astrogleju

odgrywają komórki astrogleju

Kwas

Kwas









aminomasłowy (GABA)

aminomasłowy (GABA)



1950

1950

’

’

–

–

potwierdzono występowanie GABA w

potwierdzono występowanie GABA w

mózgach ssaków

mózgach ssaków



1970’s –

1970’s –

dowiedziono roli

dowiedziono roli

GABA

GABA

jako

jako

neurotransmitera w o.u.n.

neurotransmitera w o.u.n.



1980’s –

1980’s –

wyizolowano podjednostki receptora

wyizolowano podjednostki receptora

GABA

GABA

A

A



1990’s –

1990’s –

dokonano sekwencjonowanania wiele

dokonano sekwencjonowanania wiele

podjednostek receptora

podjednostek receptora

GABA

GABA

A

A

. Powstają związki

. Powstają związki

selektywnie wpływające na poszczególne podtypy

selektywnie wpływające na poszczególne podtypy

GAD- dehydrogenaza kw.
glutaminowego

GS- syntetaza glutaminy

IPSPs

GABA

GABA

KWAS GLUTAMINOWY

GLUTAMINA

KWAS GLUTAMINOWY

NH

3

NH

3

GAD

C0

2

ASTROCYT

NEURON

POSTSYNAPTYCZNY

NEURON

PRESYNAPTYCZNY

RECEPTOR GABA-ergiczny

GS

Cykl Krebsa

GABA

GABA

Receptory GABA:

Receptory GABA:

GABA – A (działa

GABA – A (działa

poprzez kanał

poprzez kanał

chlorowy)

chlorowy)

GABA – B (receptor

GABA – B (receptor

metabotropowy-cAMP

metabotropowy-cAMP

GABA – C (działa poprzez

GABA – C (działa poprzez

kanał chlorowy)

kanał chlorowy)

α

γ

β

Cl

-

Budowa receptora GABA-A

Budowa receptora GABA-A

•

receptor jonotropowy

receptor jonotropowy

•

zbudowany z 5

zbudowany z 5

podjednostek (α,β,γ,δ,ρ)

podjednostek (α,β,γ,δ,ρ)

•

stanowi punkt uchwytu nie

stanowi punkt uchwytu nie

tylko dla GABA ale także

tylko dla GABA ale także

dla

dla

–

benzodiazepin (podjedn. α)

benzodiazepin (podjedn. α)

–

barbituranów (kanał)

barbituranów (kanał)

–

neurosteroidów

neurosteroidów

–

Alkoholu

Alkoholu

–

Pikrotoksyny (antag. kanału

Pikrotoksyny (antag. kanału

chlorowego)

chlorowego)







GABA

GABA

A

A

Receptors

Receptors

Przyłączenie dwóch
cząsteczek GABa powoduje
aktywacje receptora
(otwarcie kanału)
umożliwiając
przemieszczanie się
anionu Cl- .

Do innych przedstawicieli
rodziny receptorów
jonotropowych należą obok
GABA

A

:receptor glicynowy,

rec. nikotynowy (N),
serotoninowy 5-HT3, NMDA

Heteroge

Heteroge

nność

nność

GABA

GABA

A

A

Heterogenność podjednostek decyduje o specyfice
funkcjonalnej receptora GABA

A

Każda z 5 podjednostek posiada wiele własnych
podtypów:





1





2





3



4a



b

-determinują powinowactwo

GABA





















5







-odpowiadają za wiązanie

barbituranów



 



 S



L







-co najmniej jedna podjednostka 

jest niezbędna do zachowania wrażliwości na
benzodiazepiny



-obecność podjednostki



, zwiększa

powinowactwo EtOH do rec. GABA







1

-obecny głównie w siatkówce

Istnieje możliwość ponad 170,000 potencjalnych kombinacji
Najczęściej występującą kombinacje stanowią

















[ponad 50% wszystkich rec. GABA]

a

a

goni

goni

ści

ści

GABA

GABA

-A

-A

•

Muscimol

Muscimol

silny i selektywny analog

silny i selektywny analog

GABA

GABA

, izolowanyy z grzyba

, izolowanyy z grzyba

Amanita

Amanita

muscaria

muscaria

,

,

•

Barbitur

Barbitur

any

any

(

(

np.

np.

pentobarbital,

pentobarbital,

f

f

enobarbital)

enobarbital)

•

Benzodiazepines

Benzodiazepines

(

(

np.

np.

diazepam,

diazepam,

chlordiazepoxide)

chlordiazepoxide)

•

Et

Et

anol

anol

•

Neu

Neu

rosteroidy

rosteroidy

(

(

np.

np.

allopregnanalon)

allopregnanalon)

A

A

ntagoni

ntagoni

ści

ści

GABA

GABA

-A

-A

•

Bi

Bi

kukulina

kukulina

–kompetytywny antagonista o

–kompetytywny antagonista o

silnych właściwościach drgawkotwórczych

silnych właściwościach drgawkotwórczych

•

Pi

Pi

k

k

roto

roto

ksyna

ksyna

- niekompetytywny

- niekompetytywny

antagonista

antagonista

•

Flumazenil

Flumazenil

-antagonista miejsca

-antagonista miejsca

benzodiazepinowego

benzodiazepinowego

•

odwrotni

odwrotni

agoni

agoni

ści

ści

: “

: “

płynny lęk

płynny lęk

”

”

–

Pochodne

Pochodne

Beta-Carboli

Beta-Carboli

ny

ny

(

(

np.

np.

DBI, DMCM)

DBI, DMCM)

–

Odwrotni agoniści zmniejszają częstotliwość

Odwrotni agoniści zmniejszają częstotliwość

otwarcia kanału chlorowego

otwarcia kanału chlorowego

receptor

GABA-A

GABA-B

Miejsce GABA

Miejsce

benzodiazepinowe

Agoniści

 
 
 

Antagoniści

 
 
 

Wtórny

przekaźnik lub

kanał jonowy

Muscimol

 
 
 

Bikukulina

 
 
 

Kanał chlorowy

Diazepam

Zolpidem

 
 

Flumazenil

 
 
 

Kanał chlorowy

Baklofen

 
 
 
 
 
 

CAMP [-]

kanał Ca(2+) [-]

kanał K(+) [+]

Benzodiazepiny

Benzodiazepiny

•

zostały wprowadzone do lecznictwa w latach 0

zostały wprowadzone do lecznictwa w latach 0

jako leki do leczenia lęku i jako leki nasenne

jako leki do leczenia lęku i jako leki nasenne

•

szybko wyparły barbiturany jako leki

szybko wyparły barbiturany jako leki

zdecydowanie bezpieczniejsze

zdecydowanie bezpieczniejsze

•

poważne zatrucia wyłącznie benzodiazepinami

poważne zatrucia wyłącznie benzodiazepinami

występują rzadko ale często są zażywane z

występują rzadko ale często są zażywane z

alkoholem który nasila ich działanie

alkoholem który nasila ich działanie

Benzodiazepiny -

Benzodiazepiny -

mechanizm działania

mechanizm działania

•

powodują nasilenie działania endogennego

powodują nasilenie działania endogennego

GABA, same nie wywierają bezpośredniego

GABA, same nie wywierają bezpośredniego

wpływu na kanał chlorowy

wpływu na kanał chlorowy

•

zwiększają częstość otwarcia kanału

zwiększają częstość otwarcia kanału

chlorowego, powodują napływ jonów Cl

chlorowego, powodują napływ jonów Cl

-

-

do

do

komórki wywołując hiperpolaryzację neuronów

komórki wywołując hiperpolaryzację neuronów

Efekty kliniczne działania

Efekty kliniczne działania

benzodiazepin

benzodiazepin

•

działanie nasenno-sedatywne

działanie nasenno-sedatywne

•

działanie przeciwdrgawkowe

działanie przeciwdrgawkowe

•

działanie miorelaksujące

działanie miorelaksujące

•

działanie przeciwlękowe

działanie przeciwlękowe

Działania niepożądane BZD

Działania niepożądane BZD

•

senność w dniu następnym po zażyciu leku (objawy

senność w dniu następnym po zażyciu leku (objawy

rezydualne)

rezydualne)

•

upośledzenie sprawności psychomotorycznej

upośledzenie sprawności psychomotorycznej

•

niepamięć następcza

niepamięć następcza

•

osłabienie czynność poznawczych

osłabienie czynność poznawczych

•

bezsenność jako reakcja z odbicia

bezsenność jako reakcja z odbicia

•

łatwo występujące uzależnienie i tolerancja na niektóre

łatwo występujące uzależnienie i tolerancja na niektóre

działania

działania

•

Po szybkim podaniu może dojść

Po szybkim podaniu może dojść

do porażenia ośrodka

do porażenia ośrodka

oddechowego

oddechowego

Interakcje:

• u chorych będących pod wpływem alkoholu może się
nasilić ośrodkowe działanie uspokajające benzodiazepin. W
przewlekłym nadużywaniu alkoholu można się spodziewać
tolerancji na te leki.

• Przy przewlekłym leczeniu difenylohydantoina
benzodiazepiny mogą podwyższać jej stężenie we krwi

• cimetydyna wydłuża klirens wątrobowy diazepamu i
desmetylodiazepamu, ich działanie uspokajające może być
wydłużone

• zmniejszają zapotrzebowanie na tiopental
• działanie uspokajające jest nasilone przez inne leki
uspokajająco-nasenne, neuroleptyki oraz opioidy

Przeciwwskazania:

• miastenia gravis
• ataksja
• ostre zatrucie alkoholem, opioidami lub lekami nasennymi

Wg. Kostowski i Pużyński

Receptory benzodiazepinowe

Receptory benzodiazepinowe

ω1

ω2

ω3

Kora mózgowa,
móżdżek, jądra
podstawy

Działanie

p/lękowe i p/drgawkowe

Rdzeń kręgowy,
podwzgórze, jądra
przegrody

Obwód , synteza steroidów





1





2







 























BZD-1

BZD-1

BZD-2

BZD-2

BZD-3

BZD-3

Działanie

Działanie

sedatywne

sedatywne

Upośledzenie funkcji

Upośledzenie funkcji

psychomotorycznych

psychomotorycznych

•

pojawia się w początkowym okresie terapii

pojawia się w początkowym okresie terapii

•

po zwiększeniu dawki leku

po zwiększeniu dawki leku

•

u osób starszych

u osób starszych

OBJAWY

OBJAWY

OBEJMUJĄ

OBEJMUJĄ

• zaburzenia koncentracji

• zawroty głowy

• ataksję

• podwójne widzenie

• osłabienie mięśni

• zmniejszenie możliwości
kierowania pojazdami

Wpływ na pamięć

Wpływ na pamięć

•

BZD powodują zaburzenia pamięci

BZD powodują zaburzenia pamięci

prawdopodobnie z powodu zbyt

prawdopodobnie z powodu zbyt

szybkiego początku snu co

szybkiego początku snu co

uniemożliwia prawidłową konsolidację

uniemożliwia prawidłową konsolidację

Upośledzenie pamięci

Upośledzenie pamięci

•

niepamięć następcza

niepamięć następcza

dotyczy szczególnie midazolamu dlatego wykorzystuje

dotyczy szczególnie midazolamu dlatego wykorzystuje

się go w premedykacji

się go w premedykacji

•

zaburzenia pamięci świeżej

zaburzenia pamięci świeżej

dotyczy zwłaszcza osób nadużywających alkoholu

dotyczy zwłaszcza osób nadużywających alkoholu

•

zaburzenia uwagi i pamięci wzrokowo-

zaburzenia uwagi i pamięci wzrokowo-

przestrzennej

przestrzennej

dotyczy osób przyjmujących leki przez dłuższy czas w

dotyczy osób przyjmujących leki przez dłuższy czas w

dawkach terapeutycznych

dawkach terapeutycznych

Reakcje paradoksalne

Reakcje paradoksalne

•

pobudzenie

pobudzenie

•

agresywność

agresywność

•

impulsywność

impulsywność

•

skłonność do przemocy

skłonność do przemocy



szczególnie u: osób starszych, dzieci

szczególnie u: osób starszych, dzieci

oraz osób z niedorozwojem

oraz osób z niedorozwojem

umysłowym

umysłowym

Tolerancja a benzodiazepiny

Tolerancja a benzodiazepiny

•

Dotyczy wszystkich działań benzodiazepin

Dotyczy wszystkich działań benzodiazepin

ale rozwija się w różnym czasie

ale rozwija się w różnym czasie

•

działanie nasenne:

działanie nasenne:

•

tolerancja rozwija się bardzo szybko i w związku

tolerancja rozwija się bardzo szybko i w związku

z tym stosowanie tych leków jako leków

z tym stosowanie tych leków jako leków

nasennych jest niepolecane

nasennych jest niepolecane

•

działanie anksjolityczne:

działanie anksjolityczne:

•

tolerancja rozwija się wolniej ale nie ma

tolerancja rozwija się wolniej ale nie ma

dowodów że stosowanie tych leków powyżej 

dowodów że stosowanie tych leków powyżej 

m-cy było uzasadnione

m-cy było uzasadnione

Uzależnienie

Uzależnienie

•

Każda z benzodiazepin jest w stanie wywołać

Każda z benzodiazepin jest w stanie wywołać

uzależnienie, różnią się jedynie czasem i dawką

uzależnienie, różnią się jedynie czasem i dawką

potrzebną do wywołania uzależnienia

potrzebną do wywołania uzależnienia

•

Zarówno psychiczne jak i fizyczne uzależnienie rozwija

Zarówno psychiczne jak i fizyczne uzależnienie rozwija

się w 1 do 2 mc-y od początku terapii dlatego

się w 1 do 2 mc-y od początku terapii dlatego

okres

okres

stosowania benzodiazepin nie powinien przekraczać 3 -

stosowania benzodiazepin nie powinien przekraczać 3 -

4 tygodni

4 tygodni

•

zespół abstynencyjny obserwowano już po  tyg.

zespół abstynencyjny obserwowano już po  tyg.

zażywania diazepamu

zażywania diazepamu

•

zwykle nadużywane są leki krótkodziałające

zwykle nadużywane są leki krótkodziałające

o

o

„wyraźnym” początku działania i o wysokiej lipofilności

„wyraźnym” początku działania i o wysokiej lipofilności

Objawy zespołu

Objawy zespołu

abstynencyjnego

abstynencyjnego

•

stany lękowe

stany lękowe

•

wzrost ciśnienia, przyspieszenie tętna

wzrost ciśnienia, przyspieszenie tętna

•

drżenie

drżenie

•

nadmierna potliwość

nadmierna potliwość

•

bezsenność

bezsenność

•

agresywność

agresywność

•

wzrost napięcia mięśni

wzrost napięcia mięśni

•

drgawki

drgawki

Benzodiazepiny a ciąża

Benzodiazepiny a ciąża

•

Leki te należą do kategorii D

Leki te należą do kategorii D

•

istnieją dowody o niekorzystnego działania

istnieją dowody o niekorzystnego działania

na płód ale w pewnych sytuacjach

na płód ale w pewnych sytuacjach

klinicznych gdy potencjalne korzyści

klinicznych gdy potencjalne korzyści

przewyższają ryzyko dopuszcza się

przewyższają ryzyko dopuszcza się

zastosowanie

zastosowanie

•

przechodzą do mleka kobiet

przechodzą do mleka kobiet

karmiących

karmiących



skracają latencję snu (ale jedynie ~15min)

 zmniejszają liczbę wybudzeń
 wydłużają sen całkowity (około 30 min)
 nie normalizują snu REM
 wydłużają stadium 2 snu, skracają 1
 nie wydłużają snu wolnofalowego (stadium 3 i 4)
natomiast zaburzają jego strukturę (zmniejszają ilość fal
theta i delta)



skracają latencję snu (ale jedynie ~15min)

 zmniejszają liczbę wybudzeń
 wydłużają sen całkowity (około 30 min)
 nie normalizują snu REM
 wydłużają stadium 2 snu, skracają 1


nie wydłużają snu wolnofalowego (stadium 3 i 4)

natomiast zaburzają jego strukturę (zmniejszają ilość fal
theta i delta)

Sen

Sen

a

a

benzodiazepiny

benzodiazepiny

Benzodiazepiny - czas

Benzodiazepiny - czas

działania

działania

•

O długim okresie

O długim okresie

półtrwania

półtrwania

:

:

–

kumulacja przy

kumulacja przy

przewlekłym stosowaniu

przewlekłym stosowaniu

–

nadmierna senność w

nadmierna senność w

dniu następnym

dniu następnym

–

upośledzenie funkcji

upośledzenie funkcji

psychomotorycznej

psychomotorycznej

ALE !!

ALE !!

–

ŁATWIEJ JE ODSTAWIĆ

ŁATWIEJ JE ODSTAWIĆ

–

RZADZIEJ WYSTĘPUJE

RZADZIEJ WYSTĘPUJE

UZALEŻNIENIE

UZALEŻNIENIE

•

O krótkim

O krótkim

okresie

okresie

półtrwania:

półtrwania:

–

rzadko kumulują się

rzadko kumulują się

–

częściej powodują

częściej powodują

bezsenność z odbicia

bezsenność z odbicia

Benzodiazepiny - czas

Benzodiazepiny - czas

działania

działania

Krótko -

- lormetazepam

- triazolam

- midazolam

- temazepam

Średnio -

- flunitrazepam
- estazolam

Długo -

- nitrazepam
- flurazepam

przeciwlękowe

Uspokajająco-nasenne

diazepam (Valium)

nitrazepam (Mogadon)

chlordiazepoxide (Librium)

flurazepam (Dalmane)

lorazepam (Ativan)

triazolam (Halcion)

alprazolam (Xanax)

temazepam (Restoril)

oxazepam (Serax)

chlorazepat (Tranxene)

Benzodiazepiny

Benzodiazepiny

Działanie:

• anksjolityczne
• uspokajające (aż do nasennego)
• powodują niepamięć
• zwiotczające mięsnie
• przeciwdrgawkowe

Przy wyborze leku należy się kierować
początkiem i czasem działania
poszczególnych substancji.

Zalety:

• mała toksyczność
• szeroki zakres
działania
terapeutycznego

• w dawkach
terapeutycznych nie
powodują objawów
niepożądanych ze
strony układu
oddechowego i
krążenia, a także
nudności i wymiotów

• bezpieczne w
hipertermii złośliwej

Wady:

• nie mają działania
przeciwbólowego

• działają dość długo
• działanie jest
wydłużone w przypadku
schorzeń wątroby

• u starszych osób mogą
prowadzić do reakcji
paradoksalnej
(pobudzenie, niepokój,
majaczenie)

Diazepam

Diazepam

• działanie powodujące niepamięć jest słabsze niż midazolamu
• czas półtrwania wynosi 20-40h, wydłuża się z wiekiem
• osoby starsze są bardziej wrażliwe na działanie diazepamu,
przy tym samym stężeniu w surowicy
• metabolit - desmetylodiazepam jest czynny farmakologicznie
• rozpuszczalny w wodzie, może być podawany doustnie,
doodbytniczo, domięśniowo i dożylnie, podanie parenteralne
jest bolesne i może prowadzić do zakrzepowego zapalenia żył
• W premedykacji diazepam jest stosowany doustnie
• dostępność biologiczna po podaniu doustnym jest większa niż
70%. Resorpcja po podaniu domięśniowym lub doodbytniczym
jest nieprzewidywalna.
• Po podaniu doustnym maksymalne stężenie w surowicy osiąga
po ok.. 60 min, działanie uwidacznia się najwcześniej w tym
czasie
• Dawkowanie: 0.15 mg/kg (ok. 10mg)co najmniej godzinę
przed rozpoczęciem znieczulenia, redukcja do 2-5 mg u
starszych osób
• jako lek nasenny w przededniu operacji: 5-15 mg p.o.

Midazolam

Midazolam

• powoduje niepamięć wsteczną
• działa 2-3 razy silniej od diazepamu
• szybszy początek działania
• łatwiejsza do przewidzenia resorpcja
• krótszy czas działania
• metabolity są nieaktywne
•początkowy czas półtrwania wynosi 7.2 min, średni
czas połowiczej eliminacji 2.5 h (u starszych osób 5.6h,
u osób otyłych - 8.4h)
• w premedykacji można stosować doustnie i
domięśniowo, u dzieci także donosowo lub doodbytniczo
• po podaniu doustnym 50% dawki ulega efektowi
pierwszego przejścia w wątrobie
• dostępność biologiczna po podaniu domięśniowym
wynosi 90%

Po podaniu doustnym lub domięśniowym:
• początek działania po 5-10 minutach,szczyt
działania po 30-60 min
• czas trwania niepamięci 20-30 min, działanie
przeciwlękowe i uspokajające 20-40 min
• normalizacja funkcji umysłowych w ciągu 4 h

Dawkowanie:
• 3.5-7 mg lub 0.05 - 1mg/kg p.o lub i.m. 30-60
min przed rozpoczęciem znieczulenia
• redukcja dawki u osób starszych o ok. 15% na
każdą dekadę życia

Flunitrazepam

Flunitrazepam

• działa przeciwlękowo; działanie uspokajające, nasenne,
przeciwdrgawkowe i powodujące niepamięć wsteczną jest
silniejsze niż diazepamu
• średni czas działania, czas półtrwania po podaniu
pojedynczej dawki doustnej wynosi 14-19 h
• po podaniu dożylnym silniejsza depresja oddechowa niż
po podaniu diazepamu, podaje się tylko w przypadkach
nagłych
• stosowany jako lek nasenny w przededniu operacji i jako
uspokajający w dniu operacji
• szczyt działania po 1-2 h
• u osób starszych mogą wystąpić zaburzenia koordynacji
ruchu i zwiotczenie mięśni
• możliwość wystąpienia reakcji paradoksalnej, zwłaszcza u
osób starszych
Dawkowanie:
0.5-1-2mg p.o 1-2 h przed rozpoczęciem znieczulenia
1-2 mg i.m. 30-60 min przed rozpoczęciem znieczulenia
u osób starszych redukcja dawki, aby uniknąć nadmiernej
sedacji

Lorazepam

Lorazepam

• 5-10 razy silniejszy od diazepamu
• działanie uspokajające po podaniu p.o. Występuje po 30
min, szczyt działania po ok. 2h, działanie trwa ok. 4-6h
• działanie uspokajające i powodujące niepamięć jest
silniejsze od diazepamu
• niepamięć wsteczna zależy od dawki (2mg p.o. U 30%
szczyt działania występuje po 2h, 4mg p.o. U 70% po 2-3h
• silniej niż diazepam hamuje działania niepożądane
ketaminy
• podanie dożylne może spowodować ból i zakrzepowe
zapalenie żył
• podany domięśniowo resorbuje się dobrze
• metabolizowany w wątrobie do nieczynnych
metabolitów, które są wydalane przez nerki
z powodu długiego działania uspokajającego i
powodującego niepamięć nie nadaje się do premedykacji
chorych, którzy powinni być szybko wybudzeni.

Barbitura

Barbitura

ny

ny

• działają uspokajająco, nasennie i przeciwdrgawkowo
• po podaniu doustnym lub domięśniowym wpływ na układ
krążenia i oddychania jest niewielki
• nie powodują nudności ani wymiotów
• węższy zakres terapeutyczny niż benzodiazepiny
• u chorych odczuwających ból powodują pobudzenie i
splatanie

Przeciwwskazania:
miastenia
choroba Parkinsona
obrzęk śluzakowaty
porfirie
zatrucie lekami wpływającymi depresyjnie na OUN i
alkoholem

Fenobarbital

• do premedykacji stosuje się dawki 50-150 mg lub 2mg/kg
p.o. lub i.m.

• działanie uspokajające trwa 8-16 h
• podany wieczorem działa jeszcze w dniu operacji
• silnie indukuje enzymy wątrobowe wpływając na
metabolizm innych leków

Pentobarbital

• w premedykacji stosuje się dawki 50-200 mg lub 2 mg/kg
p.o. lub i.m.

• czas półtrwania wynosi 50h
• nie nadaje się do premedykacji przed krócej trwającymi
zabiegami

Lormetazepam

Lormetazepam

•

Noctofer

Noctofer

(Polfa Tarchomin)

(Polfa Tarchomin)

–

T

T

max

max

: 2 - 3 h

: 2 - 3 h

–

T

T

1/2

1/2

: 10 - 13 h

: 10 - 13 h

–

metabolizm wątrobowy

metabolizm wątrobowy

–

wydalany przez nerki w postaci nieczynnych

wydalany przez nerki w postaci nieczynnych

glukuronianów

glukuronianów

Triazolam

Triazolam

–

T

T

max

max

: 1,5 - 5h

: 1,5 - 5h

–

szczególnie łatwo powoduje objawy zespołu

szczególnie łatwo powoduje objawy zespołu

abstynencyjnego

abstynencyjnego

–

niedostępny w Polsce (prep:

niedostępny w Polsce (prep:

Halcion,

Halcion,

Somniton

Somniton

)

)

Midazolam

Midazolam

•

Dormicum

Dormicum

(Roche);

(Roche);

Sopodorm

Sopodorm

(Solco Basel)

(Solco Basel)

–

T

T

1/2

1/2

: 2h

: 2h

–

szybka eliminacja

szybka eliminacja

–

charakterystyczna poranna bezsenność

charakterystyczna poranna bezsenność

–

stosowany głównie w premedykacji

stosowany głównie w premedykacji

Temazepam

Temazepam

•

Signopam

Signopam

(Polfa Tarchomin)

(Polfa Tarchomin)

–

T

T

max

max

20 - 40 min

20 - 40 min

–

T

T

1/2

1/2

: 8 - 10 h

: 8 - 10 h

–

wydalany przez nerki w postaci nieczynnych

wydalany przez nerki w postaci nieczynnych

metabolitów

metabolitów

Flunitrazepam

Flunitrazepam

•

Rohypnol

Rohypnol

(Roche)

(Roche)

–

T

T

max

max

: 1 - 1,5 h

: 1 - 1,5 h

–

T

T

1/2

1/2

: 1 - 35 h

: 1 - 35 h

–

metabolizowany w wątrobie do

metabolizowany w wątrobie do

glukuronianów

glukuronianów

–

wydalany przez nerki

wydalany przez nerki

Estazolam

Estazolam

•

Estazolam

Estazolam

(Polfa Tarchomin)

(Polfa Tarchomin)

–

T

T

1/2

1/2

: 10 - 24 h

: 10 - 24 h

–

metabolizowany w wątrobie do

metabolizowany w wątrobie do

glukuronianów

glukuronianów

–

wydalany przez nerki z moczem

wydalany przez nerki z moczem

Nitrazepam

Nitrazepam

•

Nitrazepam

Nitrazepam

(Glaxo)

(Glaxo)

–

T

T

max

max

: 30 - 80 min

: 30 - 80 min

–

T

T

1/2

1/2

: 25 - 30 h

: 25 - 30 h

–

metabolizuje się do glukuronianów

metabolizuje się do glukuronianów

–

wydalanie przez nerki 80% z kałem 20%

wydalanie przez nerki 80% z kałem 20%

Flurazepam

Flurazepam

–

Macierzysty lek jest krótkodziałający ale ma

Macierzysty lek jest krótkodziałający ale ma

aktywny metabolit (N-dealkiloflurazepam) o

aktywny metabolit (N-dealkiloflurazepam) o

czasie T

czasie T

1/2

1/2

około 75 godzin

około 75 godzin

–

niedostępny w Polsce

niedostępny w Polsce

–

Dalmane, Dalmadorm

Dalmane, Dalmadorm

FARMAKOTERAPIA

FARMAKOTERAPIA

ZABURZEŃ AFEKTYWNYCH

ZABURZEŃ AFEKTYWNYCH

Wprowadzenie

Wprowadzenie

1) Charakterystyka kliniczna chorób

1) Charakterystyka kliniczna chorób

afektywnych

afektywnych

-

-

kryteria diagnostyczne

kryteria diagnostyczne

-

jakościowe i ilościowe zaburzenia

jakościowe i ilościowe zaburzenia

nastroju

nastroju

-

zaburzenia wegetatywne

zaburzenia wegetatywne

-

zaburzenia kognitywne

zaburzenia kognitywne

-

zaburzenia behawioralne somatyczne

zaburzenia behawioralne somatyczne

Epidemiologia:

Epidemiologia:

- około 5% populacji dotkniętych jest

- około 5% populacji dotkniętych jest

depresją

depresją

- około 1% populacji choruje na

- około 1% populacji choruje na

chorobę dwubiegunowa afektywną

chorobę dwubiegunowa afektywną

-rozpoznanie i ewentualne leczenie

-rozpoznanie i ewentualne leczenie

dotyczy około jednej trzeciej chorych

dotyczy około jednej trzeciej chorych

Efektywność leczenia

Efektywność leczenia

p/depresyjnego

p/depresyjnego

-reguła 5 R

-reguła 5 R

)

)

response

response

)

)

remission

remission

3)

3)

recovery

recovery

4)

4)

relapse

relapse

5)

5)

reccurence

reccurence

Około 8% chorych

Około 8% chorych

odpowiada na leczenie

odpowiada na leczenie

Około 33% chorych

Około 33% chorych

odpowiada na

odpowiada na

placebo

placebo

Około 90 % uzyskuje

Około 90 % uzyskuje

poprawę przy użyciu

poprawę przy użyciu

różnych schematów

różnych schematów

postępowania

postępowania

Około 25 % zmniejszenie

Około 25 % zmniejszenie

ilości zaostrzeń

ilości zaostrzeń

Około 10 % pacjentów

Około 10 % pacjentów

leczonych wykazuje

leczonych wykazuje

nawrót

nawrót

Etiopatogeneza depresji

Etiopatogeneza depresji

koncepcja monoaminowa

koncepcja monoaminowa

a)

a)

niedobór przekaźnictwa monoaminergicznego

niedobór przekaźnictwa monoaminergicznego

b)

b)

dysfunkcja układu receptorowego

dysfunkcja układu receptorowego

c)

c)

hipoteza ekspresji genów

hipoteza ekspresji genów

i

i

nne koncepcje

nne koncepcje

a)

a)

dysfunkcja układu cholinergicznego

dysfunkcja układu cholinergicznego

b)

b)

dysfunkcja układu GABA-ergicznego

dysfunkcja układu GABA-ergicznego

c)

c)

hipoteza neurokininowa

hipoteza neurokininowa

Hipoteza monoaminowa

Hipoteza monoaminowa

-

niedobór jednej lub więcej amin

niedobór jednej lub więcej amin

biogennych

biogennych

a)

a)

Serotoni

Serotoni

ny

ny

(5-HT)

(5-HT)

b)

b)

No

No

radrenaliny

radrenaliny

(NE)

(NE)

c)

c)

Dopamin

Dopamin

y

y

(DA)

(DA)

-

działanie leków p/depresyjnych

działanie leków p/depresyjnych

wywołuje wzrost monoamin w

wywołuje wzrost monoamin w

szczelinie synaptycznej

szczelinie synaptycznej

Układy 5HT, NA, DA

Układy 5HT, NA, DA

COOH

COOH

OH

N

C NH

2

5-Hydroksytryptamina

5-HT

Aldehyd 5-hydroksy-
idolooctowy

Kwas 5-
hydroksy-
Idolooctowy
(5-HIAA)

M

AO

Deh

ydr

oge

naz

a

ald

ehy

dow

a

N

C

N

C NH

2

NH

2

OH

H

Tryptofan

5-Hydroksytryptofan

N

C COOH

HYDROKSYLAZA
TRYPTOFANU

Dekarboksylaza
tryptofanu

Receptor

Receptor

y dla

y dla

serotoniny

serotoniny

•

Istnieje co najmniej

Istnieje co najmniej

15

15

pod

pod

typ

typ

ów 5-HT rec.

ów 5-HT rec.

•

5-HT rec. posiadają zróżnicowany mechanizm transdukcji sygnału (tabela)

5-HT rec. posiadają zróżnicowany mechanizm transdukcji sygnału (tabela)

•

5HT-1A:

5HT-1A:

odgrywają rolę w depresji/lęku

odgrywają rolę w depresji/lęku

•

5HT-1D:

5HT-1D:

odgrywają rolę w migrenie

odgrywają rolę w migrenie

•

5HT-2:

5HT-2:

biorą udział w kontroli różnych reakcji behawioralnych, dodatkowo pełnią istotna

biorą udział w kontroli różnych reakcji behawioralnych, dodatkowo pełnią istotna

funkcje w układzie krążenia, antagoniści wykazują nieznaczne dz. anksjolityczne i

funkcje w układzie krążenia, antagoniści wykazują nieznaczne dz. anksjolityczne i

p/depresyjne

p/depresyjne

•

5-HT3:

5-HT3:

istotne z punktu widzenia nudności i wymiotów

istotne z punktu widzenia nudności i wymiotów

.

.

5HT

5HT

5HT

PRE

POST

WYCHWYT ZWROTNY

5HT

5HT

5HT

5HT

5-HT

5-HT

1D/B;

1D/B;

alfa 2

alfa 2

5-HT

5-HT

1A;

1A;

Auto/heterorecpto

Auto/heterorecpto

ry hamujące

ry hamujące

Trochę historii

Trochę historii

-Lata „50” XX wieku

-Lata „50” XX wieku

a)

a)

inhibitory monoaminooksydazy

inhibitory monoaminooksydazy

b)

b)

t

t

rójpierścieniowe leki p/depresyjne

rójpierścieniowe leki p/depresyjne

-

-

La

La

ta

ta

„

„

80

80

”

”

a)

a)

s

s

elektywne inhibitory wychwytu

elektywne inhibitory wychwytu

serotoniny

serotoniny

-

-

Lat

Lat

a

a

„

„

90

90

”

”

a)

a)

atypowe leki p/depresyjne

atypowe leki p/depresyjne

LEKI p/DEPRESYJNE;

LEKI p/DEPRESYJNE;

zastosowanie w leczeniu:

zastosowanie w leczeniu:

•

Dep

Dep

resji

resji

•

Zaburzeń lękowych

Zaburzeń lękowych

•

Zespole napięcia przedmiesiączkowego

Zespole napięcia przedmiesiączkowego

•

Zaburzeniach nastroju

Zaburzeniach nastroju

•

Zespołach bólowych

Zespołach bólowych

•

Zaburzeniach snu

Zaburzeniach snu

•

ADHD

ADHD

•

Zaburzeniach odżywiania

Zaburzeniach odżywiania

•

Zaburzeniach osobowości

Zaburzeniach osobowości

•

W zależności nikotynowej

W zależności nikotynowej

•

Au

Au

tyźmie

tyźmie

Różnicowanie depresji:

Różnicowanie depresji:

•

Choroby tarczycy

Choroby tarczycy

•

Choroby przytarczyc

Choroby przytarczyc

•

niedokrwistość

niedokrwistość

•

hipoksja

hipoksja

•

Choroby nowotworowe

Choroby nowotworowe

•

farmakoterapia

farmakoterapia

•

Otępienie

Otępienie

•

Choroba Parkinsona

Choroba Parkinsona

•

Choroby wątroby

Choroby wątroby

•

terapia steroidowa

terapia steroidowa

•

SLE,

SLE,

choroby tkanki łącznej

choroby tkanki łącznej

leki mogące powodować

leki mogące powodować

objawy depresji

objawy depresji

•

Leki p/nadciśnieniowe

Leki p/nadciśnieniowe

–

Propanolol, Metyldopa, Re

Propanolol, Metyldopa, Re

z

z

erpin

erpin

a

a

,

,

K

K

lonid

lonid

y

y

n

n

a

a

, Hydralaz

, Hydralaz

y

y

n

n

a

a

, Guant

, Guant

y

y

d

d

y

y

n

n

a

a

•

Inne leki układu krążenia

Inne leki układu krążenia

–

glikozydy

glikozydy

,

,

leki moczopędne

leki moczopędne

, Lido

, Lido

kaina

kaina

, Procai

, Procai

na

na

•

Leki sterydowe

Leki sterydowe

–

kortykosteroidy

kortykosteroidy

, Proge

, Proge

stageny

stageny

, (Estrogen)

, (Estrogen)

•

Leki p/bólowe

Leki p/bólowe

–

Nar

Nar

kotyczne

kotyczne

, Indo

, Indo

metacyna

metacyna

•

Benzodiazepin

Benzodiazepin

y

y

•

Inne: leki p/bakteryjne, neuroleptyki, chemoterapia,

Inne: leki p/bakteryjne, neuroleptyki, chemoterapia,

alkohol,

alkohol,

LEKI p/DEPRESYJNE

LEKI p/DEPRESYJNE

•

Wszystkie grupy są stosunkowo

Wszystkie grupy są stosunkowo

skuteczne

skuteczne

•

50 –80%

50 –80%

-odpowiada na leczenie

-odpowiada na leczenie

•

Duże indywidualne zróżnicowanie w

Duże indywidualne zróżnicowanie w

odpowiedzi na leczenie

odpowiedzi na leczenie

•

Efekt placebo na poziomie

Efekt placebo na poziomie

25-40%

25-40%

LEKI PRZECIWDEPRESYJNE;

LEKI PRZECIWDEPRESYJNE;

Klasyczne leki p/depresyjne

Klasyczne leki p/depresyjne

•

trójpierścieniowe leki p/depresyjne (TLPD)

trójpierścieniowe leki p/depresyjne (TLPD)

•

inhibitory monoaminooksydazy

inhibitory monoaminooksydazy

(MAOI)

(MAOI)

•

selektywne inhibitory wychwytu serotoniny

selektywne inhibitory wychwytu serotoniny

(SSRI)

(SSRI)

•

selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego

selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego

noradrenaliny (NRI)

noradrenaliny (NRI)

•

blokery wychwytu zwrotnego noradrenaliny

blokery wychwytu zwrotnego noradrenaliny

i dopaminy NDRI

i dopaminy NDRI

LEKI PRZECIWDEPRESYJNE;

LEKI PRZECIWDEPRESYJNE;

Nowe leki p/depresyjne

Nowe leki p/depresyjne

•

podwójne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i

podwójne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i

noradrenaliny

noradrenaliny

(SNRI)

(SNRI)

•

antydepresanty noradrenergiczne i swoiście

antydepresanty noradrenergiczne i swoiście

serotoninergiczne (NaSSA)

serotoninergiczne (NaSSA)

•

antagoniści receptorów

antagoniści receptorów

5HT

5HT

2A

2A

oraz wychwytu

oraz wychwytu

zwrotnego serotoniny (SARI)

zwrotnego serotoniny (SARI)

Inne leki stosowane w leczeniu depresji

Inne leki stosowane w leczeniu depresji

:

:

•

Neuroleptyki o działaniu p/depresyjnym

Neuroleptyki o działaniu p/depresyjnym

(chlorprotiksen, sulpiryd, tioridazyna, lewopromazyna)

(chlorprotiksen, sulpiryd, tioridazyna, lewopromazyna)

•

węglan litu

węglan litu