ćw 5 lek

background image

Mukowiscydoza –

Mukowiscydoza –

Cystic

Cystic

fibrosis

fibrosis

Choroba dziedziczona autosomalnie,

Choroba dziedziczona autosomalnie,

jednogenowo,

jednogenowo,

recesywnie

recesywnie

Pierwotna nazwa to zwłóknienie

Pierwotna nazwa to zwłóknienie

torbielowate trzustki

torbielowate trzustki

Wśród żywo urodzonych dzieci

Wśród żywo urodzonych dzieci

1/2500 jest chorych, a 1/25 jest

1/2500 jest chorych, a 1/25 jest

nosicielami

nosicielami

background image

Gen odpowiedzialny za wystąpienie choroby

Gen odpowiedzialny za wystąpienie choroby

znajduje się na chromosomie 7q

znajduje się na chromosomie 7q

Najczęstsza mutacja - delecja trzech

Najczęstsza mutacja - delecja trzech

nukleotydów, prowadząca do utraty

nukleotydów, prowadząca do utraty

fenyloalaniny w pozycji 508 białka

fenyloalaniny w pozycji 508 białka

Gen ten koduje białko CFTR – przezbłonowy

Gen ten koduje białko CFTR – przezbłonowy

regulator transportu jonów. Stanowi on

regulator transportu jonów. Stanowi on

zależny od cAMP kanał chlorkowy. Mutacje

zależny od cAMP kanał chlorkowy. Mutacje

powodują zaburzone wydzielanie chlorków

powodują zaburzone wydzielanie chlorków

przez komórki różnych narządów, zwłaszcza

przez komórki różnych narządów, zwłaszcza

układu oddechowego, przewodów

układu oddechowego, przewodów

wyprowadzających nasienie, wątroby, części

wyprowadzających nasienie, wątroby, części

egzokrynnej trzustki. Zaburzenia równowagi

egzokrynnej trzustki. Zaburzenia równowagi

soli w organizmie pozbawiając drogi

soli w organizmie pozbawiając drogi

oddechowe wody prowadzą do tworzenia

oddechowe wody prowadzą do tworzenia

gęstej, czopującej wydzieliny w płucach.

gęstej, czopującej wydzieliny w płucach.

Także przewody trzustkowe są zatkane, co

Także przewody trzustkowe są zatkane, co

prowadzi do włóknienia.

prowadzi do włóknienia.

background image

Organy/układy objęte zmianami:

Organy/układy objęte zmianami:

Trzustka – główne miejsce zmian chorobowych. 85%

Trzustka – główne miejsce zmian chorobowych. 85%

pacjentów cierpi na niewydolność trzustki, co prowadzi do

pacjentów cierpi na niewydolność trzustki, co prowadzi do

przewlekłego niedożywienia.

przewlekłego niedożywienia.

Przewód pokarmowy. U około 10-20% noworodków

Przewód pokarmowy. U około 10-20% noworodków

występuje smółkowa niedrożność jelit (gruby czop

występuje smółkowa niedrożność jelit (gruby czop

blokujący okrężnicę).

blokujący okrężnicę).

Gruczoły potowe mają nieprawidłową budowę, co prowadzi

Gruczoły potowe mają nieprawidłową budowę, co prowadzi

do wysokiego poziomu chlorków w wydzielanym pocie.

do wysokiego poziomu chlorków w wydzielanym pocie.

95% mężczyzn jest bezpłodnych, z powodu agenezji lub

95% mężczyzn jest bezpłodnych, z powodu agenezji lub

niedrożności nasieniowodów.

niedrożności nasieniowodów.

Blokada drzewa oskrzelowego przez gęstą wydzielinę,

Blokada drzewa oskrzelowego przez gęstą wydzielinę,

która nie może być skutecznie usunięta. Płuca są więc

która nie może być skutecznie usunięta. Płuca są więc

narażone na zakażenia bakteryjne, zwłaszcza

narażone na zakażenia bakteryjne, zwłaszcza

Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus

i

i

Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas aeruginosa

.

.

Przewlekła niedrożność i infekcje prowadzą do zniszczenia

Przewlekła niedrożność i infekcje prowadzą do zniszczenia

tkanki płucnej, co staje się przyczyną ponad 90% śmierci

tkanki płucnej, co staje się przyczyną ponad 90% śmierci

pacjentów.

pacjentów.

Średnia długość życia pacjentów wynosi obecnie około 30

Średnia długość życia pacjentów wynosi obecnie około 30

lat.

lat.

background image

Rozpoznanie:

Rozpoznanie:

Wykazanie podwyższonego poziomu

Wykazanie podwyższonego poziomu

chlorków (powyżej 70 mmol/l) oraz sodu

chlorków (powyżej 70 mmol/l) oraz sodu

(powyżej 60 mmol/l) w testach potowych,

(powyżej 60 mmol/l) w testach potowych,

Brak trypsyny w treści dwunastniczej,

Brak trypsyny w treści dwunastniczej,

Podwyższenie poziomu immunoreaktwnej

Podwyższenie poziomu immunoreaktwnej

trypsyny w surowicy krwi noworodka,

trypsyny w surowicy krwi noworodka,

Wywiad rodzinny

Wywiad rodzinny

Wyniki analizy molekularnej w kierunku

Wyniki analizy molekularnej w kierunku

mutacji w genie CFTR.

mutacji w genie CFTR.

background image

Dotychczas zidentyfikowano ponad

Dotychczas zidentyfikowano ponad

1300 mutacji w tym genie, przy czym

1300 mutacji w tym genie, przy czym

częstość ich występowania zależy od

częstość ich występowania zależy od

grupy etnicznej

grupy etnicznej

Najczęstszą mutacją jest mutacja

Najczęstszą mutacją jest mutacja

F508del.

F508del.

Zestawy diagnostyczne,

Zestawy diagnostyczne,

wykorzystujące PCR, służące

wykorzystujące PCR, służące

identyfikacji najpowszechniejszych

identyfikacji najpowszechniejszych

mutacji dostępne są w laboratoriach

mutacji dostępne są w laboratoriach

na całym świecie.

na całym świecie.

background image

Leczenie jest najczęściej objawowe:

Leczenie jest najczęściej objawowe:

Substytucja enzymów trzustkowych w

Substytucja enzymów trzustkowych w

celu poprawy wchłaniania białek i

celu poprawy wchłaniania białek i

tłuszczów,

tłuszczów,

Fizjoterapia (oczyszczanie dróg

Fizjoterapia (oczyszczanie dróg

oddechowych),

oddechowych),

Podawanie antybiotyków w wypadku

Podawanie antybiotyków w wypadku

infekcji układu oddechowego,

infekcji układu oddechowego,

Rekombinowana ludzka

Rekombinowana ludzka

deoksyrybonukleaza może być

deoksyrybonukleaza może być

stosowana jako mukolityk (DNA

stosowana jako mukolityk (DNA

uwalniane z obumarłych komórek

uwalniane z obumarłych komórek

zapalnych zwiększa lepkość wydzielin),

zapalnych zwiększa lepkość wydzielin),

background image

Próby

terapii

genowej

-

wprowadzenie

Próby

terapii

genowej

-

wprowadzenie

zmodyfikowanego

adenowirusa

zawierającego

zmodyfikowanego

adenowirusa

zawierającego

prawidłową kopię genu CFTR do płuc dorosłych

prawidłową kopię genu CFTR do płuc dorosłych

chorych podczas bronchoskopii

chorych podczas bronchoskopii

Obserwowano ekspresję genu w nabłonku płuc, ale

Obserwowano ekspresję genu w nabłonku płuc, ale

efektywność transdukcji jest niska – nie wykazano

efektywność transdukcji jest niska – nie wykazano

ekspresji w ciągu 10 dni od procedury. Również

ekspresji w ciągu 10 dni od procedury. Również

reakcja zapalna na wektor (gorączka, objawy

reakcja zapalna na wektor (gorączka, objawy

niedotlenienia, nacieki)

niedotlenienia, nacieki)

Przejściowa poprawa transportu jonowego po

Przejściowa poprawa transportu jonowego po

podaniu adenowirusa z prawidłową kopią CFTR do

podaniu adenowirusa z prawidłową kopią CFTR do

nabłonka jamy nosowej.

nabłonka jamy nosowej.

Rozwój

reakcji

immunologicznej

przeciwko

Rozwój

reakcji

immunologicznej

przeciwko

cząstkom wirusa ogranicza efektywność terapii.

cząstkom wirusa ogranicza efektywność terapii.

Alternatywą jest użycie wektora liposomowego z

Alternatywą jest użycie wektora liposomowego z

plazmidem zawierającym gen CFTR - terapia jest

plazmidem zawierającym gen CFTR - terapia jest

dobrze tolerowana, lecz niedostatecznie skuteczna.

dobrze tolerowana, lecz niedostatecznie skuteczna.

background image

Fenyloketonuria

Fenyloketonuria

Choroba dziedziczona autosomalnie,

Choroba dziedziczona autosomalnie,

jednogenowo,

jednogenowo,

recesywnie

recesywnie

wrodzony błąd metaboliczny, polegający

wrodzony błąd metaboliczny, polegający

na zaburzeniu przemiany fenyoalaniny w

na zaburzeniu przemiany fenyoalaniny w

tyrozynę

tyrozynę

Podwyższony poziom fenyloalaniny

Podwyższony poziom fenyloalaniny

skutkuje niepełnosprawnością

skutkuje niepełnosprawnością

intelektualną, u kobiet w ciąży wywiera

intelektualną, u kobiet w ciąży wywiera

działanie teratogenne. Z kolei obniżony

działanie teratogenne. Z kolei obniżony

poziom tyrozyny u nieleczonych chorych

poziom tyrozyny u nieleczonych chorych

powoduje hipopigmentację skóry i włosów.

powoduje hipopigmentację skóry i włosów.

PKU występuje około 1/10 000 urodzeń

PKU występuje około 1/10 000 urodzeń

wśród osób rasy białej.

wśród osób rasy białej.

background image

Hydroksylaza fenyloalaniny, kodowana przez

Hydroksylaza fenyloalaniny, kodowana przez

gen PAH (12q) katalizuje reakcję przemiany

gen PAH (12q) katalizuje reakcję przemiany

fenyloalaniny w tyrozynę w szlaku

fenyloalaniny w tyrozynę w szlaku

metabolicznym syntezy dopaminy

metabolicznym syntezy dopaminy

Zidentyfikowano ponad 400 mutacji w genie

Zidentyfikowano ponad 400 mutacji w genie

PAH, przy czym większość chorych to złożone

PAH, przy czym większość chorych to złożone

heterozygoty (różne mutacje na obu

heterozygoty (różne mutacje na obu

chromosomach)

chromosomach)

Gromadzenie się fenyloalaniny i różnych

Gromadzenie się fenyloalaniny i różnych

toksycznych metabolitów działa destrukcyjnie

toksycznych metabolitów działa destrukcyjnie

na układ nerwowy i prowadzi do poważnego

na układ nerwowy i prowadzi do poważnego

upośledzenia umysłowego

upośledzenia umysłowego

Nieleczone niemowlę traci średnio jeden lub

Nieleczone niemowlę traci średnio jeden lub

dwa punkty IQ na tydzień w ciągu pierwszego

dwa punkty IQ na tydzień w ciągu pierwszego

roku życia. Wczesne rozpoznanie pozwala

roku życia. Wczesne rozpoznanie pozwala

uniknąć rozwoju choroby,

uniknąć rozwoju choroby,

wprowadzając

wprowadzając

dietę niskofenyloalaninową w 1.

dietę niskofenyloalaninową w 1.

miesiącu życia

miesiącu życia

background image

Rozpoznanie

Rozpoznanie

Kiedyś na podstawie mysiego zapachu moczu

Kiedyś na podstawie mysiego zapachu moczu

chorych (związanego z obecnością

chorych (związanego z obecnością

fenyloketonów)

fenyloketonów)

Obecnie bada się poziom fenyloalaniny we krwi

Obecnie bada się poziom fenyloalaniny we krwi

przy użyciu testu Guthriego (z kropli krwi

przy użyciu testu Guthriego (z kropli krwi

noworodka)

noworodka)

Krew pobierana z palca na bibułę filtracyjną. Po

Krew pobierana z palca na bibułę filtracyjną. Po

wysuszeniu umieszczana na płytce agarowej ze

wysuszeniu umieszczana na płytce agarowej ze

szczepem

szczepem

Bacillus subtilis

Bacillus subtilis

potrzebującym do

potrzebującym do

wzrostu fenyloalaniny. Pomiar wzrostu określa

wzrostu fenyloalaniny. Pomiar wzrostu określa

stężenie fenyloalaniny w próbce krwi

stężenie fenyloalaniny w próbce krwi

Jeśli test jest przeprowadzany po 2 dniu życia i

Jeśli test jest przeprowadzany po 2 dniu życia i

po regularnym karmieniu z zastosowaniem

po regularnym karmieniu z zastosowaniem

diety białkowej, to współczynnik wykrywalności

diety białkowej, to współczynnik wykrywalności

wynosi około 98%. Jeśli jest wykonany w ciągu

wynosi około 98%. Jeśli jest wykonany w ciągu

pierwszych 24 godzin życia, czułość wynosi

pierwszych 24 godzin życia, czułość wynosi

84%.

84%.

background image

Postępowanie terapeutyczne:

Postępowanie terapeutyczne:

Dieta niskofenyloalaninowej gwarantuje

Dieta niskofenyloalaninowej gwarantuje

prawidłowy rozwój intelektualny, choć

prawidłowy rozwój intelektualny, choć

niektórzy chorzy mogą mieć niższy

niektórzy chorzy mogą mieć niższy

iloraz inteligencji od rodzeństwa

iloraz inteligencji od rodzeństwa

Przerwanie restrykcyjnej diety po

Przerwanie restrykcyjnej diety po

okresie dzieciństwa wiąże się z

okresie dzieciństwa wiąże się z

łagodnym opóźnieniem rozwoju funkcji

łagodnym opóźnieniem rozwoju funkcji

poznawczych i zaburzeniami

poznawczych i zaburzeniami

zachowania

zachowania

Kobiety w okresie perikoncepcyjnym

Kobiety w okresie perikoncepcyjnym

powinny szczególnie uważać na

powinny szczególnie uważać na

spożywane pokarmy, żeby obniżyć

spożywane pokarmy, żeby obniżyć

ryzyko uszkodzenia płodu.

ryzyko uszkodzenia płodu.

background image

Chore noworodki karmione są tzw. formułą

Chore noworodki karmione są tzw. formułą

niskoalaninową, dostępną tylko na receptę i

niskoalaninową, dostępną tylko na receptę i

nazywaną „żywnością medyczną”

nazywaną „żywnością medyczną”

Niewielkie ilości mleka matki mogą być dodawane

Niewielkie ilości mleka matki mogą być dodawane

do pokarmu, ale muszą być dokładnie odmierzane.

do pokarmu, ale muszą być dokładnie odmierzane.

W miarę rozwoju do diety mogą być wprowadzane

W miarę rozwoju do diety mogą być wprowadzane

niewielkie ilości niskobiałkowych zamienników (np.

niewielkie ilości niskobiałkowych zamienników (np.

niskobiałkowe chleby, makarony)

niskobiałkowe chleby, makarony)

Spożywanie owoców, tłuszczów czy

Spożywanie owoców, tłuszczów czy

węglowodanów jest mnie restrykcyjne. Pokarmy

węglowodanów jest mnie restrykcyjne. Pokarmy

zawierające aspartam powinny być też

zawierające aspartam powinny być też

oznakowane, gdyż zawiera on fenyoalaninę.

oznakowane, gdyż zawiera on fenyoalaninę.

Dieta nie musi być ściśle przestrzegana przy

Dieta nie musi być ściśle przestrzegana przy

jednoczesnym stosowaniu biopteryny, kofaktora

jednoczesnym stosowaniu biopteryny, kofaktora

hydroksylazy fenyloalaniny.

hydroksylazy fenyloalaniny.

Próby terapii genowej na modelach zwierzęcych, z

Próby terapii genowej na modelach zwierzęcych, z

wykorzystaniem zarówno wektorów wirusowych,

wykorzystaniem zarówno wektorów wirusowych,

jak i innych nie przyniosły dotąd zachęcających

jak i innych nie przyniosły dotąd zachęcających

wyników

wyników

background image

Galaktozemia

Galaktozemia

Choroba dziedziczona autosomalnie,

Choroba dziedziczona autosomalnie,

jednogenowo,

jednogenowo,

recesywnie

recesywnie

Klasyczna galaktozemia (z niedoboru

Klasyczna galaktozemia (z niedoboru

transferazy) występuje u 1/55 000

transferazy) występuje u 1/55 000

noworodków.

noworodków.

Warunkowana mutacjami w genie kodującym

Warunkowana mutacjami w genie kodującym

urydylilotransferazę galaktozo-1-fosforanową

urydylilotransferazę galaktozo-1-fosforanową

Gen ten składa się z 11 eksnów. Około 70%

Gen ten składa się z 11 eksnów. Około 70%

alleli powodujących galaktozemię zawiera

alleli powodujących galaktozemię zawiera

pojedynczą zmianę sensu w eksonie 6

pojedynczą zmianę sensu w eksonie 6

Z powodu mutacji osoby chore nie mogą

Z powodu mutacji osoby chore nie mogą

efektywnie przekształcać galaktozy w glukozę

efektywnie przekształcać galaktozy w glukozę

Galaktoza jest u nich alternatywnie

Galaktoza jest u nich alternatywnie

przekształcana do galaktitolu i galaktonianu

przekształcana do galaktitolu i galaktonianu

Galaktoza i jej metabolity odkładają się w

Galaktoza i jej metabolity odkładają się w

tkankach.

tkankach.

background image

Objawy kliniczne:

Objawy kliniczne:

Zaburzenia prawidłowego rozwoju,

Zaburzenia prawidłowego rozwoju,

Zaburzenia wątrobowe,

Zaburzenia wątrobowe,

Zaćma (zmętnienie soczewki oka),

Zaćma (zmętnienie soczewki oka),

Niedorozwój,

Niedorozwój,

W okresie noworodkowym występują

W okresie noworodkowym występują

uporczywe wymioty,

uporczywe wymioty,

Skłonność do zakażeń układu

Skłonność do zakażeń układu

pokarmowego.

pokarmowego.

Następstwa to: słaby wzrost,

Następstwa to: słaby wzrost,

opóźnienie umysłowe, zaburzenia

opóźnienie umysłowe, zaburzenia

owulacji u kobiet.

owulacji u kobiet.

background image

Rozpoznanie:

Rozpoznanie:

Badanie przesiewowe noworodków

Badanie przesiewowe noworodków

polegające na pomiarze aktywności

polegające na pomiarze aktywności

osoczowej GAL-1-P urydylilotransferazy w

osoczowej GAL-1-P urydylilotransferazy w

wyschniętej kropli krwi.

wyschniętej kropli krwi.

Leczenie:

Leczenie:

Ograniczenie galaktozy w diecie –

Ograniczenie galaktozy w diecie –

wykluczenie mleka i produktów mlecznych

wykluczenie mleka i produktów mlecznych

Ścisłe przestrzeganie diety jest warunkiem

Ścisłe przestrzeganie diety jest warunkiem

osiągnięcia prawidłowej długości życia

osiągnięcia prawidłowej długości życia

U niektórych chorych dochodzi jednak do

U niektórych chorych dochodzi jednak do

zaburzeń rozwoju, specyficznych zaburzeń

zaburzeń rozwoju, specyficznych zaburzeń

mowy i stosunkowo często zaburzeń funkcji

mowy i stosunkowo często zaburzeń funkcji

jajników

jajników

background image

Galaktozemia może być też powodowana

Galaktozemia może być też powodowana

mutacją w genach kodujących galaktokinazę

mutacją w genach kodujących galaktokinazę

oraz urydynodwufosforan galaktozo-4-

oraz urydynodwufosforan galaktozo-4-

epimerazy (UDP-galaktozo-4-epimeraza)

epimerazy (UDP-galaktozo-4-epimeraza)

Niedobór galaktokinazy jest związany z

Niedobór galaktokinazy jest związany z

powstaniem zaćmy, ale nie powoduje

powstaniem zaćmy, ale nie powoduje

zaburzeń wzrostu, opóźnienia umysłowego

zaburzeń wzrostu, opóźnienia umysłowego

ani schorzeń wątroby

ani schorzeń wątroby

Niedobór UDP-galaktozo-4-epimerazy może

Niedobór UDP-galaktozo-4-epimerazy może

występować tylko w erytrocytach i

występować tylko w erytrocytach i

leukocytach nie dając objawów

leukocytach nie dając objawów

chorobowych, lub może być układowy

chorobowych, lub może być układowy

wywołując objawy podobne do galaktozemii

wywołując objawy podobne do galaktozemii

klasycznej

klasycznej

background image

Anemia sierpowata

Anemia sierpowata

Ciężka postępująca choroba ujawniająca się u

Ciężka postępująca choroba ujawniająca się u

homozygot dla mutacji w genie β-globiny. Występuje

homozygot dla mutacji w genie β-globiny. Występuje

w Afryce oraz czarnej populacji Ameryki Północnej

w Afryce oraz czarnej populacji Ameryki Północnej

Częstość występowania to 1 na 500

Częstość występowania to 1 na 500

Mutacja polega na zamianie drugiej zasady w

Mutacja polega na zamianie drugiej zasady w

kodonie 6 z adeniny na tyminę, co powoduje zmianę

kodonie 6 z adeniny na tyminę, co powoduje zmianę

kodonu z GAG kodującego kwas glutaminowy na

kodonu z GAG kodującego kwas glutaminowy na

GTG kodujący walinę. Powstaje hemoglobina S -

GTG kodujący walinę. Powstaje hemoglobina S -

mniej rozpuszczalna niż HbA i nie pozwala

mniej rozpuszczalna niż HbA i nie pozwala

erytrocytowi na przybranie właściwego kształtu

erytrocytowi na przybranie właściwego kształtu

Krystalizuje w stanie odtlenowanym powodując

Krystalizuje w stanie odtlenowanym powodując

usztywnienie krwinki i nadając jej kształt sierpa

usztywnienie krwinki i nadając jej kształt sierpa

Krwinka taka nie jest w stanie przejść przez małe

Krwinka taka nie jest w stanie przejść przez małe

tętnice i kapilary. Skutkiem tego jest zatykanie

tętnice i kapilary. Skutkiem tego jest zatykanie

naczyń niedotlenienie zaopatrywanej tkanki, a

naczyń niedotlenienie zaopatrywanej tkanki, a

następnie powstanie stanu zapalnego

następnie powstanie stanu zapalnego

background image

Objawy:

Objawy:

Trudności w nauce

Trudności w nauce

Anemia

Anemia

Niewydolność serca

Niewydolność serca

Uszkodzenie wątroby

Uszkodzenie wątroby

Infekcje

Infekcje

Rozpoznanie:

Rozpoznanie:

W rozmazie obecne krwinki sierpowate

W rozmazie obecne krwinki sierpowate

Mutacja genu powoduje zmianę miejsca

Mutacja genu powoduje zmianę miejsca

restrykcyjnego (trawienia), więc w skutek

restrykcyjnego (trawienia), więc w skutek

działania enzymu trawiącego powstaną

działania enzymu trawiącego powstaną

fragmenty DNA różnej długości w

fragmenty DNA różnej długości w

prawidłowym DNA i w DNA z mutacją. Na

prawidłowym DNA i w DNA z mutacją. Na

żelu agarozowym powstanie inny wzór

żelu agarozowym powstanie inny wzór

prążków

prążków

background image

W rejonach występowania malarii jest

W rejonach występowania malarii jest

przewaga heterozygot HbS, ponieważ

przewaga heterozygot HbS, ponieważ

osoby te są relatywnie bardziej odporne na

osoby te są relatywnie bardziej odporne na

malarię

malarię

Ich erytrocyty są mniej przyjaznym

Ich erytrocyty są mniej przyjaznym

środowiskiem dla zarodźca malarii niż

środowiskiem dla zarodźca malarii niż

erytrocyty prawidłowych homozygot

erytrocyty prawidłowych homozygot

Heterozygotyczność powodująca ochronę

Heterozygotyczność powodująca ochronę

przed malarią stanowi zaletę w regionach

przed malarią stanowi zaletę w regionach

objętych tą chorobą

objętych tą chorobą

Ze zmniejszoną zachorowalnością i

Ze zmniejszoną zachorowalnością i

śmiertelnością heterozygoty mają większą

śmiertelnością heterozygoty mają większą

szansę na przetrwanie i reprodukcję

szansę na przetrwanie i reprodukcję

(przewaga selekcyjna).

(przewaga selekcyjna).

background image

Leczenie

Leczenie

:

:

Stosuje się leczenie objawowe:

Stosuje się leczenie objawowe:

leki przeciwbólowe, wlewy kroplowe

leki przeciwbólowe, wlewy kroplowe

w czasie kryz

w czasie kryz

przetaczanie krwi

przetaczanie krwi

- zapobieganie

- zapobieganie

niedokrwistości i powikłaniom

niedokrwistości i powikłaniom

profilaktyczna

profilaktyczna

antybiotykoterapia

antybiotykoterapia

hydroksykarbamid

hydroksykarbamid

(hydroksymocznik) - leczenie u

(hydroksymocznik) - leczenie u

dorosłych i dzieci

dorosłych i dzieci

background image

Choroba von

Choroba von

Recklinghausena

Recklinghausena

Inaczej nerwiakowłókniakowatość typu I (NF1)

Inaczej nerwiakowłókniakowatość typu I (NF1)

Choroba autosomalna dominująca

Choroba autosomalna dominująca

Występuje u 1 na 3000 osób.

Występuje u 1 na 3000 osób.

Ekspresja NF1 charakteryzuje się wysoką

Ekspresja NF1 charakteryzuje się wysoką

zmiennością, dziedziczy się z prawie pełną

zmiennością, dziedziczy się z prawie pełną

penetracją

penetracją

Gen został zmapowany do chromosomu 17q

Gen został zmapowany do chromosomu 17q

Wykryto różne mutacje w genie

Wykryto różne mutacje w genie

supresorowym neurofibrominy. Mutacja w

supresorowym neurofibrominy. Mutacja w

genie NF1 pojawiająca się podczas rozwoju

genie NF1 pojawiająca się podczas rozwoju

embrionalnego dotyka tylko niektórych

embrionalnego dotyka tylko niektórych

komórek danej jednostki, co prowadzi do

komórek danej jednostki, co prowadzi do

mozaikowatości somatycznej. W tym

mozaikowatości somatycznej. W tym

przypadku cechy choroby mogą być

przypadku cechy choroby mogą być

ograniczone tylko do części organizmu

ograniczone tylko do części organizmu

(nerwiakowłókniakowatość segmentalna).

(nerwiakowłókniakowatość segmentalna).

background image

Charakterystyka:

Charakterystyka:

U większości pacjentów występuje tylko

U większości pacjentów występuje tylko

wysypka z plamkami w kolorze kawy z

wysypka z plamkami w kolorze kawy z

mlekiem (pochodzącymi z hiperpigmentacji

mlekiem (pochodzącymi z hiperpigmentacji

wykwitów skórnych), guzki Lischa (łagodne

wykwitów skórnych), guzki Lischa (łagodne

narośla na tęczówce), kilka

narośla na tęczówce), kilka

nerwiakowłókniaków (niezłośliwych guzów

nerwiakowłókniaków (niezłośliwych guzów

nerwów obwodowych). Osoby te zwykle nie

nerwów obwodowych). Osoby te zwykle nie

zdają sobie sprawy, że są chorzy

zdają sobie sprawy, że są chorzy

Inni mogą mieć znacznie poważniejsze

Inni mogą mieć znacznie poważniejsze

objawy: setki lub tysiące

objawy: setki lub tysiące

nerwiakowłókniaków, glejaki nerwu

nerwiakowłókniaków, glejaki nerwu

wzrokowego (łagodne nowotwory nerwu

wzrokowego (łagodne nowotwory nerwu

wzrokowego), problemy z uczeniem się,

wzrokowego), problemy z uczeniem się,

nadciśnienie, skoliozę (boczne skrzywienie

nadciśnienie, skoliozę (boczne skrzywienie

kręgosłupa) i nowotwory złośliwe (np.

kręgosłupa) i nowotwory złośliwe (np.

mięsaki nerwiakowłókniakowate.

mięsaki nerwiakowłókniakowate.

background image

Mogą też wystąpić:

Mogą też wystąpić:

Od średniego do ciężkiego upośledzenia

Od średniego do ciężkiego upośledzenia

umysłowego

umysłowego

Padaczka (3-4%)

Padaczka (3-4%)

Patologiczne złamania kości piszczelowej (1%)

Patologiczne złamania kości piszczelowej (1%)

Ucisk rdzenia kręgowego lub korzeni nerwów

Ucisk rdzenia kręgowego lub korzeni nerwów

rdzeniowych

rdzeniowych

Około ⅔ pacjentów ma jedynie łagodne

Około ⅔ pacjentów ma jedynie łagodne

zmiany skórne, mniej niż 10% zapada na

zmiany skórne, mniej niż 10% zapada na

nowotwory złośliwe wywołane przez tę

nowotwory złośliwe wywołane przez tę

chorobę

chorobę

Objawy choroby mogą być wysoce zmienne w

Objawy choroby mogą być wysoce zmienne w

ramach tej samej rodziny: rodzic z łagodną

ramach tej samej rodziny: rodzic z łagodną

formą może mieć ciężko chore dzieci

formą może mieć ciężko chore dzieci

background image

Kryterium zdiagnozowania choroby stanowi

Kryterium zdiagnozowania choroby stanowi

obecność

obecność

przynajmniej dwóch z poniższych objawów:

przynajmniej dwóch z poniższych objawów:

Sześć lub więcej plam na skórze koloru kawy z

Sześć lub więcej plam na skórze koloru kawy z

mlekiem o średnicy większej niż 5 mm u pacjentów

mlekiem o średnicy większej niż 5 mm u pacjentów

przed wiekiem pokwitania i większej niż 15 mm u

przed wiekiem pokwitania i większej niż 15 mm u

osób po okresie pokwitania

osób po okresie pokwitania

Piegi pod pachami lub w okolicy pachwin

Piegi pod pachami lub w okolicy pachwin

Dwa lub więcej nerwiakowłókniaków

Dwa lub więcej nerwiakowłókniaków

Dwa lub więcej guzków Lischa

Dwa lub więcej guzków Lischa

Glejak nerwu ocznego

Glejak nerwu ocznego

Wyróżniająca się zmiana kostna, zwłaszcza

Wyróżniająca się zmiana kostna, zwłaszcza

nieprawidłowo rozwinięta kość klinowa lub

nieprawidłowo rozwinięta kość klinowa lub

piszczelowy staw rzekomy

piszczelowy staw rzekomy

U krewnego pierwszego stopnia zostaje

U krewnego pierwszego stopnia zostaje

zdiagnozowana nerwiakowłókniakowatość przy

zdiagnozowana nerwiakowłókniakowatość przy

zastosowaniu trzech wcześniejszych kryteriów

zastosowaniu trzech wcześniejszych kryteriów

background image

Leczenie:

Leczenie:

Łagodne przypadki mogą wymagać

Łagodne przypadki mogą wymagać

niewielkiej interwencji klinicznej

niewielkiej interwencji klinicznej

Przy powstaniu nowotworu złośliwego lub

Przy powstaniu nowotworu złośliwego lub

gdy łagodne nowotwory zaczynają

gdy łagodne nowotwory zaczynają

przeszkadzać w normalnym

przeszkadzać w normalnym

funkcjonowaniu organizmu, niezbędna

funkcjonowaniu organizmu, niezbędna

jest interwencja chirurgiczna

jest interwencja chirurgiczna

Skolioza, piszczelowy staw rzekomy i/lub

Skolioza, piszczelowy staw rzekomy i/lub

wyginanie się kości strzałkowej w łuk

wyginanie się kości strzałkowej w łuk

wymagają interwencji ortopedycznej

wymagają interwencji ortopedycznej

Może wystąpić nadciśnienie, będące

Może wystąpić nadciśnienie, będące

wtórne w wyniku guza nadnerczy lub

wtórne w wyniku guza nadnerczy lub

stenozy (zwężenia) tętnicy nerkowej

stenozy (zwężenia) tętnicy nerkowej

background image

Choroba Huntingtona

Choroba Huntingtona

Ujawnia się między 30 a 50 rokiem

Ujawnia się między 30 a 50 rokiem

życia, ale zdarzały się przypadki już

życia, ale zdarzały się przypadki już

w 2 lub w dopiero 80 roku życia

w 2 lub w dopiero 80 roku życia

Dotyka 1/20 000 osób pochodzenia

Dotyka 1/20 000 osób pochodzenia

europejskiego

europejskiego

Obraz kliniczny:

Obraz kliniczny:

Postępująca utrata kontroli

Postępująca utrata kontroli

motorycznej (pląsawica)

motorycznej (pląsawica)

Problemy psychiczne: demencja,

Problemy psychiczne: demencja,

zaburzenia afektywne

zaburzenia afektywne

background image

Zmiany neuropatologiczne:

Zmiany neuropatologiczne:

Zanik małych komórek jądra ogoniastego i

Zanik małych komórek jądra ogoniastego i

skorupy (zmiany neuropatologiczne

skorupy (zmiany neuropatologiczne

pojawiają się z opóźnieniem w stosunku do

pojawiają się z opóźnieniem w stosunku do

objawów kliniczych)

objawów kliniczych)

Zanik dużych komórek w gałce bladej jądra

Zanik dużych komórek w gałce bladej jądra

soczewkowatego

soczewkowatego

Wczesnym objawem choroby jest

Wczesnym objawem choroby jest

zmniejszenie przyjmowania cukru przez

zmniejszenie przyjmowania cukru przez

mózg, co może być wyryte przy użyciu

mózg, co może być wyryte przy użyciu

pozytronowej tomografii komputerowej

pozytronowej tomografii komputerowej

(PET)

(PET)

U niektórych pacjentów dochodzi do utraty

U niektórych pacjentów dochodzi do utraty

25% całkowitej masy mózgu.

25% całkowitej masy mózgu.

background image

Przebieg choroby

Przebieg choroby

Choroba ma charakter postępujący, od

Choroba ma charakter postępujący, od

rozpoznania do zgonu zazwyczaj mija około

rozpoznania do zgonu zazwyczaj mija około

15 lat. Gdy pierwsze objawy choroby

15 lat. Gdy pierwsze objawy choroby

występują po 60 r.ż. następuje powolna

występują po 60 r.ż. następuje powolna

progresja choroby

progresja choroby

Pacjenci z chorobą Huntingtona mają

Pacjenci z chorobą Huntingtona mają

problemy z połykaniem

problemy z połykaniem

Przyczyny zgonu:

Przyczyny zgonu:

Najczęstszą przyczyną zgonu jest zapalenie

Najczęstszą przyczyną zgonu jest zapalenie

płuc w wyniku aspiracji

płuc w wyniku aspiracji

Niewydolność sercowo-oddechowa

Niewydolność sercowo-oddechowa

Krwiak podtwardówkowy

Krwiak podtwardówkowy

Liczba samobójstw jest kilka razy wyższa niż

Liczba samobójstw jest kilka razy wyższa niż

średnia populacji

średnia populacji

background image

Leczenie

Leczenie

:

:

Jest to leczenie objawowe, choroba

Jest to leczenie objawowe, choroba

obecnie nie jest uleczalna

obecnie nie jest uleczalna

Są prace na modelach zwierzęcych i

Są prace na modelach zwierzęcych i

u chorych ludzi z lekami, które

u chorych ludzi z lekami, które

przypuszczalnie zwalniają progresję

przypuszczalnie zwalniają progresję

choroby, zaburzając proces tworzenia

choroby, zaburzając proces tworzenia

agregatów huntingtyny lub oksydacji

agregatów huntingtyny lub oksydacji

mitochondrialnej a także ingerując w

mitochondrialnej a także ingerując w

apoptozę

apoptozę

background image

Genetyka.

Genetyka.

Choroba autosomalna dominująca

Choroba autosomalna dominująca

Jest wynikiem niestabilnej liczby powtórzeń

Jest wynikiem niestabilnej liczby powtórzeń

CAG w końcu 5’ genu kodującego białko

CAG w końcu 5’ genu kodującego białko

zwane huntingtoniną (huntingtyna, HD) (4p)

zwane huntingtoniną (huntingtyna, HD) (4p)

U osób zdrowych występuje 10-29 powtórzeń

U osób zdrowych występuje 10-29 powtórzeń

(średnio 18), u chorych 36-120 (najczęściej

(średnio 18), u chorych 36-120 (najczęściej

40-55)

40-55)

Im większa liczba powtórzeń, tym wcześniej

Im większa liczba powtórzeń, tym wcześniej

pojawiają się pierwsze objawy choroby. Jeżeli

pojawiają się pierwsze objawy choroby. Jeżeli

mutacja jest przekazywana przez matkę, to

mutacja jest przekazywana przez matkę, to

liczba powtórzeń CAG nie ulega większym

liczba powtórzeń CAG nie ulega większym

zmianom. W przypadku przekazania mutacji

zmianom. W przypadku przekazania mutacji

przez ojca dochodzi do zwiększenia liczby

przez ojca dochodzi do zwiększenia liczby

powtórzeń sekwencji

powtórzeń sekwencji

W 80% przypadków wystąpienia choroby

W 80% przypadków wystąpienia choroby

przed 20 r.ż mutacja była przekazana przez

przed 20 r.ż mutacja była przekazana przez

ojca

ojca

background image

W rodzinach, w których ryzyko wystąpienia choroby

W rodzinach, w których ryzyko wystąpienia choroby

jest podwyższone, wskazane są badania

jest podwyższone, wskazane są badania

diagnostyczne umożliwiające zidentyfikowanie

diagnostyczne umożliwiające zidentyfikowanie

nosicieli zmutowanego genu i diagnostykę

nosicieli zmutowanego genu i diagnostykę

prenatalną choroby

prenatalną choroby

U homozygot przebieg choroby jest taki sam jak u

U homozygot przebieg choroby jest taki sam jak u

heterozygot

heterozygot

Ze wzrostem liczby powtórzeń CAG w

Ze wzrostem liczby powtórzeń CAG w

huntingtoninie rośnie liczba reszt glutaminowych w

huntingtoninie rośnie liczba reszt glutaminowych w

pobliżu końca aminowego białka

pobliżu końca aminowego białka

Prowadzi to do nagromadzenia toksycznych skupisk

Prowadzi to do nagromadzenia toksycznych skupisk

białkowych w jądrze neuronu i jego okolicach,

białkowych w jądrze neuronu i jego okolicach,

powodując przedwczesną śmierć neuronu

powodując przedwczesną śmierć neuronu

Dodatkowo prawidłowa huntingtonina współpracuje

Dodatkowo prawidłowa huntingtonina współpracuje

z kilkoma innymi białkami, w tym z GAPDH

z kilkoma innymi białkami, w tym z GAPDH

(dehydrogenazą fosfogliceraldehydową), enzymem

(dehydrogenazą fosfogliceraldehydową), enzymem

potrzebnym do glikolizy w komórce. Wzrost liczby

potrzebnym do glikolizy w komórce. Wzrost liczby

reszt glutaminianowych zaburza to oddziaływanie

reszt glutaminianowych zaburza to oddziaływanie

background image

Miodystrofia Duchenn’a

Miodystrofia Duchenn’a

Choroba dziedziczone w sprzężeniu z

Choroba dziedziczone w sprzężeniu z

chromosomem X, jednogenowo,

chromosomem X, jednogenowo,

recesywnie

recesywnie

Dotyka około 1/3500 mężczyzn,

Dotyka około 1/3500 mężczyzn,

częstość jej występowania jest

częstość jej występowania jest

podobna wśród wszystkich grup

podobna wśród wszystkich grup

etnicznych

etnicznych

Jest najczęstszą chorobą nerwowo –

Jest najczęstszą chorobą nerwowo –

mięśniową o dziedziczeniu

mięśniową o dziedziczeniu

związanym z chromosomem X

związanym z chromosomem X

background image

Geny i ich produkty:

Geny i ich produkty:

Gen DMD kodujący białko cytoszkieletu –

Gen DMD kodujący białko cytoszkieletu –

dystrofinę, jest jednym z największych genów

dystrofinę, jest jednym z największych genów

w całym genomie człowieka Składa się z 79

w całym genomie człowieka Składa się z 79

eksonów

eksonów

Jego rozmiar predysponuje do zmian,

Jego rozmiar predysponuje do zmian,

najczęściej delecji i duplikacji, rzadziej mutacji

najczęściej delecji i duplikacji, rzadziej mutacji

punktowych lub splicingowych. Mutacje

punktowych lub splicingowych. Mutacje

de

de

novo

novo

występują u co trzeciego chorego

występują u co trzeciego chorego

Dystrofina wchodzi w skład kompleksu, który

Dystrofina wchodzi w skład kompleksu, który

odgrywa istotną rolę w wiązaniu

odgrywa istotną rolę w wiązaniu

wewnątrzkomórkowego szkieletu aktynowego

wewnątrzkomórkowego szkieletu aktynowego

z macierzą zewnątrzkomórkową , co

z macierzą zewnątrzkomórkową , co

stabilizuje sarkolemmę (błonę komórkowa

stabilizuje sarkolemmę (błonę komórkowa

mięśni szkieletowych) w trakcie skurczów

mięśni szkieletowych) w trakcie skurczów

mięśniowych

mięśniowych

background image

Komórki mięśniowe pacjentów chorych

Komórki mięśniowe pacjentów chorych

na DMD stopniowo obumierają w

na DMD stopniowo obumierają w

wyniku obciążeń wywołanych

wyniku obciążeń wywołanych

skurczami mięśni. Mechanizm, w

skurczami mięśni. Mechanizm, w

którym brak dystrofiny lub jej struktura

którym brak dystrofiny lub jej struktura

jest nieprawidłowa, prowadzi do

jest nieprawidłowa, prowadzi do

uszkodzenia błony komórkowej i, w

uszkodzenia błony komórkowej i, w

konsekwencji, uszkodzenia mięśni

konsekwencji, uszkodzenia mięśni

pozostaje nieznany

pozostaje nieznany

Pacjenci z DMD zwykle mają mutacje

Pacjenci z DMD zwykle mają mutacje

typu zmiany ramki odczytu, co

typu zmiany ramki odczytu, co

skutkuje brakiem białka lub znacznym

skutkuje brakiem białka lub znacznym

jego skróceniem

jego skróceniem

background image

Obraz kliniczny:

Obraz kliniczny:

Symptomy pojawiają się przed 5 r.ż. ale już w okresie

Symptomy pojawiają się przed 5 r.ż. ale już w okresie

okołoporodowym stwierdza się zwiększoną 5–10 razy

okołoporodowym stwierdza się zwiększoną 5–10 razy

aktywność kinazy kreatynowej (CK) we krwi

aktywność kinazy kreatynowej (CK) we krwi

Najpierw zauważana jest niezdarność i słabość mięśni

Najpierw zauważana jest niezdarność i słabość mięśni

Występuje opóźnienie rozwoju ruchowego

Występuje opóźnienie rozwoju ruchowego

We wczesnych stadiach choroby - przerost rzekomy

We wczesnych stadiach choroby - przerost rzekomy

łydek wynikający z naciekania mięśni tkanką

łydek wynikający z naciekania mięśni tkanką

tłuszczową i łączną.

tłuszczową i łączną.

Ostatecznie dochodzi do degeneracji mięśni,

Ostatecznie dochodzi do degeneracji mięśni,

większość chorych jest zmuszona do poruszania się

większość chorych jest zmuszona do poruszania się

na wózku inwalidzkim przed 11 r.ż.

na wózku inwalidzkim przed 11 r.ż.

Następuje uszkodzenie mięśnia sercowego i mięśni

Następuje uszkodzenie mięśnia sercowego i mięśni

oddechowych

oddechowych

U 25% chorych stwierdza się cechy upośledzenia

U 25% chorych stwierdza się cechy upośledzenia

umysłowego

umysłowego

Zgon ma miejsce w wyniku niewydolności serca lub

Zgon ma miejsce w wyniku niewydolności serca lub

układu oddechowego; przeżycie przez chorego więcej

układu oddechowego; przeżycie przez chorego więcej

niż 25 lat zdarza się bardzo rzadko

niż 25 lat zdarza się bardzo rzadko

Nadal nie opracowano skutecznego sposobu leczenia

Nadal nie opracowano skutecznego sposobu leczenia

choroby

choroby

background image

Rozpoznanie:

Rozpoznanie:

Podwyższone stężenie CK we krwi, przynajmniej 20

Podwyższone stężenie CK we krwi, przynajmniej 20

razy ponad normę może sugerować dystrofię

razy ponad normę może sugerować dystrofię

mięśniową

mięśniową

Badanie mięśni (biopsja lub badanie

Badanie mięśni (biopsja lub badanie

immunohistochemiczne wykazujące brak lub

immunohistochemiczne wykazujące brak lub

rozproszone barwienie na dystrofinę.

rozproszone barwienie na dystrofinę.

Elektromiografia ujawniająca potencjał czynnościowy

Elektromiografia ujawniająca potencjał czynnościowy

Analiza molekularna (PCR, metodą Southerna lub

Analiza molekularna (PCR, metodą Southerna lub

FISH)

FISH)

Diagnostyka prenatalna w rodzinach ryzyka

Diagnostyka prenatalna w rodzinach ryzyka

przeprowadzana jest na podstawie DNA z próbki

przeprowadzana jest na podstawie DNA z próbki

kosmków trofoblastu.

kosmków trofoblastu.

W rodzinach bez obciążonego wcześniej wywiadu w

W rodzinach bez obciążonego wcześniej wywiadu w

kierunku DMD, około 2/3 kobiet, które urodziły

kierunku DMD, około 2/3 kobiet, które urodziły

chorego chłopca, ponosi wysokie ryzyko powtórzenia

chorego chłopca, ponosi wysokie ryzyko powtórzenia

się choroby u kolejnego syna (nosicielki genu).

się choroby u kolejnego syna (nosicielki genu).

Ryzyko przekazania zmutowanego genu córkom jest

Ryzyko przekazania zmutowanego genu córkom jest

również wysokie.

również wysokie.

background image

Postępowanie terapeutyczne:

Postępowanie terapeutyczne:

Leczenie objawowe obejmuje głównie fizykoterapię

Leczenie objawowe obejmuje głównie fizykoterapię

Stosowanie prednizonu, w nieznanym jak dotąd

Stosowanie prednizonu, w nieznanym jak dotąd

mechanizmie, poprawia siłę i funkcję mięśni. Jednak

mechanizmie, poprawia siłę i funkcję mięśni. Jednak

należy pamiętać o działaniach ubocznych

należy pamiętać o działaniach ubocznych

steroidoterapii

steroidoterapii

Terapia genowa jest trudna, gen DMD jest za duży by

Terapia genowa jest trudna, gen DMD jest za duży by

wprowadzić go do wektora retrowirusowego i jest wiele

wprowadzić go do wektora retrowirusowego i jest wiele

komórek mięśniowych, które są potencjalnym celem

komórek mięśniowych, które są potencjalnym celem

terapii.

terapii.

Obiecującym sposobem wydaje się tzw. exon

Obiecującym sposobem wydaje się tzw. exon

skipping (przeskakiwanie eksonu) indukowany

skipping (przeskakiwanie eksonu) indukowany

antysensownymi oligonukleotydami. Umożliwia to

antysensownymi oligonukleotydami. Umożliwia to

rozszerzenie typowej dla DMD delecji z utratą

rozszerzenie typowej dla DMD delecji z utratą

ramki odczytu (out-of-frame) do delecji in-frame, a

ramki odczytu (out-of-frame) do delecji in-frame, a

tym samym zmianę fenotypu z typu choroby z

tym samym zmianę fenotypu z typu choroby z

dystrofii Duchenne’a na dystrofię Becker’a. Sposób

dystrofii Duchenne’a na dystrofię Becker’a. Sposób

polega na wprowadzeniu antysensownych

polega na wprowadzeniu antysensownych

oligonukleotydów do hodowli komórek

oligonukleotydów do hodowli komórek

mięśniowych obranych od myszy mdx oraz chorych

mięśniowych obranych od myszy mdx oraz chorych

z DMD.

z DMD.

background image

Miodystrofia Becker’a

Miodystrofia Becker’a

BMD występuje u około 1/18 000

BMD występuje u około 1/18 000

mężczyzn i ma łagodniejszy przebieg

mężczyzn i ma łagodniejszy przebieg

od DMD

od DMD

Pierwsze objawy pojawiają się w

Pierwsze objawy pojawiają się w

późnym dzieciństwie, około 11 r.ż. i są

późnym dzieciństwie, około 11 r.ż. i są

podobne do objawów DMD. Postęp

podobne do objawów DMD. Postęp

choroby jest dużo wolniejszy. Często

choroby jest dużo wolniejszy. Często

chorzy dopiero po około 25 latach od

chorzy dopiero po około 25 latach od

rozpoznania choroby zaczynają

rozpoznania choroby zaczynają

korzystać z wózka inwalidzkiego.

korzystać z wózka inwalidzkiego.

Niektórzy chorzy nigdy nie tracą

Niektórzy chorzy nigdy nie tracą

zdolności chodzenia. Czas przeżycia

zdolności chodzenia. Czas przeżycia

może być prawidłowy.

może być prawidłowy.

background image

Geny:

Geny:

Gen BMD jest zlokalizowany blisko genu

Gen BMD jest zlokalizowany blisko genu

DMD na chromosomie X. BMD i DMD są

DMD na chromosomie X. BMD i DMD są

spowodowane różnymi mutacjami w tym

spowodowane różnymi mutacjami w tym

samym locus i w związku z tym stanowią

samym locus i w związku z tym stanowią

przykład allelicznej heterozygotyczności

przykład allelicznej heterozygotyczności

85% przypadków BMD jest wynikiem delecji,

85% przypadków BMD jest wynikiem delecji,

6-7% duplikacji. Większość mutacji BMD

6-7% duplikacji. Większość mutacji BMD

stanowią zmiany wewnątrz ramek (delecji

stanowią zmiany wewnątrz ramek (delecji

lub duplikacji ulega wielokrotność 3 zasad.

lub duplikacji ulega wielokrotność 3 zasad.

U osób z BMD dystrofina pojawia się w

U osób z BMD dystrofina pojawia się w

zmniejszonej ilości, jako skrócona forma

zmniejszonej ilości, jako skrócona forma

białka. Zatem badanie poziomu dystrofiny

białka. Zatem badanie poziomu dystrofiny

mięśniowej umożliwia rozróżnienie między

mięśniowej umożliwia rozróżnienie między

BMD i DMD.

BMD i DMD.

background image

Obraz kliniczny:

Obraz kliniczny:

Rzekomy przerost łydek

Rzekomy przerost łydek

Podwyższone stężenie kinazy

Podwyższone stężenie kinazy

kreatynowej we krwi

kreatynowej we krwi

Badanie histologiczne i zapis

Badanie histologiczne i zapis

elektromiograficzny wykazują

elektromiograficzny wykazują

obecność charakterystycznych

obecność charakterystycznych

nieprawidłowości,

nieprawidłowości,

Stężenie dystrofiny w mięśniach jest

Stężenie dystrofiny w mięśniach jest

mniejsze do 3 – 10%

mniejsze do 3 – 10%

background image

Hemofilia A

Hemofilia A

Występuje z częstością 1/4000 żywo urodzonych

Występuje z częstością 1/4000 żywo urodzonych

noworodków płci męskiej

noworodków płci męskiej

Geny

Geny

Chorzy na hemofilię A, stanowiący około 80%

Chorzy na hemofilię A, stanowiący około 80%

ogółu chorych na hemofilie, mają mutację w

ogółu chorych na hemofilie, mają mutację w

genie czynnika VIII krzepnięcia krwi (F8 Xq28).

genie czynnika VIII krzepnięcia krwi (F8 Xq28).

Najczęstszą mutacją prowadzącą do wystąpienia

Najczęstszą mutacją prowadzącą do wystąpienia

ciężkiej postaci hemofilii A jest inwersja intronu

ciężkiej postaci hemofilii A jest inwersja intronu

22 wraz z rozdzieleniem się eksonów 1 – 22 od

22 wraz z rozdzieleniem się eksonów 1 – 22 od

eksonów 23 – 26 genu

eksonów 23 – 26 genu

W pozostałych przypadkach choroby stwierdza się

W pozostałych przypadkach choroby stwierdza się

delecje, insercje lub różne mutacje punktowe.

delecje, insercje lub różne mutacje punktowe.

Pacjenci z mutacją zmiany sensu zwykle cierpią

Pacjenci z mutacją zmiany sensu zwykle cierpią

na łagodniejsze postaci choroby, ponieważ

na łagodniejsze postaci choroby, ponieważ

prowadzą do powstania substytutu normalnego

prowadzą do powstania substytutu normalnego

białka

białka

background image

Charakterystyka kliniczna:

Charakterystyka kliniczna:

Epizody krwawienia, nawet kilka razy w

Epizody krwawienia, nawet kilka razy w

miesiącu

miesiącu

Krwawienie z ran

Krwawienie z ran

Krwawienia do stawów (skokowych,

Krwawienia do stawów (skokowych,

kolanowych, biodrowych i łokciowych) i mięśni

kolanowych, biodrowych i łokciowych) i mięśni

Siniaki

Siniaki

Krwawienia do stawów są często bolesne i mogą

Krwawienia do stawów są często bolesne i mogą

prowadzić do zniszczenia błony maziowej i

prowadzić do zniszczenia błony maziowej i

ograniczenia funkcji stawu

ograniczenia funkcji stawu

Częste są krwawienia

Częste są krwawienia

wewnątrzczaszkowe -

wewnątrzczaszkowe -

przed

przed

pojawieniem się skutecznych metod leczenia było ono

pojawieniem się skutecznych metod leczenia było ono

głównym powodem zgonów osób chorych na

głównym powodem zgonów osób chorych na

hemofilię. Aktywność płytek krwi jest normalna, więc

hemofilię. Aktywność płytek krwi jest normalna, więc

drobne skaleczenia lub otarcia nie wywołują zwykle

drobne skaleczenia lub otarcia nie wywołują zwykle

krwotoków.

krwotoków.

Nosicielki zmutowanego genu, u których aktywność

Nosicielki zmutowanego genu, u których aktywność

czynnika krzepnięcia wynosi mniej niż 35%, ponoszą

czynnika krzepnięcia wynosi mniej niż 35%, ponoszą

ryzyko obfitych krwawień pooperacyjnych.

ryzyko obfitych krwawień pooperacyjnych.

background image

Rozpoznanie:

Rozpoznanie:

Wyniki rutynowych badań układu

Wyniki rutynowych badań układu

krzepnięcia są zazwyczaj prawidłowe, choć

krzepnięcia są zazwyczaj prawidłowe, choć

w ciężkich przypadkach częściowy czas

w ciężkich przypadkach częściowy czas

tromboplastyny (PTT) może być wydłużony

tromboplastyny (PTT) może być wydłużony

W celu potwierdzenia – pomiary

W celu potwierdzenia – pomiary

aktywności czynnika VIII, obniżenie

aktywności czynnika VIII, obniżenie

stężenia czynnika poniżej 30% normy

stężenia czynnika poniżej 30% normy

(poniżej 1% w postaci ciężkiej, 1 – 5% w

(poniżej 1% w postaci ciężkiej, 1 – 5% w

postaci umiarkowanej, 5 – 30% w postaci

postaci umiarkowanej, 5 – 30% w postaci

lekkiej)

lekkiej)

Analiza molekularna w celu identyfikacji

Analiza molekularna w celu identyfikacji

intronu 22 lub sekwencjonowanie genu dla

intronu 22 lub sekwencjonowanie genu dla

poszukiwania innych mutacji

poszukiwania innych mutacji

background image

Leczenie:

Leczenie:

Podawanie koncentratu czynnika VIII

Podawanie koncentratu czynnika VIII

W łagodnych postaciach stosuje się preparat

W łagodnych postaciach stosuje się preparat

DDAVP (desmopresyna – syntetyczny

DDAVP (desmopresyna – syntetyczny

hormon antydiuretyczny), który powoduje

hormon antydiuretyczny), który powoduje

wzrost poziomu czynnika VIII we krwi

wzrost poziomu czynnika VIII we krwi

Brak zapotrzebowania na specyficzną

Brak zapotrzebowania na specyficzną

tkankowo ekspresję genu oraz precyzyjny

tkankowo ekspresję genu oraz precyzyjny

mechanizm regulacji deficytowych

mechanizm regulacji deficytowych

czynników (mała dawka czynnika przynosi

czynników (mała dawka czynnika przynosi

wyraźnie korzystny efekt, podczas gdy duża

wyraźnie korzystny efekt, podczas gdy duża

jego ilość nie jest szkodliwa) czynią z

jego ilość nie jest szkodliwa) czynią z

hemofilii wspaniałego kandydata do terapii

hemofilii wspaniałego kandydata do terapii

genowej

genowej

background image

Hemofilia B

Hemofilia B

Występuje pięć razy rzadziej niż hemofilia A

Występuje pięć razy rzadziej niż hemofilia A

Polega na braku czynnika IX, mutacja w

Polega na braku czynnika IX, mutacja w

genie czynnika IX

genie czynnika IX

Utrata funkcji genu na skutek mutacji

Utrata funkcji genu na skutek mutacji

prowadzi do ciężkiej postaci choroby,

prowadzi do ciężkiej postaci choroby,

podczas gdy umiarkowany lub lekki

podczas gdy umiarkowany lub lekki

przebieg choroby jest związany z mutacją

przebieg choroby jest związany z mutacją

typu missense.

typu missense.

Rozpoznanie mutacji jest na podstawie

Rozpoznanie mutacji jest na podstawie

badań hematologicznych (poziom czynnika

badań hematologicznych (poziom czynnika

IX jest obniżony poniżej 30% wartości

IX jest obniżony poniżej 30% wartości

prawidłowej) lub analizy molekularnej. W

prawidłowej) lub analizy molekularnej. W

rodzinach ryzyka genetycznego możliwa jest

rodzinach ryzyka genetycznego możliwa jest

diagnostyka prenatalna przez analizę DNA z

diagnostyka prenatalna przez analizę DNA z

kosmków trofoblastu lub analizę badań

kosmków trofoblastu lub analizę badań

hematologicznych z badań krwi płodu

hematologicznych z badań krwi płodu

background image

Leczenie:

Leczenie:

Podawanie dożylnie preparatów

Podawanie dożylnie preparatów

zawierających czynnik IX w dawkach

zawierających czynnik IX w dawkach

zależnych od stopnia ciężkości

zależnych od stopnia ciężkości

choroby. Długość życia chorego może

choroby. Długość życia chorego może

być dzięki temu zbliżona do

być dzięki temu zbliżona do

prawidłowej.

prawidłowej.

Terapia genowa wykorzystuje jako

Terapia genowa wykorzystuje jako

wektory retrowirusy lub adenowirusy

wektory retrowirusy lub adenowirusy

„wypatroszone”. W przypadku

„wypatroszone”. W przypadku

adenowirusów obserwuje się reakcję

adenowirusów obserwuje się reakcję

immunologiczną i przejściowy wzrost

immunologiczną i przejściowy wzrost

transaminaz wątrobowych

transaminaz wątrobowych

background image

Zespół Bloch’a –

Zespół Bloch’a –

Sulzberger’a

Sulzberger’a

Inaczej nietrzymanie barwnika

Inaczej nietrzymanie barwnika

Choroba dziedziczona w sprzężeniu z

Choroba dziedziczona w sprzężeniu z

chromosomem X, jednogenowo,

chromosomem X, jednogenowo,

dominująco, częstość 1/75000

dominująco, częstość 1/75000

Zaburzenie to charakteryzuje się:

Zaburzenie to charakteryzuje się:

nieprawidłową pigmentacją skóry

nieprawidłową pigmentacją skóry

stożkowatymi lub brakującymi zębami

stożkowatymi lub brakującymi zębami

zaburzeniami okulistycznymi

zaburzeniami okulistycznymi

zaburzeniami neurologicznymi

zaburzeniami neurologicznymi

Choroba dotyka wyłącznie kobiety,

Choroba dotyka wyłącznie kobiety,

jest letalna dla hemizygotycznych

jest letalna dla hemizygotycznych

płodów męskich

płodów męskich

background image

Nazwa

Nazwa

nietrzymanie barwnika

nietrzymanie barwnika

wiąże się z zaburzeniami

wiąże się z zaburzeniami

umiejscowienia melanocytów, które

umiejscowienia melanocytów, które

przenikają do powierzchownych

przenikają do powierzchownych

warstw skóry właściwej, zamiast

warstw skóry właściwej, zamiast

prawidłowej lokalizacji w warstwie

prawidłowej lokalizacji w warstwie

podstawnej naskórka

podstawnej naskórka

Początek choroby już w dzieciństwie:

Początek choroby już w dzieciństwie:

-

Pęcherzykowata wysypka skórna

Pęcherzykowata wysypka skórna

-

Po niej dochodzi do przebarwień

Po niej dochodzi do przebarwień

-

Częściowe wyłysienie

Częściowe wyłysienie

-

Brak zębów

Brak zębów

background image

Choroba

Choroba

Alzheimera

Alzheimera

Najczęstsza przyczyna otępienia

Najczęstsza przyczyna otępienia

Ok.12 milionów chorych

Ok.12 milionów chorych

Występowanie jest zależne od wieku,

Występowanie jest zależne od wieku,

a objawy wykazuje 25 – 50% osób

a objawy wykazuje 25 – 50% osób

powyżej 85 r.ż.

powyżej 85 r.ż.

Najczęściej objawy pojawiają się po

Najczęściej objawy pojawiają się po

65 r.ż., choć niekiedy początek jest

65 r.ż., choć niekiedy początek jest

wczesny, tzn. w wieku 40 – 50 lat.

wczesny, tzn. w wieku 40 – 50 lat.

background image

Choroba charakteryzuje się

Choroba charakteryzuje się

postępującą demencją i utratą

postępującą demencją i utratą

pamięci, postępującym zanikiem

pamięci, postępującym zanikiem

funkcji poznawczych, nadmiernym

funkcji poznawczych, nadmiernym

pobudzeniem, halucynacjami,

pobudzeniem, halucynacjami,

pojawiają się zespoły paranoidalne

pojawiają się zespoły paranoidalne

W mózgu, a zwłaszcza w korze

W mózgu, a zwłaszcza w korze

mózgu i hipokampie tworzą się

mózgu i hipokampie tworzą się

blaszki amyloidowe i

blaszki amyloidowe i

neurofibrylarne ziarnistości

neurofibrylarne ziarnistości

background image

Pacjenci cierpią na zaburzenie

Pacjenci cierpią na zaburzenie

orientacji przestrzennej, czują się

orientacji przestrzennej, czują się

zagubieni, wykonywanie czynności

zagubieni, wykonywanie czynności

dnia codziennego jest uniemożliwione

dnia codziennego jest uniemożliwione

Pojawiają się wynikłe z uszkodzenia

Pojawiają się wynikłe z uszkodzenia

płata czołowego zaburzenia chodu.

płata czołowego zaburzenia chodu.

Jest to chód krótkimi krokami, z

Jest to chód krótkimi krokami, z

przesuwaniem całej stopy po

przesuwaniem całej stopy po

podłożu, przodopochyleniem sylwetki

podłożu, przodopochyleniem sylwetki

z trudnościami wykonywania zwrotów

z trudnościami wykonywania zwrotów

i tendencją do upadków w tył

i tendencją do upadków w tył

background image

Zgon następuje zwykle w ciągu 5 – 10 lat po

Zgon następuje zwykle w ciągu 5 – 10 lat po

wystąpieniu pierwszych objawów

wystąpieniu pierwszych objawów

Rozpoznanie:

Rozpoznanie:

Jest możliwe w przypadku występowania

Jest możliwe w przypadku występowania

typowych objawów, po wykluczeniu innych

typowych objawów, po wykluczeniu innych

przyczyn otępienia

przyczyn otępienia

Badanie mózgu metodą rezonansu

Badanie mózgu metodą rezonansu

magnetycznego ukazuje rozlany zanik korowy

magnetycznego ukazuje rozlany zanik korowy

Badanie anatomopatologiczne wykazuje zmiany

Badanie anatomopatologiczne wykazuje zmiany

zwyrodnieniowe komórek nerwowych zwłaszcza

zwyrodnieniowe komórek nerwowych zwłaszcza

w obrębie kory mózgu i hipokampa

w obrębie kory mózgu i hipokampa

Peptyd A β-amyloidu, będący fragmentem

Peptyd A β-amyloidu, będący fragmentem

dużego błonowego prekursora β-amyloidu,

dużego błonowego prekursora β-amyloidu,

tworzy agregaty zewnątrzkomórkowe

tworzy agregaty zewnątrzkomórkowe

Wewnątrz komórek stwierdza się złogi

Wewnątrz komórek stwierdza się złogi

nadmiernie ufosforylowanego, poskręcanego

nadmiernie ufosforylowanego, poskręcanego

białka tau

białka tau

background image

Geny

Geny

Znane są różne czynniki genetyczne

Znane są różne czynniki genetyczne

przyczyniające się do wystąpienia choroby

przyczyniające się do wystąpienia choroby

Alzheimera

Alzheimera

Często spotyka się więcej niż jednego

Często spotyka się więcej niż jednego

członka rodziny dotkniętego chorobą –

członka rodziny dotkniętego chorobą –

postacie rodzinne. Co czwarty chory z AD o

postacie rodzinne. Co czwarty chory z AD o

późnym początku ma obciążony wywiad

późnym początku ma obciążony wywiad

rodzinny

rodzinny

Dotychczas zidentyfikowano 3 geny,

Dotychczas zidentyfikowano 3 geny,

których dziedziczone w sposób

których dziedziczone w sposób

autosomalny dominujący mutacje związane

autosomalny dominujący mutacje związane

są z występowaniem rodzinnej postaci

są z występowaniem rodzinnej postaci

choroby Alzheimera o wczesnym początku.

choroby Alzheimera o wczesnym początku.

background image

Są to:

Są to:

Gen białka prekursorowego β-amyloidu

Gen białka prekursorowego β-amyloidu

(APP), zlokalizowany na chromosomie 21

(APP), zlokalizowany na chromosomie 21

Gen preseniliny 2 (PSEN2) na chromosomie

Gen preseniliny 2 (PSEN2) na chromosomie

1 pary

1 pary

Gen perseniliny 1 (PSEN1) zlokalizowany na

Gen perseniliny 1 (PSEN1) zlokalizowany na

chromosomie 14 pary

chromosomie 14 pary

Preseniliny są zaangażowane w przecinanie

Preseniliny są zaangażowane w przecinanie

białka prekursorowego β-amyloidu, jeśli

białka prekursorowego β-amyloidu, jeśli

białko nie zostanie normalnie przecięte,

białko nie zostanie normalnie przecięte,

jego długa forma odkłada się w mózgu

jego długa forma odkłada się w mózgu

Jednak tylko poniżej 2% ogółu pacjentów z

Jednak tylko poniżej 2% ogółu pacjentów z

AD jest nosicielami którejś z nich

AD jest nosicielami którejś z nich

background image

Częstsza postać, o późnym początku,

Częstsza postać, o późnym początku,

jest prawdopodobnie uwarunkowana

jest prawdopodobnie uwarunkowana

wieloczynnikowo

wieloczynnikowo

Odziedziczenie genu E4

Odziedziczenie genu E4

apolipoproteiny E (APOE) jest

apolipoproteiny E (APOE) jest

czynnikiem ryzyka sprzyjającym

czynnikiem ryzyka sprzyjającym

wcześniejszemu wystąpieniu objawów

wcześniejszemu wystąpieniu objawów

Europejczycy, homozygoty E4, mają

Europejczycy, homozygoty E4, mają

15-krotnie podwyższone ryzyko

15-krotnie podwyższone ryzyko

wystąpienia AD w porównaniu z tymi,

wystąpienia AD w porównaniu z tymi,

u których nie stwierdza się tego

u których nie stwierdza się tego

wariantu. Heterozygoty posiadające

wariantu. Heterozygoty posiadające

jedną kopie tego allela są około 3 razy

jedną kopie tego allela są około 3 razy

bardziej narażone.

bardziej narażone.

background image

Analiza genetyczna AD jest utrudniona

Analiza genetyczna AD jest utrudniona

przez jej heterogenność oraz przez to,

przez jej heterogenność oraz przez to,

że ostateczną diagnozę można uzyskać

że ostateczną diagnozę można uzyskać

jedynie przez autopsję mózgu

jedynie przez autopsję mózgu

Trudno jest zdiagnozować żyjących

Trudno jest zdiagnozować żyjących

członków rodziny

członków rodziny

Ponadto problemem jest fakt, iż

Ponadto problemem jest fakt, iż

choroba pojawia się w bardzo późnym

choroba pojawia się w bardzo późnym

wieku, osoby będące nosicielami genu

wieku, osoby będące nosicielami genu

na AD mogą umrzeć z innego powodu,

na AD mogą umrzeć z innego powodu,

zanim wystąpi u nich AD

zanim wystąpi u nich AD


Document Outline


Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
Ekol cw lek I 2013 14
Ekol cw lek I
Ekol cw lek I 2012 13 id 154764 Nieznany
Ekol.cw.lek.I.2013.14
cw 1 lek choroby atopowe prelekcja
ćw 3 Wywiad epid lek
cw 6 bufory lek id 122079 Nieznany
LEK H2 CW 1 16
ćw 3 Wywiad epid lek
plan sem. i ćw. IV lek, V rok, Neurologia, giełdy
LEK H2 CW 7 22
cw kolo2 chem lek, Chemia leków CM UMK
LEK H2 CW 2 17
LEK H2 CW 6 21

więcej podobnych podstron