05 CZYNNIKI WPLYWAJACE NA TOKSYCZNOSC P Profid 5946 ppt

background image

Czynniki warunkujące

toksyczność

substancji chemicznych

background image

Działanie toksyczne

substancji chemicznych na
organizm żywy, uzależniony
jest od

właściwości

fizykochemicznych

substancji

oraz

czynników biologicznych

uzależnionych od czynników
(determinant) ustrojowych.

background image

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE

NA TOKSYCZNOŚĆ

właściwości fizykochemiczne
budowa chemiczna związku
czynniki biologiczne
czynniki genetyczne
czynniki osobnicze, choroby
czynniki środowiskowe

background image

WŁAŚCIWOŚCI

FIZYKOCHEMICZNE

ROZPUSZCZALNOŚĆ

Zjawisko rozpuszczalności określa się

wartością

współczynnika podziału „ R”.

Przez

współczynnik podziału „R”

rozumie się

iloraz stężeń substancji w dwu nie

mieszających się fazach w chwili ustalenia się

stanu równowagi stężeń w badanych fazach.

background image


Ze względu na procesy zachodzące w

żywym organizmie najczęściej wyznacza się
następujące współczynniki podziału „R”:

- olej (oktanol) : woda

Wraz ze wzrostem współczynnika podziału,

wzrasta np.; farmakodynamiczne i
toksyczne działanie środków odurzających
(etanolu, glikolu etylenowego,
barbituranów) co łączy się ze zdolnością
przechodzenia tych związków przez barierę
lipidową neuronów i kumulacją ich w mózgu
i tkance tłuszczowej.

background image

Współczynniki podziału olej :

woda

Substancja organiczna Współczynnik

podziału „R”

- Alkohol etylowy 0,03 -

0,108

- fenol 0,4
- anilina 0,6
- chloroform 75
- benzen 120
-trichloroetylen 409
- ksylen 6000

background image

woda : powietrze

Im większa wartość, tym
substancja
łatwiej przechodzi z
pęcherzyków płuc
do krwi.

- olej (oktanol) : powietrze

Im większa wartość, tym

substancja
łatwiej przenika przez wszystkie
warstwy skóry.

background image

Dysocjacja

Podstawy teorii dysocjacji elektrolitycznej

opracował Arrchenius pod koniec XIX wieku.

Polega ona na tym, że kwasy, zasady i sole po

rozpuszczeniu w wodzie ulegają dysocjacji z
wytworzeniem jonów dodatnich i ujemnych np:

CH

3

COOH → H

+

+

CH

3

COO

-

Związki, które po rozpuszczeniu w wodzie nie

wykazują przewodności elektrycznej noszą nazwę

nieelektrolitów

(większość substancji

organicznych).

Większość jednak substancji chemicznych po

rozpuszczeniu w wodzie zwiększają przewodność
elektryczną, a tym samym zwiększają swoją
aktywność biologiczną i noszą nazwę

elektrolitów

.

background image

Elektrolity w roztworze mogą być

całkowicie lub częściowo

zdysocjowane, a stała dysocjacji

wyraża stosunek liczby cząsteczek

niezdysocjowanych do ogólnej liczby

cząstek.

Substancje niezdysocjowane

(pozbawione ładunku) łatwiej

przenikają barierę błon komókowych.

background image

Temperatura wrzenia i
parowania

Temperatura wrzenia i parowania jest
charakterystyczna dla każdego związku
chemicznego.

Niska temperatura wrzenia, a zatem duża prężność
par jest istotnym czynnikiem fizykochemicznym
przyspieszającym zatrucia, zwłaszcza truciznami
przemysłowymi.

benzen > toluen > ksylen

Benzen jest ok. 2 – krotnie bardziej lotny niż toluen
i
ok. 4,5 – krotnie od ksylenu i etylobenzenu.

Wartości DL

50

homologów benzenu są zbliżone,

jednak ryzyko zatrucia benzenem jest największe
właśnie z uwagi na najniższą temperaturę wrzenia
tego związku.

background image

Wielkość cząsteczek

(rozdrobnienie)

Stan rozdrobnienia w istotny sposób

wpływa na wchłanianie ksenobiotyków, a
szczególnie przy wchłanianiu przez płuca:

-

aerozoli

(

mgły i dymy

),

-

pyłów

.

Pary i gazy

mają cząstki o wielkości 1µm i

dlatego praktycznie zawsze są wchłaniane w
oskrzelikach płucnych.

Istnieje ścisła zależność między wielkością

cząsteczki trucizny, a jej działaniem toksycznym,
co wiąże się z ich bezpośrednim wchłanianiem w
oskrzelikach płucnych do krwi. Zjawisko to ma
szczególne znaczenie w przypadku narażenia na
tlenki metali, które mają zróżnicowany stopień
rozdrobnienia.

background image

Budowa chemiczna

Toksyczne działanie substancji chemicznych

wynikających z ich właściwości chemicznych,
odznacza się znacznie większą swoistością
niż ma to miejsce w przypadku ich
właściwości fizycznych.

Działanie takie może być zahamowane lub

zintensyfikowane już po nieznacznych
zmianach w budowie. Można tu mówić o
powinowactwie substancji chemicznej do
wiązania ( nie tylko kowalencyjnego) ze
swoistym receptorem.

background image

Wprowadzenie następnie do koncepcji
receptorowej pojęcia enzymu rozszerzyło tę
interpretację o reakcję enzymu z substratem,
koenzymem (agonistą) i inhibitorem
( antagonistą).

Substancje o budowie zbliżonej do substratu

mogą hamować aktywność enzymów, tworząc
ważny pomost od farmakologii do toksykologii,
wyjaśniając zależność budowy analogów
substratów do ich aktywności biologicznej.

Przykładem tego spostrzeżenia jest działanie
przeciwbakteryjne

sulfonamidu

i znoszenie tego

działania przez kwas

p-aminobenzoesowy

( strukturalne podobieństwo) w stosunku do
enzymu-

syntetazy dihydrofolianowej

- enzymu

katalizującego wbudowywanie kwasu

p-aminobenzoesowego

do

kwasu foliowego

.

background image

Biorąc pod uwagę budowę chemiczną

związków, można dopatrzyć się wiele
cech, które zdecydowanie wpływają
na ich toksyczność.

Toksyczność węglowodorów

alifatycznych rośnie wraz ze
wzrostem liczby atomów węgla w
łańcuchu oraz jego rozgałęzienie.

Poza tym węglowodory nienasycone

są bardziej toksyczne od ich
odpowiedników nasyconych.

background image

OBECNOŚĆ WIĄZANIA NIENASYCONEGO

w

cząsteczce związku alifatycznego jak i
cyklicznego nie tylko wpływa na zwiększenie
reaktywności chemicznej i hydrofilności
związku, lecz przede wszystkim zwiększa
toksyczność związku, gdyż charakteryzują się
one dużym potencjałem oksydacyjnym, np.:

Związki alifatyczne

CH

3

- CH

3

- ETAN

CH

2

= CH

2

- ETYLEN

CH ≡ CH - ACETYLEN

background image

Nienasycone związki

cykliczne

wykazują większą toksyczność

niż nasycone

BENZEN

>

CYKLOHEKSAN

background image


Wiązania nienasycone

, ułatwiają

wchłanianie związku przez płuca oraz
zwiększają jego działanie narkotyczne,
jak to ma miejsce w zatruciu

acetylenem

i

benzenem

.

background image

Długość łańcucha i jego

rozgałęzienie

Wzrost węgli w łańcuchu związków

alifatycznych oraz rozbudowanie jego
rozgałęzień, zwiększa toksyczność tych
związków dla człowieka i innych saków.

Wydłużenie łańcucha w grupie

aminokwasów , zwiększa ich
rozpuszczalność, a tym samym zwiększa
ich dostępność biologiczną np.:

Kwas α - aminopropionowy (CH

3

- CH(NH

2

) - COOH

jest

gorzej

rozpuszczalny niż

Kwas α –aminomasłowy (CH

3

- CH

2

- CH(NH

2

)- COOH

background image

alkohol n-amylowy I rzedowy
(pentanol 1)

CH

3

CH

2

CH

2

CH

2

CH

2

OH

alkohol n-amylowy II rzedowy
(pentanol 2)

CH

3

CH

2

CH

2

CH

OH

CH

3

alkohol izo-amylowy III rzedowy

CH

3

CH

2

CH

3

CH

3

OH

alkohol izo-butylowy III rzedowy

CH

3

CH

3

OH

CH

3

background image

IZOMERIA

STRUKTURALNA

orto < meta < para

o - ksylen < m – ksylen < p

– ksylen

CH

3

CH

3

CH

3

CH

3

CH

3

CH

3

background image

IZOMERIA OPTYCZNA

izomery lewoskrętne (L) są zwykle bardziej

toksyczne niż prawoskrętne (D)

L – epinefryna > D – epinefryna

L – nikotyna > D – nikotyna

40x

L – amfetamina > D – amfetamina

15 x na serce

L – hyoscjamina > D – hyoscjamina

18x

Ale:

L – amfetamina < D – amfetamina

3 - 4 x OUN

background image

Lewoskrętne izomery optyczne

związków są bardziej toksyczne dla
człowieka i ssaków niż prawoskrętne
co jest wykorzystywane do syntezy
leków.

Prawidłowość ta związana jest z

tym, że aminokwasy i białka u
człowieka są

lewoskrętne

w

przeciwieństwie do bakterii u
których aminokwasy i białka są

prawoskrętne

i dlatego antybiotyki

D-izomery

wykazują u nich większą

aktywność.

background image

Podstawniki:

Grupa hydroksylowa (-OH) w

związkach alifatycznych

CH

3

CH

3

CH

3

CH

2

OH

CH

2

CH

2

OH

C

H

3

CH

CH

2

OH

C

H

3

OH

CH

CH

2

OH

CH

2

OH

OH

etan

alkohol etylowy

alkohol propylowy

glikol propylowy

glicerol

background image

Grupa hydroksylowa (-OH)

w związkach aromatycznym

BENZEN

< toksyczny 2X<

OH

OH

OH

<

HYDROCHINON

FENOL

background image

Grupa karboksylowa
(COOH)

- Wpływa przede wszystkim na
zmianę właściwości
fizykochemiczne
związku.
- Zmniejsza jej toksyczność
przez
zwiększenie rozpuszczalności,
a tym
samym łatwiejsze wydalanie
przez
nerki np.:

C

6

H

5

– OH HO- C

6

H

4

COOH

(fenol) (kwas salicylowy)

background image

Grupa sulhydrylowa
(tiolowa,-SH

)

-

Wyraźnie zmniejsza toksyczność

związków.
- Wykazuje dużą reaktywność, tworząc
odwracalne układy utleniająco-
redukujące,
np.:

cysteina – cystyna w glutationie.

background image

Podstawniki:

- CH

3

CO-

(acetylowy),

-

-N=N-

(diazowy),

-

CH

3

O-

(metoksylowy),

-

C

2

H

5

O-

(etoksylowy).

-

Wprowadzone do związku osłabiają

działanie
toksyczne.
- Te podstawniki często wykorzystywane są do

produkcji mało toksycznych cytostatyków.

background image

Grupa metylowa

(CH

3

-)

Zwiększa toksyczność zarówno związków
alifatycznych jak i aromatycznych.

CH

3

CH

3

CH

3

<

<

benzen

toluen

ksylen

background image

Inne grupy:

-

H

2

N-

(aminowa),

-

-NO

2

(nitrowa),

-

-NO

(nitrozowa)

- Wprowadzone do związków alifatycznych

i aromatycznych zwiększa ich
toksyczność.

- Nadają związkom właściwości

methemoglobinotwórcze.

- Aminy alifatyczne w czasie

biotransformacji uwalniają amoniak
(NH

3

), który jest dodatkowym źródłem

zagrożenia dla organizmu.

background image

Grupa cyjanowa (nitrylowa,

-

CN

):

należy do wyjątkowo toksycznych

podstawników,

związki posiadające tę grupę w

cząsteczce są bardzo toksyczne,

jest bardzo aktywna chemicznie i

łatwo wchodzi w reakcje z ważnymi
dla życia układami oddechowymi
blokując ich działanie ( cytochromy,
hemoglobina),

łączy się z grupami –SH

aminokwasów, blokując zależne od
nich procesy enzymatyczne,

toksyczność związków zależy od siły

wiązania tej grupy,

background image

Fluorowce:

w związkach alifatycznych i aromatycznych

zwiększają ich toksyczność,

toksyczność wzrasta wraz ze wzrostem liczby

podstawionych atomów wodoru.

Kwas octowy -

CH

3

COOH

Kwas trichlorootowy -

CCL

3

COOH

(trucizna

protoplazmatyczna,

Kwas fluorooctowy -

CH

2

FCOOH

(trucizna metaboliczna),

Benzen (

C

6

H

6

) < 2x chlorobenzen (

C

6

H

5

CL

),


Cykloheksan (

C

6

H

12

) < heksachlorocykloheksan (

C

6

H

6

CL

6

)

Chloroform (

CHCL3

) < 7x Jodoform (

CHJ3

)

background image

PODSTAWNIKI ZMNIEJSZAJĄCE

TOKSYCZNOŚĆ SUBSTANCJI

CHEMICZNYCH

- OH

( w związkach alifatycznych),

- COOH

( karboksylowa ),

- SH

( sulfhydrylowa ),

- CH

3

O

( metoksylowa ),

- CH

3

CO

( acetylowy ),

- C

2

H

5

O

( etoksylowa ),

− N = N −

( diazowy ).

background image

PODSTAWNIKI ZWIĘKSZAJĄCE

TOKSYCZNOŚĆ SUBSTANCJI

CHEMICZNYCH:

− OH

(w związkach aromatycznych),

− CH

3

( metylowy ),

− NH

2

( aminowy ),

− NO

2

( nitrowy

– działanie utleniające

),

− NO

( nitrozowy

– działanie utleniające

),

− CN

( nitrylowy lub cyjanowy ),

− F, − Cl, − Br, − J

( chlorowce).

background image

CZYNNIKI BIOLOGICZNE

WRAŻLIWOŚĆ GATUNKOWA , RASOWA I OSOBNICZA

WIEK I PŁEĆ

BUDOWA CIAŁA

CHOROBY

ALERGIA I IDIOSYNKRAZJA

HORMONY

MECHANIZM GENETYCZNY

WYSIŁEK FIZYCZNY

DIETA

CZYNNIKI ŚRODOWISKOWE

background image

Różnice gatunkowe, rasowe i

osobnicze:

- króliki są mniej wrażliwe niż koty,
- człowiek jest bardziej wrażliwy niż koty

na

morfinę

,

- u chińczyków i ludzi rasy białej morfina

wywołuje wizje i stan przygnębienia, a u

japończyków i malajów atak szału,

- kozy zjadają

Zimowit Jesienny

, który jest

trujący dla człowieka,

- populacja ludzka jest genetycznie

heterogenna, co powoduje, że ten sam

związek podany różnym osobnikom

inaczej na nich działa.

background image
background image

Płeć i wiek

- Szybkość biotransformacji substancji obcych w

organizmie zależy od płci.

- Różnice te ujawniają się w okresie dojrzewania i

utrzymują się przez cały okres dojrzałego człowieka
i pozostałych ssaków.

- Kobiety są bardziej wrażliwe od mężczyzn.
- Biotransformacja ksenobiotyków u dojrzałych

samców jest większa niż u samic, szczególnie jeśli
chodzi o substancje , które ulegają biotransformacji
przy udziale enzymów zależnych od cytochromu P

450

.

- Kobiety są bardziej wrażliwe na leki psychotropowe,

środki nasenne oraz pestycydy niż mężczyźni.

- Dzieci i osoby w wieku podeszłym są bardziej

wrażliwi od osób w wieku produktywnym.

background image

Budowa ciała

Osoby o budowie astenicznej, niedożywione,

wyczerpane fizycznie są bardziej podatni na
zatrucia.

Alergia i idiosynkrazja (nadwrażliwość)

Są przyczyną zwiększonego ryzyka na działanie

leków i substancji chemicznych w porównaniu
osobnikami zdrowymi.

Ciąża

W czasie ciąży wiele enzymów zmniejsza swoją

aktywność jak:

oksydaza aminowa,

metylotransfersza katecholowa

. Sprzęganie

metabolitów z

kwasem glukuronowym

jest

obniżone. Stężenie

cytochromu P450

zmniejsza się

do 25 %.

background image

Choroby wątroby i nerek

Wątroba

jest głównym narządem, gdzie

zachodzi biotransformacja ksenobiotyków i
dlatego jej choroby lub uszkodzenia bardzo
istotnie wpływają na procesy biotransformacji.

Choroby nerek

lub ich

uszkodzenie

wpływają

na proces wydalania. Chorzy z ograniczoną
czynnością nerek znacznie wolniej wydalają
ksenobiotyki lub ich metabolity z moczem.

Choroby serca

Choroby serca

mogą pośrednio ograniczyć

biotransformację ksenobiotyków w wątrobie
lub ich wydalanie z organizmu z powodu
obniżonego przepływu krwi przez te narządy.

background image

Hormony

Hormony stanowią nadrzędne piętro

regulacji przemian fizjologicznych przez
bezpośredni lub pośredni wpływ na układy
enzymatyczne. Dotyczy to przede wszystkim
wpływu na biotransformację ksenobiotyków
na drodze aktywacji lub hamowania
enzymów biorących udział w

utlenianiu,

redukcji, hydrolizy i w procesie sprzęgania

metabolitów z

substancjami endogennymi

.

Zarówno nadmiar jak niedobór mogą w
sposób zasadniczy zmienić biotransformację
ksenobiotyków.

background image

Dieta

Dla prawidłowego funkcjonowania organizm

potrzebne jest dostarczenie odpowiedniej
ilości materiału energetycznego w formie:

tłuszczy

( 30 %),

białek

(10-15 %, śr. 12 %) ora

węglowodanów

( 50-65 %, śr. 58 %).

W czasie głodzenia występuje kwasica

organizmu oraz zwiększone wytwarzanie
związków ketonowych (zaburzenie aktywności
enzymów).

Dieta ubogo białkowa lub bez białkowa

wpływa na zmniejszenie poziomu cytochromu
P450, dehydrogenazy NADPH i reduktazy
NADPH -cytochrom P450

background image

Mechanizm genetyczny

Podstawowymi jednostkami dziedziczenia są geny i

wraz z nimi są dziedziczone pewne zachowania
organizmu.

Mutacja kodu genetycznego odpowiedzialnego za

syntezę określonego systemu enzymatycznego może
ujawnić się w dwóch postaciach:

- zmniejszonego wytwarzania enzymów (przeżycie),
- całkowitym brakiem enzymu lub syntezą enzymu

nieaktywnego (doprowadza to do szybkiej śmierci).

Wysiłek fizyczny

Zwiększa częstość oddechu. Zwiększenie wchłaniania

substancji chemicznych w płucach.


background image

Czynniki środowiskowe

Zmiana ciśnienia atmosferycznego

wpływają na zaburzenia przepływu krwi przez

ważniejsze narządy jak: wątroba, nerki, serce,
co powoduje niedotlenienie oraz niedożywienie
tych narządów, co za tym idzie zmniejsza się
metabolizm ksenobiotyków w wątrobie oraz
następuje ograniczenie czynności nerek.

Światło

– wpływa na rytm biologiczny

organizmów żywych. Cytochrom P450 i
mikrosomalny układ utleniający wykazują np.: u
szczurów największą aktywność pod koniec dnia
i w nocy, podczas gdy człowiek w tym czasie
odpoczywa i śpi.

background image

Temperatura otoczenia

a zwłaszcza

zimno jest czynnikiem, który bezpośrednio
wpływa na zmianę hemodynamiki krwi i
uważany jest za czynnik stresogenny.
Wzrost ciśnienia krwi w warunkach
ochłodzenia organizmu prowadzi do wzrostu
oporów naczyniowych, gorszego ukrwienia i
utlenowania ważnych narządów, a tym
samym prowadzi do zmniejszania
aktywności enzymów mikrosomalnych.
Podwyższenie jak i obniżenie temperatury
powoduje zwiększenie toksyczności
substancji chemicznych, np.: u myszy
zmiany temperatury powodują
podwyższenie

toksyczności

kofeiny

.

background image

Promieniownie

– Jako czynnik środowiskowy

przyjmuje się wartość 10 – 20 Bq/m

3

powietrza

jako nieprzekraczalna aktywność. To
promieniowanie może powodować radiolizę wody
w organizmie, a tym samym zwiększać pulę

wolnych rodników

, które są bardzo aktywne,

mimo, że czas trwania jest krótki, to działanie jest
b.toksyczne. Wolne rodniki reagują z różnymi
makrocząsteczkami komórkowymi jak:

lipidy,

białka, kwasy nukleinowe, polisacharydy

.

Reakcje z białkami i polisacharydami prowadzą do

inaktywacji licznych enzymów.

Uszkodzenie struktury

DNA

wywołuje działanie

mutagenne, rakotwórcze i teratogenne

.

Oddziaływanie na nienasycone kwasy

zapoczątkowuje

proces peroksydacji lipidów

,

który prowadzi do zniszczenia błon biologicznych i
uszkodzenia organelli komórkowych.

background image

Węglowodory chlorowane,

nikotyna, węglowodory
policykliczne, alkohol

wyraźnie

zwiększają aktywność układu
mikrosomalnego. Zjawisko to jest
korzystne w przypadku
przyzwyczajenia lub nałogu (zwiększa
się biotransformacja ksenobiotyków.

Nikotyna

– szybciej ulega

biotransformacji u palaczy niż u
niepalących, a więc wywiera mniejszy
skutek toksyczny.

background image

Etanol

– zwiększa aktywność dehydrognazy

alkoholowej przyśpieszając biotransformację
etanolu. Alkohol stosowany jest jako odtrutka
w przypadku zatrucia

metanolem

.

Metale

– które występują w małych ilościach

w powietrzu, wodzie ipokarmach, indukują
enzymatyczny układ wątrobowy związany z
redukowanym glutationem. Towarzyszy temu
zmnijszenie stężenia cytochromu P450.

Kadm

– zwiększa syntezę białka zw.

metalotioneiną

.

background image

Ołów

-

w stężeniach dopuszczalnych (DSB) – 20

µg/cm

3

krwi powoduje indukcję niektórych układw

enzymatycznych p.: acetycholinoesterazy i
cholinoesterazy. Równocześnie doprowadza do
niedokrwistości (blok syntezy hemoglobiny), co
wpływa na pogłębienie toksyczności szeregu
substancji chemicznych i leków powodujących
niedokrwistość.

Ditlenek siarki (SO

2

)

– powoduje powstawanie

sulfhemoglobiny, a tym samym pogłębia toksyczność
substancji chemicznych.

Dym tytoniowy

– oprócz nikotyny zawiera

cała

grupę policyklicznych węglowodorów indukujących
aktywność

hydroksylaz

, które warunkują

powstawanie z benzo(α)pirenu zawartego w
powietrzu

dihydroksypochodnych benzopirenów

,

substancji o działaniu rakotwórczym.

background image

Tlenki azotu, azotany, azotyny

należą do czynników methemoglobinotwórczych,
jednak w małych stężeniach indukują
aktywność układu redukującego w organizmie
(reduktazy methemoglobiny), który zabezpiecza

hemoglobinę (Hb)

przed jej dalszym

sukcesywnym utlenianiem.
Obserwuje się
istotne zwiększenie zredukowanego glutationu
w krwinkach czerwonych, dehydrogenazy
glukozo-6-fosforanowej oraz reduktazy
methemogloginy. Można uznać, że małe ilości
tlenków azotu w środowisku indukują
mechanizmy redukujące i stabilizujące
hemoglobinę , chroniąc ją zarazem przed
innymi związkami lub lekami utleniającymi.


Document Outline


Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
Metale, Czynniki wpływajace na toksyczność ołowiu, Czynniki wpływajace na toksyczność ołowiu;
Metale, Czynniki wpływajace na toksyczność ołowiu 95, Czynniki wp?ywajace na toksyczno?? o?owiu;
05 Czynniki wpływające na użytkowość mięsną bydła (genetyczne rasa, płeć; środowiskowe żywienie
cwiczenie 2 hydrolazy czynniki wplywajace na szybkosc reakcji enzymatycznych 15 05 2014
05 Określanie czynników wpływających na jakość towarów
05 Określanie czynników wpływających na jakość towarów
czynniki wpływające na zmeczenie psychiczne w pracy
(2,3) Działania nieporządane, toksytczne leków Metabolizm, czynniki wpływające na działanie substanc
CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA KSZTAŁTOWANIE SIĘ POSTAW
Podstawowe czynniki wpływające na wartość opcji na akcje
85 Omow czynniki wplywajace na lepkosc krwi
Uczenie się - czynniki wpływające na nabieranie wprawy, Prace z socjologii, pedagogiki, psychologii,
Czynniki wplywajace na rentownosc bankow w polskim sektorze bankowym
czynniki wpływające na starość+ rozwój w późnej dorosłości, tradycje opieki i pomocy społecznej, Kon
Czynniki wpływające na wzrost roślin, Akwarium
gegra-powietrze, Czynniki wpływające na temperaturę powietrza:
czynniki wpływające na Wielkość PPM

więcej podobnych podstron