Mukowiscydoza –
Mukowiscydoza –
Cystic
Cystic
fibrosis
fibrosis
Choroba dziedziczona autosomalnie,
Choroba dziedziczona autosomalnie,
jednogenowo,
jednogenowo,
recesywnie
recesywnie
Pierwotna nazwa to zwłóknienie
Pierwotna nazwa to zwłóknienie
torbielowate trzustki
torbielowate trzustki
Wśród żywo urodzonych dzieci
Wśród żywo urodzonych dzieci
1/2500 jest chorych, a 1/25 jest
1/2500 jest chorych, a 1/25 jest
nosicielami
nosicielami
Gen odpowiedzialny za wystąpienie choroby
Gen odpowiedzialny za wystąpienie choroby
znajduje się na chromosomie 7q
znajduje się na chromosomie 7q
Najczęstsza mutacja - delecja trzech
Najczęstsza mutacja - delecja trzech
nukleotydów, prowadząca do utraty
nukleotydów, prowadząca do utraty
fenyloalaniny w pozycji 508 białka
fenyloalaniny w pozycji 508 białka
Gen ten koduje białko CFTR – przezbłonowy
Gen ten koduje białko CFTR – przezbłonowy
regulator transportu jonów. Stanowi on
regulator transportu jonów. Stanowi on
zależny od cAMP kanał chlorkowy. Mutacje
zależny od cAMP kanał chlorkowy. Mutacje
powodują zaburzone wydzielanie chlorków
powodują zaburzone wydzielanie chlorków
przez komórki różnych narządów, zwłaszcza
przez komórki różnych narządów, zwłaszcza
układu oddechowego, przewodów
układu oddechowego, przewodów
wyprowadzających nasienie, wątroby, części
wyprowadzających nasienie, wątroby, części
egzokrynnej trzustki. Zaburzenia równowagi
egzokrynnej trzustki. Zaburzenia równowagi
soli w organizmie pozbawiając drogi
soli w organizmie pozbawiając drogi
oddechowe wody prowadzą do tworzenia
oddechowe wody prowadzą do tworzenia
gęstej, czopującej wydzieliny w płucach.
gęstej, czopującej wydzieliny w płucach.
Także przewody trzustkowe są zatkane, co
Także przewody trzustkowe są zatkane, co
prowadzi do włóknienia.
prowadzi do włóknienia.
Organy/układy objęte zmianami:
Organy/układy objęte zmianami:
Trzustka – główne miejsce zmian chorobowych. 85%
Trzustka – główne miejsce zmian chorobowych. 85%
pacjentów cierpi na niewydolność trzustki, co prowadzi do
pacjentów cierpi na niewydolność trzustki, co prowadzi do
przewlekłego niedożywienia.
przewlekłego niedożywienia.
Przewód pokarmowy. U około 10-20% noworodków
Przewód pokarmowy. U około 10-20% noworodków
występuje smółkowa niedrożność jelit (gruby czop
występuje smółkowa niedrożność jelit (gruby czop
blokujący okrężnicę).
blokujący okrężnicę).
Gruczoły potowe mają nieprawidłową budowę, co prowadzi
Gruczoły potowe mają nieprawidłową budowę, co prowadzi
do wysokiego poziomu chlorków w wydzielanym pocie.
do wysokiego poziomu chlorków w wydzielanym pocie.
95% mężczyzn jest bezpłodnych, z powodu agenezji lub
95% mężczyzn jest bezpłodnych, z powodu agenezji lub
niedrożności nasieniowodów.
niedrożności nasieniowodów.
Blokada drzewa oskrzelowego przez gęstą wydzielinę,
Blokada drzewa oskrzelowego przez gęstą wydzielinę,
która nie może być skutecznie usunięta. Płuca są więc
która nie może być skutecznie usunięta. Płuca są więc
narażone na zakażenia bakteryjne, zwłaszcza
narażone na zakażenia bakteryjne, zwłaszcza
Staphylococcus aureus
Staphylococcus aureus
i
i
Pseudomonas aeruginosa
Pseudomonas aeruginosa
.
.
Przewlekła niedrożność i infekcje prowadzą do zniszczenia
Przewlekła niedrożność i infekcje prowadzą do zniszczenia
tkanki płucnej, co staje się przyczyną ponad 90% śmierci
tkanki płucnej, co staje się przyczyną ponad 90% śmierci
pacjentów.
pacjentów.
Średnia długość życia pacjentów wynosi obecnie około 30
Średnia długość życia pacjentów wynosi obecnie około 30
lat.
lat.
Rozpoznanie:
Rozpoznanie:
Wykazanie podwyższonego poziomu
Wykazanie podwyższonego poziomu
chlorków (powyżej 70 mmol/l) oraz sodu
chlorków (powyżej 70 mmol/l) oraz sodu
(powyżej 60 mmol/l) w testach potowych,
(powyżej 60 mmol/l) w testach potowych,
Brak trypsyny w treści dwunastniczej,
Brak trypsyny w treści dwunastniczej,
Podwyższenie poziomu immunoreaktwnej
Podwyższenie poziomu immunoreaktwnej
trypsyny w surowicy krwi noworodka,
trypsyny w surowicy krwi noworodka,
Wywiad rodzinny
Wywiad rodzinny
Wyniki analizy molekularnej w kierunku
Wyniki analizy molekularnej w kierunku
mutacji w genie CFTR.
mutacji w genie CFTR.
Dotychczas zidentyfikowano ponad
Dotychczas zidentyfikowano ponad
1300 mutacji w tym genie, przy czym
1300 mutacji w tym genie, przy czym
częstość ich występowania zależy od
częstość ich występowania zależy od
grupy etnicznej
grupy etnicznej
Najczęstszą mutacją jest mutacja
Najczęstszą mutacją jest mutacja
F508del.
F508del.
Zestawy diagnostyczne,
Zestawy diagnostyczne,
wykorzystujące PCR, służące
wykorzystujące PCR, służące
identyfikacji najpowszechniejszych
identyfikacji najpowszechniejszych
mutacji dostępne są w laboratoriach
mutacji dostępne są w laboratoriach
na całym świecie.
na całym świecie.
Leczenie jest najczęściej objawowe:
Leczenie jest najczęściej objawowe:
Substytucja enzymów trzustkowych w
Substytucja enzymów trzustkowych w
celu poprawy wchłaniania białek i
celu poprawy wchłaniania białek i
tłuszczów,
tłuszczów,
Fizjoterapia (oczyszczanie dróg
Fizjoterapia (oczyszczanie dróg
oddechowych),
oddechowych),
Podawanie antybiotyków w wypadku
Podawanie antybiotyków w wypadku
infekcji układu oddechowego,
infekcji układu oddechowego,
Rekombinowana ludzka
Rekombinowana ludzka
deoksyrybonukleaza może być
deoksyrybonukleaza może być
stosowana jako mukolityk (DNA
stosowana jako mukolityk (DNA
uwalniane z obumarłych komórek
uwalniane z obumarłych komórek
zapalnych zwiększa lepkość wydzielin),
zapalnych zwiększa lepkość wydzielin),
Próby
terapii
genowej
-
wprowadzenie
Próby
terapii
genowej
-
wprowadzenie
zmodyfikowanego
adenowirusa
zawierającego
zmodyfikowanego
adenowirusa
zawierającego
prawidłową kopię genu CFTR do płuc dorosłych
prawidłową kopię genu CFTR do płuc dorosłych
chorych podczas bronchoskopii
chorych podczas bronchoskopii
Obserwowano ekspresję genu w nabłonku płuc, ale
Obserwowano ekspresję genu w nabłonku płuc, ale
efektywność transdukcji jest niska – nie wykazano
efektywność transdukcji jest niska – nie wykazano
ekspresji w ciągu 10 dni od procedury. Również
ekspresji w ciągu 10 dni od procedury. Również
reakcja zapalna na wektor (gorączka, objawy
reakcja zapalna na wektor (gorączka, objawy
niedotlenienia, nacieki)
niedotlenienia, nacieki)
Przejściowa poprawa transportu jonowego po
Przejściowa poprawa transportu jonowego po
podaniu adenowirusa z prawidłową kopią CFTR do
podaniu adenowirusa z prawidłową kopią CFTR do
nabłonka jamy nosowej.
nabłonka jamy nosowej.
Rozwój
reakcji
immunologicznej
przeciwko
Rozwój
reakcji
immunologicznej
przeciwko
cząstkom wirusa ogranicza efektywność terapii.
cząstkom wirusa ogranicza efektywność terapii.
Alternatywą jest użycie wektora liposomowego z
Alternatywą jest użycie wektora liposomowego z
plazmidem zawierającym gen CFTR - terapia jest
plazmidem zawierającym gen CFTR - terapia jest
dobrze tolerowana, lecz niedostatecznie skuteczna.
dobrze tolerowana, lecz niedostatecznie skuteczna.
Fenyloketonuria
Fenyloketonuria
Choroba dziedziczona autosomalnie,
Choroba dziedziczona autosomalnie,
jednogenowo,
jednogenowo,
recesywnie
recesywnie
wrodzony błąd metaboliczny, polegający
wrodzony błąd metaboliczny, polegający
na zaburzeniu przemiany fenyoalaniny w
na zaburzeniu przemiany fenyoalaniny w
tyrozynę
tyrozynę
Podwyższony poziom fenyloalaniny
Podwyższony poziom fenyloalaniny
skutkuje niepełnosprawnością
skutkuje niepełnosprawnością
intelektualną, u kobiet w ciąży wywiera
intelektualną, u kobiet w ciąży wywiera
działanie teratogenne. Z kolei obniżony
działanie teratogenne. Z kolei obniżony
poziom tyrozyny u nieleczonych chorych
poziom tyrozyny u nieleczonych chorych
powoduje hipopigmentację skóry i włosów.
powoduje hipopigmentację skóry i włosów.
PKU występuje około 1/10 000 urodzeń
PKU występuje około 1/10 000 urodzeń
wśród osób rasy białej.
wśród osób rasy białej.
Hydroksylaza fenyloalaniny, kodowana przez
Hydroksylaza fenyloalaniny, kodowana przez
gen PAH (12q) katalizuje reakcję przemiany
gen PAH (12q) katalizuje reakcję przemiany
fenyloalaniny w tyrozynę w szlaku
fenyloalaniny w tyrozynę w szlaku
metabolicznym syntezy dopaminy
metabolicznym syntezy dopaminy
Zidentyfikowano ponad 400 mutacji w genie
Zidentyfikowano ponad 400 mutacji w genie
PAH, przy czym większość chorych to złożone
PAH, przy czym większość chorych to złożone
heterozygoty (różne mutacje na obu
heterozygoty (różne mutacje na obu
chromosomach)
chromosomach)
Gromadzenie się fenyloalaniny i różnych
Gromadzenie się fenyloalaniny i różnych
toksycznych metabolitów działa destrukcyjnie
toksycznych metabolitów działa destrukcyjnie
na układ nerwowy i prowadzi do poważnego
na układ nerwowy i prowadzi do poważnego
upośledzenia umysłowego
upośledzenia umysłowego
Nieleczone niemowlę traci średnio jeden lub
Nieleczone niemowlę traci średnio jeden lub
dwa punkty IQ na tydzień w ciągu pierwszego
dwa punkty IQ na tydzień w ciągu pierwszego
roku życia. Wczesne rozpoznanie pozwala
roku życia. Wczesne rozpoznanie pozwala
uniknąć rozwoju choroby,
uniknąć rozwoju choroby,
wprowadzając
wprowadzając
dietę niskofenyloalaninową w 1.
dietę niskofenyloalaninową w 1.
miesiącu życia
miesiącu życia
Rozpoznanie
Rozpoznanie
Kiedyś na podstawie mysiego zapachu moczu
Kiedyś na podstawie mysiego zapachu moczu
chorych (związanego z obecnością
chorych (związanego z obecnością
fenyloketonów)
fenyloketonów)
Obecnie bada się poziom fenyloalaniny we krwi
Obecnie bada się poziom fenyloalaniny we krwi
przy użyciu testu Guthriego (z kropli krwi
przy użyciu testu Guthriego (z kropli krwi
noworodka)
noworodka)
Krew pobierana z palca na bibułę filtracyjną. Po
Krew pobierana z palca na bibułę filtracyjną. Po
wysuszeniu umieszczana na płytce agarowej ze
wysuszeniu umieszczana na płytce agarowej ze
szczepem
szczepem
Bacillus subtilis
Bacillus subtilis
potrzebującym do
potrzebującym do
wzrostu fenyloalaniny. Pomiar wzrostu określa
wzrostu fenyloalaniny. Pomiar wzrostu określa
stężenie fenyloalaniny w próbce krwi
stężenie fenyloalaniny w próbce krwi
Jeśli test jest przeprowadzany po 2 dniu życia i
Jeśli test jest przeprowadzany po 2 dniu życia i
po regularnym karmieniu z zastosowaniem
po regularnym karmieniu z zastosowaniem
diety białkowej, to współczynnik wykrywalności
diety białkowej, to współczynnik wykrywalności
wynosi około 98%. Jeśli jest wykonany w ciągu
wynosi około 98%. Jeśli jest wykonany w ciągu
pierwszych 24 godzin życia, czułość wynosi
pierwszych 24 godzin życia, czułość wynosi
84%.
84%.
Postępowanie terapeutyczne:
Postępowanie terapeutyczne:
Dieta niskofenyloalaninowej gwarantuje
Dieta niskofenyloalaninowej gwarantuje
prawidłowy rozwój intelektualny, choć
prawidłowy rozwój intelektualny, choć
niektórzy chorzy mogą mieć niższy
niektórzy chorzy mogą mieć niższy
iloraz inteligencji od rodzeństwa
iloraz inteligencji od rodzeństwa
Przerwanie restrykcyjnej diety po
Przerwanie restrykcyjnej diety po
okresie dzieciństwa wiąże się z
okresie dzieciństwa wiąże się z
łagodnym opóźnieniem rozwoju funkcji
łagodnym opóźnieniem rozwoju funkcji
poznawczych i zaburzeniami
poznawczych i zaburzeniami
zachowania
zachowania
Kobiety w okresie perikoncepcyjnym
Kobiety w okresie perikoncepcyjnym
powinny szczególnie uważać na
powinny szczególnie uważać na
spożywane pokarmy, żeby obniżyć
spożywane pokarmy, żeby obniżyć
ryzyko uszkodzenia płodu.
ryzyko uszkodzenia płodu.
Chore noworodki karmione są tzw. formułą
Chore noworodki karmione są tzw. formułą
niskoalaninową, dostępną tylko na receptę i
niskoalaninową, dostępną tylko na receptę i
nazywaną „żywnością medyczną”
nazywaną „żywnością medyczną”
Niewielkie ilości mleka matki mogą być dodawane
Niewielkie ilości mleka matki mogą być dodawane
do pokarmu, ale muszą być dokładnie odmierzane.
do pokarmu, ale muszą być dokładnie odmierzane.
W miarę rozwoju do diety mogą być wprowadzane
W miarę rozwoju do diety mogą być wprowadzane
niewielkie ilości niskobiałkowych zamienników (np.
niewielkie ilości niskobiałkowych zamienników (np.
niskobiałkowe chleby, makarony)
niskobiałkowe chleby, makarony)
Spożywanie owoców, tłuszczów czy
Spożywanie owoców, tłuszczów czy
węglowodanów jest mnie restrykcyjne. Pokarmy
węglowodanów jest mnie restrykcyjne. Pokarmy
zawierające aspartam powinny być też
zawierające aspartam powinny być też
oznakowane, gdyż zawiera on fenyoalaninę.
oznakowane, gdyż zawiera on fenyoalaninę.
Dieta nie musi być ściśle przestrzegana przy
Dieta nie musi być ściśle przestrzegana przy
jednoczesnym stosowaniu biopteryny, kofaktora
jednoczesnym stosowaniu biopteryny, kofaktora
hydroksylazy fenyloalaniny.
hydroksylazy fenyloalaniny.
Próby terapii genowej na modelach zwierzęcych, z
Próby terapii genowej na modelach zwierzęcych, z
wykorzystaniem zarówno wektorów wirusowych,
wykorzystaniem zarówno wektorów wirusowych,
jak i innych nie przyniosły dotąd zachęcających
jak i innych nie przyniosły dotąd zachęcających
wyników
wyników
Galaktozemia
Galaktozemia
Choroba dziedziczona autosomalnie,
Choroba dziedziczona autosomalnie,
jednogenowo,
jednogenowo,
recesywnie
recesywnie
Klasyczna galaktozemia (z niedoboru
Klasyczna galaktozemia (z niedoboru
transferazy) występuje u 1/55 000
transferazy) występuje u 1/55 000
noworodków.
noworodków.
Warunkowana mutacjami w genie kodującym
Warunkowana mutacjami w genie kodującym
urydylilotransferazę galaktozo-1-fosforanową
urydylilotransferazę galaktozo-1-fosforanową
Gen ten składa się z 11 eksnów. Około 70%
Gen ten składa się z 11 eksnów. Około 70%
alleli powodujących galaktozemię zawiera
alleli powodujących galaktozemię zawiera
pojedynczą zmianę sensu w eksonie 6
pojedynczą zmianę sensu w eksonie 6
Z powodu mutacji osoby chore nie mogą
Z powodu mutacji osoby chore nie mogą
efektywnie przekształcać galaktozy w glukozę
efektywnie przekształcać galaktozy w glukozę
Galaktoza jest u nich alternatywnie
Galaktoza jest u nich alternatywnie
przekształcana do galaktitolu i galaktonianu
przekształcana do galaktitolu i galaktonianu
Galaktoza i jej metabolity odkładają się w
Galaktoza i jej metabolity odkładają się w
tkankach.
tkankach.
Objawy kliniczne:
Objawy kliniczne:
Zaburzenia prawidłowego rozwoju,
Zaburzenia prawidłowego rozwoju,
Zaburzenia wątrobowe,
Zaburzenia wątrobowe,
Zaćma (zmętnienie soczewki oka),
Zaćma (zmętnienie soczewki oka),
Niedorozwój,
Niedorozwój,
W okresie noworodkowym występują
W okresie noworodkowym występują
uporczywe wymioty,
uporczywe wymioty,
Skłonność do zakażeń układu
Skłonność do zakażeń układu
pokarmowego.
pokarmowego.
Następstwa to: słaby wzrost,
Następstwa to: słaby wzrost,
opóźnienie umysłowe, zaburzenia
opóźnienie umysłowe, zaburzenia
owulacji u kobiet.
owulacji u kobiet.
Rozpoznanie:
Rozpoznanie:
Badanie przesiewowe noworodków
Badanie przesiewowe noworodków
polegające na pomiarze aktywności
polegające na pomiarze aktywności
osoczowej GAL-1-P urydylilotransferazy w
osoczowej GAL-1-P urydylilotransferazy w
wyschniętej kropli krwi.
wyschniętej kropli krwi.
Leczenie:
Leczenie:
Ograniczenie galaktozy w diecie –
Ograniczenie galaktozy w diecie –
wykluczenie mleka i produktów mlecznych
wykluczenie mleka i produktów mlecznych
Ścisłe przestrzeganie diety jest warunkiem
Ścisłe przestrzeganie diety jest warunkiem
osiągnięcia prawidłowej długości życia
osiągnięcia prawidłowej długości życia
U niektórych chorych dochodzi jednak do
U niektórych chorych dochodzi jednak do
zaburzeń rozwoju, specyficznych zaburzeń
zaburzeń rozwoju, specyficznych zaburzeń
mowy i stosunkowo często zaburzeń funkcji
mowy i stosunkowo często zaburzeń funkcji
jajników
jajników
Galaktozemia może być też powodowana
Galaktozemia może być też powodowana
mutacją w genach kodujących galaktokinazę
mutacją w genach kodujących galaktokinazę
oraz urydynodwufosforan galaktozo-4-
oraz urydynodwufosforan galaktozo-4-
epimerazy (UDP-galaktozo-4-epimeraza)
epimerazy (UDP-galaktozo-4-epimeraza)
Niedobór galaktokinazy jest związany z
Niedobór galaktokinazy jest związany z
powstaniem zaćmy, ale nie powoduje
powstaniem zaćmy, ale nie powoduje
zaburzeń wzrostu, opóźnienia umysłowego
zaburzeń wzrostu, opóźnienia umysłowego
ani schorzeń wątroby
ani schorzeń wątroby
Niedobór UDP-galaktozo-4-epimerazy może
Niedobór UDP-galaktozo-4-epimerazy może
występować tylko w erytrocytach i
występować tylko w erytrocytach i
leukocytach nie dając objawów
leukocytach nie dając objawów
chorobowych, lub może być układowy
chorobowych, lub może być układowy
wywołując objawy podobne do galaktozemii
wywołując objawy podobne do galaktozemii
klasycznej
klasycznej
Anemia sierpowata
Anemia sierpowata
Ciężka postępująca choroba ujawniająca się u
Ciężka postępująca choroba ujawniająca się u
homozygot dla mutacji w genie β-globiny. Występuje
homozygot dla mutacji w genie β-globiny. Występuje
w Afryce oraz czarnej populacji Ameryki Północnej
w Afryce oraz czarnej populacji Ameryki Północnej
Częstość występowania to 1 na 500
Częstość występowania to 1 na 500
Mutacja polega na zamianie drugiej zasady w
Mutacja polega na zamianie drugiej zasady w
kodonie 6 z adeniny na tyminę, co powoduje zmianę
kodonie 6 z adeniny na tyminę, co powoduje zmianę
kodonu z GAG kodującego kwas glutaminowy na
kodonu z GAG kodującego kwas glutaminowy na
GTG kodujący walinę. Powstaje hemoglobina S -
GTG kodujący walinę. Powstaje hemoglobina S -
mniej rozpuszczalna niż HbA i nie pozwala
mniej rozpuszczalna niż HbA i nie pozwala
erytrocytowi na przybranie właściwego kształtu
erytrocytowi na przybranie właściwego kształtu
Krystalizuje w stanie odtlenowanym powodując
Krystalizuje w stanie odtlenowanym powodując
usztywnienie krwinki i nadając jej kształt sierpa
usztywnienie krwinki i nadając jej kształt sierpa
Krwinka taka nie jest w stanie przejść przez małe
Krwinka taka nie jest w stanie przejść przez małe
tętnice i kapilary. Skutkiem tego jest zatykanie
tętnice i kapilary. Skutkiem tego jest zatykanie
naczyń niedotlenienie zaopatrywanej tkanki, a
naczyń niedotlenienie zaopatrywanej tkanki, a
następnie powstanie stanu zapalnego
następnie powstanie stanu zapalnego
Objawy:
Objawy:
Trudności w nauce
Trudności w nauce
Anemia
Anemia
Niewydolność serca
Niewydolność serca
Uszkodzenie wątroby
Uszkodzenie wątroby
Infekcje
Infekcje
Rozpoznanie:
Rozpoznanie:
W rozmazie obecne krwinki sierpowate
W rozmazie obecne krwinki sierpowate
Mutacja genu powoduje zmianę miejsca
Mutacja genu powoduje zmianę miejsca
restrykcyjnego (trawienia), więc w skutek
restrykcyjnego (trawienia), więc w skutek
działania enzymu trawiącego powstaną
działania enzymu trawiącego powstaną
fragmenty DNA różnej długości w
fragmenty DNA różnej długości w
prawidłowym DNA i w DNA z mutacją. Na
prawidłowym DNA i w DNA z mutacją. Na
żelu agarozowym powstanie inny wzór
żelu agarozowym powstanie inny wzór
prążków
prążków
W rejonach występowania malarii jest
W rejonach występowania malarii jest
przewaga heterozygot HbS, ponieważ
przewaga heterozygot HbS, ponieważ
osoby te są relatywnie bardziej odporne na
osoby te są relatywnie bardziej odporne na
malarię
malarię
Ich erytrocyty są mniej przyjaznym
Ich erytrocyty są mniej przyjaznym
środowiskiem dla zarodźca malarii niż
środowiskiem dla zarodźca malarii niż
erytrocyty prawidłowych homozygot
erytrocyty prawidłowych homozygot
Heterozygotyczność powodująca ochronę
Heterozygotyczność powodująca ochronę
przed malarią stanowi zaletę w regionach
przed malarią stanowi zaletę w regionach
objętych tą chorobą
objętych tą chorobą
Ze zmniejszoną zachorowalnością i
Ze zmniejszoną zachorowalnością i
śmiertelnością heterozygoty mają większą
śmiertelnością heterozygoty mają większą
szansę na przetrwanie i reprodukcję
szansę na przetrwanie i reprodukcję
(przewaga selekcyjna).
(przewaga selekcyjna).
Leczenie
Leczenie
:
:
Stosuje się leczenie objawowe:
Stosuje się leczenie objawowe:
leki przeciwbólowe, wlewy kroplowe
leki przeciwbólowe, wlewy kroplowe
w czasie kryz
w czasie kryz
- zapobieganie
- zapobieganie
niedokrwistości i powikłaniom
niedokrwistości i powikłaniom
profilaktyczna
profilaktyczna
(hydroksymocznik) - leczenie u
(hydroksymocznik) - leczenie u
dorosłych i dzieci
dorosłych i dzieci
Choroba von
Choroba von
Recklinghausena
Recklinghausena
Inaczej nerwiakowłókniakowatość typu I (NF1)
Inaczej nerwiakowłókniakowatość typu I (NF1)
Choroba autosomalna dominująca
Choroba autosomalna dominująca
Występuje u 1 na 3000 osób.
Występuje u 1 na 3000 osób.
Ekspresja NF1 charakteryzuje się wysoką
Ekspresja NF1 charakteryzuje się wysoką
zmiennością, dziedziczy się z prawie pełną
zmiennością, dziedziczy się z prawie pełną
penetracją
penetracją
Gen został zmapowany do chromosomu 17q
Gen został zmapowany do chromosomu 17q
Wykryto różne mutacje w genie
Wykryto różne mutacje w genie
supresorowym neurofibrominy. Mutacja w
supresorowym neurofibrominy. Mutacja w
genie NF1 pojawiająca się podczas rozwoju
genie NF1 pojawiająca się podczas rozwoju
embrionalnego dotyka tylko niektórych
embrionalnego dotyka tylko niektórych
komórek danej jednostki, co prowadzi do
komórek danej jednostki, co prowadzi do
mozaikowatości somatycznej. W tym
mozaikowatości somatycznej. W tym
przypadku cechy choroby mogą być
przypadku cechy choroby mogą być
ograniczone tylko do części organizmu
ograniczone tylko do części organizmu
(nerwiakowłókniakowatość segmentalna).
(nerwiakowłókniakowatość segmentalna).
Charakterystyka:
Charakterystyka:
U większości pacjentów występuje tylko
U większości pacjentów występuje tylko
wysypka z plamkami w kolorze kawy z
wysypka z plamkami w kolorze kawy z
mlekiem (pochodzącymi z hiperpigmentacji
mlekiem (pochodzącymi z hiperpigmentacji
wykwitów skórnych), guzki Lischa (łagodne
wykwitów skórnych), guzki Lischa (łagodne
narośla na tęczówce), kilka
narośla na tęczówce), kilka
nerwiakowłókniaków (niezłośliwych guzów
nerwiakowłókniaków (niezłośliwych guzów
nerwów obwodowych). Osoby te zwykle nie
nerwów obwodowych). Osoby te zwykle nie
zdają sobie sprawy, że są chorzy
zdają sobie sprawy, że są chorzy
Inni mogą mieć znacznie poważniejsze
Inni mogą mieć znacznie poważniejsze
objawy: setki lub tysiące
objawy: setki lub tysiące
nerwiakowłókniaków, glejaki nerwu
nerwiakowłókniaków, glejaki nerwu
wzrokowego (łagodne nowotwory nerwu
wzrokowego (łagodne nowotwory nerwu
wzrokowego), problemy z uczeniem się,
wzrokowego), problemy z uczeniem się,
nadciśnienie, skoliozę (boczne skrzywienie
nadciśnienie, skoliozę (boczne skrzywienie
kręgosłupa) i nowotwory złośliwe (np.
kręgosłupa) i nowotwory złośliwe (np.
mięsaki nerwiakowłókniakowate.
mięsaki nerwiakowłókniakowate.
Mogą też wystąpić:
Mogą też wystąpić:
Od średniego do ciężkiego upośledzenia
Od średniego do ciężkiego upośledzenia
umysłowego
umysłowego
Padaczka (3-4%)
Padaczka (3-4%)
Patologiczne złamania kości piszczelowej (1%)
Patologiczne złamania kości piszczelowej (1%)
Ucisk rdzenia kręgowego lub korzeni nerwów
Ucisk rdzenia kręgowego lub korzeni nerwów
rdzeniowych
rdzeniowych
Około ⅔ pacjentów ma jedynie łagodne
Około ⅔ pacjentów ma jedynie łagodne
zmiany skórne, mniej niż 10% zapada na
zmiany skórne, mniej niż 10% zapada na
nowotwory złośliwe wywołane przez tę
nowotwory złośliwe wywołane przez tę
chorobę
chorobę
Objawy choroby mogą być wysoce zmienne w
Objawy choroby mogą być wysoce zmienne w
ramach tej samej rodziny: rodzic z łagodną
ramach tej samej rodziny: rodzic z łagodną
formą może mieć ciężko chore dzieci
formą może mieć ciężko chore dzieci
Kryterium zdiagnozowania choroby stanowi
Kryterium zdiagnozowania choroby stanowi
obecność
obecność
przynajmniej dwóch z poniższych objawów:
przynajmniej dwóch z poniższych objawów:
Sześć lub więcej plam na skórze koloru kawy z
Sześć lub więcej plam na skórze koloru kawy z
mlekiem o średnicy większej niż 5 mm u pacjentów
mlekiem o średnicy większej niż 5 mm u pacjentów
przed wiekiem pokwitania i większej niż 15 mm u
przed wiekiem pokwitania i większej niż 15 mm u
osób po okresie pokwitania
osób po okresie pokwitania
Piegi pod pachami lub w okolicy pachwin
Piegi pod pachami lub w okolicy pachwin
Dwa lub więcej nerwiakowłókniaków
Dwa lub więcej nerwiakowłókniaków
Dwa lub więcej guzków Lischa
Dwa lub więcej guzków Lischa
Glejak nerwu ocznego
Glejak nerwu ocznego
Wyróżniająca się zmiana kostna, zwłaszcza
Wyróżniająca się zmiana kostna, zwłaszcza
nieprawidłowo rozwinięta kość klinowa lub
nieprawidłowo rozwinięta kość klinowa lub
piszczelowy staw rzekomy
piszczelowy staw rzekomy
U krewnego pierwszego stopnia zostaje
U krewnego pierwszego stopnia zostaje
zdiagnozowana nerwiakowłókniakowatość przy
zdiagnozowana nerwiakowłókniakowatość przy
zastosowaniu trzech wcześniejszych kryteriów
zastosowaniu trzech wcześniejszych kryteriów
Leczenie:
Leczenie:
Łagodne przypadki mogą wymagać
Łagodne przypadki mogą wymagać
niewielkiej interwencji klinicznej
niewielkiej interwencji klinicznej
Przy powstaniu nowotworu złośliwego lub
Przy powstaniu nowotworu złośliwego lub
gdy łagodne nowotwory zaczynają
gdy łagodne nowotwory zaczynają
przeszkadzać w normalnym
przeszkadzać w normalnym
funkcjonowaniu organizmu, niezbędna
funkcjonowaniu organizmu, niezbędna
jest interwencja chirurgiczna
jest interwencja chirurgiczna
Skolioza, piszczelowy staw rzekomy i/lub
Skolioza, piszczelowy staw rzekomy i/lub
wyginanie się kości strzałkowej w łuk
wyginanie się kości strzałkowej w łuk
wymagają interwencji ortopedycznej
wymagają interwencji ortopedycznej
Może wystąpić nadciśnienie, będące
Może wystąpić nadciśnienie, będące
wtórne w wyniku guza nadnerczy lub
wtórne w wyniku guza nadnerczy lub
stenozy (zwężenia) tętnicy nerkowej
stenozy (zwężenia) tętnicy nerkowej
Choroba Huntingtona
Choroba Huntingtona
Ujawnia się między 30 a 50 rokiem
Ujawnia się między 30 a 50 rokiem
życia, ale zdarzały się przypadki już
życia, ale zdarzały się przypadki już
w 2 lub w dopiero 80 roku życia
w 2 lub w dopiero 80 roku życia
Dotyka 1/20 000 osób pochodzenia
Dotyka 1/20 000 osób pochodzenia
europejskiego
europejskiego
Obraz kliniczny:
Obraz kliniczny:
Postępująca utrata kontroli
Postępująca utrata kontroli
motorycznej (pląsawica)
motorycznej (pląsawica)
Problemy psychiczne: demencja,
Problemy psychiczne: demencja,
zaburzenia afektywne
zaburzenia afektywne
Zmiany neuropatologiczne:
Zmiany neuropatologiczne:
Zanik małych komórek jądra ogoniastego i
Zanik małych komórek jądra ogoniastego i
skorupy (zmiany neuropatologiczne
skorupy (zmiany neuropatologiczne
pojawiają się z opóźnieniem w stosunku do
pojawiają się z opóźnieniem w stosunku do
objawów kliniczych)
objawów kliniczych)
Zanik dużych komórek w gałce bladej jądra
Zanik dużych komórek w gałce bladej jądra
soczewkowatego
soczewkowatego
Wczesnym objawem choroby jest
Wczesnym objawem choroby jest
zmniejszenie przyjmowania cukru przez
zmniejszenie przyjmowania cukru przez
mózg, co może być wyryte przy użyciu
mózg, co może być wyryte przy użyciu
pozytronowej tomografii komputerowej
pozytronowej tomografii komputerowej
(PET)
(PET)
U niektórych pacjentów dochodzi do utraty
U niektórych pacjentów dochodzi do utraty
25% całkowitej masy mózgu.
25% całkowitej masy mózgu.
Przebieg choroby
Przebieg choroby
Choroba ma charakter postępujący, od
Choroba ma charakter postępujący, od
rozpoznania do zgonu zazwyczaj mija około
rozpoznania do zgonu zazwyczaj mija około
15 lat. Gdy pierwsze objawy choroby
15 lat. Gdy pierwsze objawy choroby
występują po 60 r.ż. następuje powolna
występują po 60 r.ż. następuje powolna
progresja choroby
progresja choroby
Pacjenci z chorobą Huntingtona mają
Pacjenci z chorobą Huntingtona mają
problemy z połykaniem
problemy z połykaniem
Przyczyny zgonu:
Przyczyny zgonu:
Najczęstszą przyczyną zgonu jest zapalenie
Najczęstszą przyczyną zgonu jest zapalenie
płuc w wyniku aspiracji
płuc w wyniku aspiracji
Niewydolność sercowo-oddechowa
Niewydolność sercowo-oddechowa
Krwiak podtwardówkowy
Krwiak podtwardówkowy
Liczba samobójstw jest kilka razy wyższa niż
Liczba samobójstw jest kilka razy wyższa niż
średnia populacji
średnia populacji
Leczenie
Leczenie
:
:
Jest to leczenie objawowe, choroba
Jest to leczenie objawowe, choroba
obecnie nie jest uleczalna
obecnie nie jest uleczalna
Są prace na modelach zwierzęcych i
Są prace na modelach zwierzęcych i
u chorych ludzi z lekami, które
u chorych ludzi z lekami, które
przypuszczalnie zwalniają progresję
przypuszczalnie zwalniają progresję
choroby, zaburzając proces tworzenia
choroby, zaburzając proces tworzenia
agregatów huntingtyny lub oksydacji
agregatów huntingtyny lub oksydacji
mitochondrialnej a także ingerując w
mitochondrialnej a także ingerując w
apoptozę
apoptozę
Genetyka.
Genetyka.
Choroba autosomalna dominująca
Choroba autosomalna dominująca
Jest wynikiem niestabilnej liczby powtórzeń
Jest wynikiem niestabilnej liczby powtórzeń
CAG w końcu 5’ genu kodującego białko
CAG w końcu 5’ genu kodującego białko
zwane huntingtoniną (huntingtyna, HD) (4p)
zwane huntingtoniną (huntingtyna, HD) (4p)
U osób zdrowych występuje 10-29 powtórzeń
U osób zdrowych występuje 10-29 powtórzeń
(średnio 18), u chorych 36-120 (najczęściej
(średnio 18), u chorych 36-120 (najczęściej
40-55)
40-55)
Im większa liczba powtórzeń, tym wcześniej
Im większa liczba powtórzeń, tym wcześniej
pojawiają się pierwsze objawy choroby. Jeżeli
pojawiają się pierwsze objawy choroby. Jeżeli
mutacja jest przekazywana przez matkę, to
mutacja jest przekazywana przez matkę, to
liczba powtórzeń CAG nie ulega większym
liczba powtórzeń CAG nie ulega większym
zmianom. W przypadku przekazania mutacji
zmianom. W przypadku przekazania mutacji
przez ojca dochodzi do zwiększenia liczby
przez ojca dochodzi do zwiększenia liczby
powtórzeń sekwencji
powtórzeń sekwencji
W 80% przypadków wystąpienia choroby
W 80% przypadków wystąpienia choroby
przed 20 r.ż mutacja była przekazana przez
przed 20 r.ż mutacja była przekazana przez
ojca
ojca
W rodzinach, w których ryzyko wystąpienia choroby
W rodzinach, w których ryzyko wystąpienia choroby
jest podwyższone, wskazane są badania
jest podwyższone, wskazane są badania
diagnostyczne umożliwiające zidentyfikowanie
diagnostyczne umożliwiające zidentyfikowanie
nosicieli zmutowanego genu i diagnostykę
nosicieli zmutowanego genu i diagnostykę
prenatalną choroby
prenatalną choroby
U homozygot przebieg choroby jest taki sam jak u
U homozygot przebieg choroby jest taki sam jak u
heterozygot
heterozygot
Ze wzrostem liczby powtórzeń CAG w
Ze wzrostem liczby powtórzeń CAG w
huntingtoninie rośnie liczba reszt glutaminowych w
huntingtoninie rośnie liczba reszt glutaminowych w
pobliżu końca aminowego białka
pobliżu końca aminowego białka
Prowadzi to do nagromadzenia toksycznych skupisk
Prowadzi to do nagromadzenia toksycznych skupisk
białkowych w jądrze neuronu i jego okolicach,
białkowych w jądrze neuronu i jego okolicach,
powodując przedwczesną śmierć neuronu
powodując przedwczesną śmierć neuronu
Dodatkowo prawidłowa huntingtonina współpracuje
Dodatkowo prawidłowa huntingtonina współpracuje
z kilkoma innymi białkami, w tym z GAPDH
z kilkoma innymi białkami, w tym z GAPDH
(dehydrogenazą fosfogliceraldehydową), enzymem
(dehydrogenazą fosfogliceraldehydową), enzymem
potrzebnym do glikolizy w komórce. Wzrost liczby
potrzebnym do glikolizy w komórce. Wzrost liczby
reszt glutaminianowych zaburza to oddziaływanie
reszt glutaminianowych zaburza to oddziaływanie
Miodystrofia Duchenn’a
Miodystrofia Duchenn’a
Choroba dziedziczone w sprzężeniu z
Choroba dziedziczone w sprzężeniu z
chromosomem X, jednogenowo,
chromosomem X, jednogenowo,
recesywnie
recesywnie
Dotyka około 1/3500 mężczyzn,
Dotyka około 1/3500 mężczyzn,
częstość jej występowania jest
częstość jej występowania jest
podobna wśród wszystkich grup
podobna wśród wszystkich grup
etnicznych
etnicznych
Jest najczęstszą chorobą nerwowo –
Jest najczęstszą chorobą nerwowo –
mięśniową o dziedziczeniu
mięśniową o dziedziczeniu
związanym z chromosomem X
związanym z chromosomem X
Geny i ich produkty:
Geny i ich produkty:
Gen DMD kodujący białko cytoszkieletu –
Gen DMD kodujący białko cytoszkieletu –
dystrofinę, jest jednym z największych genów
dystrofinę, jest jednym z największych genów
w całym genomie człowieka Składa się z 79
w całym genomie człowieka Składa się z 79
eksonów
eksonów
Jego rozmiar predysponuje do zmian,
Jego rozmiar predysponuje do zmian,
najczęściej delecji i duplikacji, rzadziej mutacji
najczęściej delecji i duplikacji, rzadziej mutacji
punktowych lub splicingowych. Mutacje
punktowych lub splicingowych. Mutacje
de
de
novo
novo
występują u co trzeciego chorego
występują u co trzeciego chorego
Dystrofina wchodzi w skład kompleksu, który
Dystrofina wchodzi w skład kompleksu, który
odgrywa istotną rolę w wiązaniu
odgrywa istotną rolę w wiązaniu
wewnątrzkomórkowego szkieletu aktynowego
wewnątrzkomórkowego szkieletu aktynowego
z macierzą zewnątrzkomórkową , co
z macierzą zewnątrzkomórkową , co
stabilizuje sarkolemmę (błonę komórkowa
stabilizuje sarkolemmę (błonę komórkowa
mięśni szkieletowych) w trakcie skurczów
mięśni szkieletowych) w trakcie skurczów
mięśniowych
mięśniowych
Komórki mięśniowe pacjentów chorych
Komórki mięśniowe pacjentów chorych
na DMD stopniowo obumierają w
na DMD stopniowo obumierają w
wyniku obciążeń wywołanych
wyniku obciążeń wywołanych
skurczami mięśni. Mechanizm, w
skurczami mięśni. Mechanizm, w
którym brak dystrofiny lub jej struktura
którym brak dystrofiny lub jej struktura
jest nieprawidłowa, prowadzi do
jest nieprawidłowa, prowadzi do
uszkodzenia błony komórkowej i, w
uszkodzenia błony komórkowej i, w
konsekwencji, uszkodzenia mięśni
konsekwencji, uszkodzenia mięśni
pozostaje nieznany
pozostaje nieznany
Pacjenci z DMD zwykle mają mutacje
Pacjenci z DMD zwykle mają mutacje
typu zmiany ramki odczytu, co
typu zmiany ramki odczytu, co
skutkuje brakiem białka lub znacznym
skutkuje brakiem białka lub znacznym
jego skróceniem
jego skróceniem
Obraz kliniczny:
Obraz kliniczny:
Symptomy pojawiają się przed 5 r.ż. ale już w okresie
Symptomy pojawiają się przed 5 r.ż. ale już w okresie
okołoporodowym stwierdza się zwiększoną 5–10 razy
okołoporodowym stwierdza się zwiększoną 5–10 razy
aktywność kinazy kreatynowej (CK) we krwi
aktywność kinazy kreatynowej (CK) we krwi
Najpierw zauważana jest niezdarność i słabość mięśni
Najpierw zauważana jest niezdarność i słabość mięśni
Występuje opóźnienie rozwoju ruchowego
Występuje opóźnienie rozwoju ruchowego
We wczesnych stadiach choroby - przerost rzekomy
We wczesnych stadiach choroby - przerost rzekomy
łydek wynikający z naciekania mięśni tkanką
łydek wynikający z naciekania mięśni tkanką
tłuszczową i łączną.
tłuszczową i łączną.
Ostatecznie dochodzi do degeneracji mięśni,
Ostatecznie dochodzi do degeneracji mięśni,
większość chorych jest zmuszona do poruszania się
większość chorych jest zmuszona do poruszania się
na wózku inwalidzkim przed 11 r.ż.
na wózku inwalidzkim przed 11 r.ż.
Następuje uszkodzenie mięśnia sercowego i mięśni
Następuje uszkodzenie mięśnia sercowego i mięśni
oddechowych
oddechowych
U 25% chorych stwierdza się cechy upośledzenia
U 25% chorych stwierdza się cechy upośledzenia
umysłowego
umysłowego
Zgon ma miejsce w wyniku niewydolności serca lub
Zgon ma miejsce w wyniku niewydolności serca lub
układu oddechowego; przeżycie przez chorego więcej
układu oddechowego; przeżycie przez chorego więcej
niż 25 lat zdarza się bardzo rzadko
niż 25 lat zdarza się bardzo rzadko
Nadal nie opracowano skutecznego sposobu leczenia
Nadal nie opracowano skutecznego sposobu leczenia
choroby
choroby
Rozpoznanie:
Rozpoznanie:
Podwyższone stężenie CK we krwi, przynajmniej 20
Podwyższone stężenie CK we krwi, przynajmniej 20
razy ponad normę może sugerować dystrofię
razy ponad normę może sugerować dystrofię
mięśniową
mięśniową
Badanie mięśni (biopsja lub badanie
Badanie mięśni (biopsja lub badanie
immunohistochemiczne wykazujące brak lub
immunohistochemiczne wykazujące brak lub
rozproszone barwienie na dystrofinę.
rozproszone barwienie na dystrofinę.
Elektromiografia ujawniająca potencjał czynnościowy
Elektromiografia ujawniająca potencjał czynnościowy
Analiza molekularna (PCR, metodą Southerna lub
Analiza molekularna (PCR, metodą Southerna lub
FISH)
FISH)
Diagnostyka prenatalna w rodzinach ryzyka
Diagnostyka prenatalna w rodzinach ryzyka
przeprowadzana jest na podstawie DNA z próbki
przeprowadzana jest na podstawie DNA z próbki
kosmków trofoblastu.
kosmków trofoblastu.
W rodzinach bez obciążonego wcześniej wywiadu w
W rodzinach bez obciążonego wcześniej wywiadu w
kierunku DMD, około 2/3 kobiet, które urodziły
kierunku DMD, około 2/3 kobiet, które urodziły
chorego chłopca, ponosi wysokie ryzyko powtórzenia
chorego chłopca, ponosi wysokie ryzyko powtórzenia
się choroby u kolejnego syna (nosicielki genu).
się choroby u kolejnego syna (nosicielki genu).
Ryzyko przekazania zmutowanego genu córkom jest
Ryzyko przekazania zmutowanego genu córkom jest
również wysokie.
również wysokie.
Postępowanie terapeutyczne:
Postępowanie terapeutyczne:
Leczenie objawowe obejmuje głównie fizykoterapię
Leczenie objawowe obejmuje głównie fizykoterapię
Stosowanie prednizonu, w nieznanym jak dotąd
Stosowanie prednizonu, w nieznanym jak dotąd
mechanizmie, poprawia siłę i funkcję mięśni. Jednak
mechanizmie, poprawia siłę i funkcję mięśni. Jednak
należy pamiętać o działaniach ubocznych
należy pamiętać o działaniach ubocznych
steroidoterapii
steroidoterapii
Terapia genowa jest trudna, gen DMD jest za duży by
Terapia genowa jest trudna, gen DMD jest za duży by
wprowadzić go do wektora retrowirusowego i jest wiele
wprowadzić go do wektora retrowirusowego i jest wiele
komórek mięśniowych, które są potencjalnym celem
komórek mięśniowych, które są potencjalnym celem
terapii.
terapii.
Obiecującym sposobem wydaje się tzw. exon
Obiecującym sposobem wydaje się tzw. exon
skipping (przeskakiwanie eksonu) indukowany
skipping (przeskakiwanie eksonu) indukowany
antysensownymi oligonukleotydami. Umożliwia to
antysensownymi oligonukleotydami. Umożliwia to
rozszerzenie typowej dla DMD delecji z utratą
rozszerzenie typowej dla DMD delecji z utratą
ramki odczytu (out-of-frame) do delecji in-frame, a
ramki odczytu (out-of-frame) do delecji in-frame, a
tym samym zmianę fenotypu z typu choroby z
tym samym zmianę fenotypu z typu choroby z
dystrofii Duchenne’a na dystrofię Becker’a. Sposób
dystrofii Duchenne’a na dystrofię Becker’a. Sposób
polega na wprowadzeniu antysensownych
polega na wprowadzeniu antysensownych
oligonukleotydów do hodowli komórek
oligonukleotydów do hodowli komórek
mięśniowych obranych od myszy mdx oraz chorych
mięśniowych obranych od myszy mdx oraz chorych
z DMD.
z DMD.
Miodystrofia Becker’a
Miodystrofia Becker’a
BMD występuje u około 1/18 000
BMD występuje u około 1/18 000
mężczyzn i ma łagodniejszy przebieg
mężczyzn i ma łagodniejszy przebieg
od DMD
od DMD
Pierwsze objawy pojawiają się w
Pierwsze objawy pojawiają się w
późnym dzieciństwie, około 11 r.ż. i są
późnym dzieciństwie, około 11 r.ż. i są
podobne do objawów DMD. Postęp
podobne do objawów DMD. Postęp
choroby jest dużo wolniejszy. Często
choroby jest dużo wolniejszy. Często
chorzy dopiero po około 25 latach od
chorzy dopiero po około 25 latach od
rozpoznania choroby zaczynają
rozpoznania choroby zaczynają
korzystać z wózka inwalidzkiego.
korzystać z wózka inwalidzkiego.
Niektórzy chorzy nigdy nie tracą
Niektórzy chorzy nigdy nie tracą
zdolności chodzenia. Czas przeżycia
zdolności chodzenia. Czas przeżycia
może być prawidłowy.
może być prawidłowy.
Geny:
Geny:
Gen BMD jest zlokalizowany blisko genu
Gen BMD jest zlokalizowany blisko genu
DMD na chromosomie X. BMD i DMD są
DMD na chromosomie X. BMD i DMD są
spowodowane różnymi mutacjami w tym
spowodowane różnymi mutacjami w tym
samym locus i w związku z tym stanowią
samym locus i w związku z tym stanowią
przykład allelicznej heterozygotyczności
przykład allelicznej heterozygotyczności
85% przypadków BMD jest wynikiem delecji,
85% przypadków BMD jest wynikiem delecji,
6-7% duplikacji. Większość mutacji BMD
6-7% duplikacji. Większość mutacji BMD
stanowią zmiany wewnątrz ramek (delecji
stanowią zmiany wewnątrz ramek (delecji
lub duplikacji ulega wielokrotność 3 zasad.
lub duplikacji ulega wielokrotność 3 zasad.
U osób z BMD dystrofina pojawia się w
U osób z BMD dystrofina pojawia się w
zmniejszonej ilości, jako skrócona forma
zmniejszonej ilości, jako skrócona forma
białka. Zatem badanie poziomu dystrofiny
białka. Zatem badanie poziomu dystrofiny
mięśniowej umożliwia rozróżnienie między
mięśniowej umożliwia rozróżnienie między
BMD i DMD.
BMD i DMD.
Obraz kliniczny:
Obraz kliniczny:
Rzekomy przerost łydek
Rzekomy przerost łydek
Podwyższone stężenie kinazy
Podwyższone stężenie kinazy
kreatynowej we krwi
kreatynowej we krwi
Badanie histologiczne i zapis
Badanie histologiczne i zapis
elektromiograficzny wykazują
elektromiograficzny wykazują
obecność charakterystycznych
obecność charakterystycznych
nieprawidłowości,
nieprawidłowości,
Stężenie dystrofiny w mięśniach jest
Stężenie dystrofiny w mięśniach jest
mniejsze do 3 – 10%
mniejsze do 3 – 10%
Hemofilia A
Hemofilia A
Występuje z częstością 1/4000 żywo urodzonych
Występuje z częstością 1/4000 żywo urodzonych
noworodków płci męskiej
noworodków płci męskiej
Geny
Geny
Chorzy na hemofilię A, stanowiący około 80%
Chorzy na hemofilię A, stanowiący około 80%
ogółu chorych na hemofilie, mają mutację w
ogółu chorych na hemofilie, mają mutację w
genie czynnika VIII krzepnięcia krwi (F8 Xq28).
genie czynnika VIII krzepnięcia krwi (F8 Xq28).
Najczęstszą mutacją prowadzącą do wystąpienia
Najczęstszą mutacją prowadzącą do wystąpienia
ciężkiej postaci hemofilii A jest inwersja intronu
ciężkiej postaci hemofilii A jest inwersja intronu
22 wraz z rozdzieleniem się eksonów 1 – 22 od
22 wraz z rozdzieleniem się eksonów 1 – 22 od
eksonów 23 – 26 genu
eksonów 23 – 26 genu
W pozostałych przypadkach choroby stwierdza się
W pozostałych przypadkach choroby stwierdza się
delecje, insercje lub różne mutacje punktowe.
delecje, insercje lub różne mutacje punktowe.
Pacjenci z mutacją zmiany sensu zwykle cierpią
Pacjenci z mutacją zmiany sensu zwykle cierpią
na łagodniejsze postaci choroby, ponieważ
na łagodniejsze postaci choroby, ponieważ
prowadzą do powstania substytutu normalnego
prowadzą do powstania substytutu normalnego
białka
białka
Charakterystyka kliniczna:
Charakterystyka kliniczna:
Epizody krwawienia, nawet kilka razy w
Epizody krwawienia, nawet kilka razy w
miesiącu
miesiącu
Krwawienie z ran
Krwawienie z ran
Krwawienia do stawów (skokowych,
Krwawienia do stawów (skokowych,
kolanowych, biodrowych i łokciowych) i mięśni
kolanowych, biodrowych i łokciowych) i mięśni
Siniaki
Siniaki
Krwawienia do stawów są często bolesne i mogą
Krwawienia do stawów są często bolesne i mogą
prowadzić do zniszczenia błony maziowej i
prowadzić do zniszczenia błony maziowej i
ograniczenia funkcji stawu
ograniczenia funkcji stawu
Częste są krwawienia
Częste są krwawienia
wewnątrzczaszkowe -
wewnątrzczaszkowe -
przed
przed
pojawieniem się skutecznych metod leczenia było ono
pojawieniem się skutecznych metod leczenia było ono
głównym powodem zgonów osób chorych na
głównym powodem zgonów osób chorych na
hemofilię. Aktywność płytek krwi jest normalna, więc
hemofilię. Aktywność płytek krwi jest normalna, więc
drobne skaleczenia lub otarcia nie wywołują zwykle
drobne skaleczenia lub otarcia nie wywołują zwykle
krwotoków.
krwotoków.
Nosicielki zmutowanego genu, u których aktywność
Nosicielki zmutowanego genu, u których aktywność
czynnika krzepnięcia wynosi mniej niż 35%, ponoszą
czynnika krzepnięcia wynosi mniej niż 35%, ponoszą
ryzyko obfitych krwawień pooperacyjnych.
ryzyko obfitych krwawień pooperacyjnych.
Rozpoznanie:
Rozpoznanie:
Wyniki rutynowych badań układu
Wyniki rutynowych badań układu
krzepnięcia są zazwyczaj prawidłowe, choć
krzepnięcia są zazwyczaj prawidłowe, choć
w ciężkich przypadkach częściowy czas
w ciężkich przypadkach częściowy czas
tromboplastyny (PTT) może być wydłużony
tromboplastyny (PTT) może być wydłużony
W celu potwierdzenia – pomiary
W celu potwierdzenia – pomiary
aktywności czynnika VIII, obniżenie
aktywności czynnika VIII, obniżenie
stężenia czynnika poniżej 30% normy
stężenia czynnika poniżej 30% normy
(poniżej 1% w postaci ciężkiej, 1 – 5% w
(poniżej 1% w postaci ciężkiej, 1 – 5% w
postaci umiarkowanej, 5 – 30% w postaci
postaci umiarkowanej, 5 – 30% w postaci
lekkiej)
lekkiej)
Analiza molekularna w celu identyfikacji
Analiza molekularna w celu identyfikacji
intronu 22 lub sekwencjonowanie genu dla
intronu 22 lub sekwencjonowanie genu dla
poszukiwania innych mutacji
poszukiwania innych mutacji
Leczenie:
Leczenie:
Podawanie koncentratu czynnika VIII
Podawanie koncentratu czynnika VIII
W łagodnych postaciach stosuje się preparat
W łagodnych postaciach stosuje się preparat
DDAVP (desmopresyna – syntetyczny
DDAVP (desmopresyna – syntetyczny
hormon antydiuretyczny), który powoduje
hormon antydiuretyczny), który powoduje
wzrost poziomu czynnika VIII we krwi
wzrost poziomu czynnika VIII we krwi
Brak zapotrzebowania na specyficzną
Brak zapotrzebowania na specyficzną
tkankowo ekspresję genu oraz precyzyjny
tkankowo ekspresję genu oraz precyzyjny
mechanizm regulacji deficytowych
mechanizm regulacji deficytowych
czynników (mała dawka czynnika przynosi
czynników (mała dawka czynnika przynosi
wyraźnie korzystny efekt, podczas gdy duża
wyraźnie korzystny efekt, podczas gdy duża
jego ilość nie jest szkodliwa) czynią z
jego ilość nie jest szkodliwa) czynią z
hemofilii wspaniałego kandydata do terapii
hemofilii wspaniałego kandydata do terapii
genowej
genowej
Hemofilia B
Hemofilia B
Występuje pięć razy rzadziej niż hemofilia A
Występuje pięć razy rzadziej niż hemofilia A
Polega na braku czynnika IX, mutacja w
Polega na braku czynnika IX, mutacja w
genie czynnika IX
genie czynnika IX
Utrata funkcji genu na skutek mutacji
Utrata funkcji genu na skutek mutacji
prowadzi do ciężkiej postaci choroby,
prowadzi do ciężkiej postaci choroby,
podczas gdy umiarkowany lub lekki
podczas gdy umiarkowany lub lekki
przebieg choroby jest związany z mutacją
przebieg choroby jest związany z mutacją
typu missense.
typu missense.
Rozpoznanie mutacji jest na podstawie
Rozpoznanie mutacji jest na podstawie
badań hematologicznych (poziom czynnika
badań hematologicznych (poziom czynnika
IX jest obniżony poniżej 30% wartości
IX jest obniżony poniżej 30% wartości
prawidłowej) lub analizy molekularnej. W
prawidłowej) lub analizy molekularnej. W
rodzinach ryzyka genetycznego możliwa jest
rodzinach ryzyka genetycznego możliwa jest
diagnostyka prenatalna przez analizę DNA z
diagnostyka prenatalna przez analizę DNA z
kosmków trofoblastu lub analizę badań
kosmków trofoblastu lub analizę badań
hematologicznych z badań krwi płodu
hematologicznych z badań krwi płodu
Leczenie:
Leczenie:
Podawanie dożylnie preparatów
Podawanie dożylnie preparatów
zawierających czynnik IX w dawkach
zawierających czynnik IX w dawkach
zależnych od stopnia ciężkości
zależnych od stopnia ciężkości
choroby. Długość życia chorego może
choroby. Długość życia chorego może
być dzięki temu zbliżona do
być dzięki temu zbliżona do
prawidłowej.
prawidłowej.
Terapia genowa wykorzystuje jako
Terapia genowa wykorzystuje jako
wektory retrowirusy lub adenowirusy
wektory retrowirusy lub adenowirusy
„wypatroszone”. W przypadku
„wypatroszone”. W przypadku
adenowirusów obserwuje się reakcję
adenowirusów obserwuje się reakcję
immunologiczną i przejściowy wzrost
immunologiczną i przejściowy wzrost
transaminaz wątrobowych
transaminaz wątrobowych
Zespół Bloch’a –
Zespół Bloch’a –
Sulzberger’a
Sulzberger’a
Inaczej nietrzymanie barwnika
Inaczej nietrzymanie barwnika
Choroba dziedziczona w sprzężeniu z
Choroba dziedziczona w sprzężeniu z
chromosomem X, jednogenowo,
chromosomem X, jednogenowo,
dominująco, częstość 1/75000
dominująco, częstość 1/75000
Zaburzenie to charakteryzuje się:
Zaburzenie to charakteryzuje się:
nieprawidłową pigmentacją skóry
nieprawidłową pigmentacją skóry
stożkowatymi lub brakującymi zębami
stożkowatymi lub brakującymi zębami
zaburzeniami okulistycznymi
zaburzeniami okulistycznymi
zaburzeniami neurologicznymi
zaburzeniami neurologicznymi
Choroba dotyka wyłącznie kobiety,
Choroba dotyka wyłącznie kobiety,
jest letalna dla hemizygotycznych
jest letalna dla hemizygotycznych
płodów męskich
płodów męskich
Nazwa
Nazwa
nietrzymanie barwnika
nietrzymanie barwnika
wiąże się z zaburzeniami
wiąże się z zaburzeniami
umiejscowienia melanocytów, które
umiejscowienia melanocytów, które
przenikają do powierzchownych
przenikają do powierzchownych
warstw skóry właściwej, zamiast
warstw skóry właściwej, zamiast
prawidłowej lokalizacji w warstwie
prawidłowej lokalizacji w warstwie
podstawnej naskórka
podstawnej naskórka
Początek choroby już w dzieciństwie:
Początek choroby już w dzieciństwie:
-
Pęcherzykowata wysypka skórna
Pęcherzykowata wysypka skórna
-
Po niej dochodzi do przebarwień
Po niej dochodzi do przebarwień
-
Częściowe wyłysienie
Częściowe wyłysienie
-
Brak zębów
Brak zębów
Choroba
Choroba
Alzheimera
Alzheimera
Najczęstsza przyczyna otępienia
Najczęstsza przyczyna otępienia
Ok.12 milionów chorych
Ok.12 milionów chorych
Występowanie jest zależne od wieku,
Występowanie jest zależne od wieku,
a objawy wykazuje 25 – 50% osób
a objawy wykazuje 25 – 50% osób
powyżej 85 r.ż.
powyżej 85 r.ż.
Najczęściej objawy pojawiają się po
Najczęściej objawy pojawiają się po
65 r.ż., choć niekiedy początek jest
65 r.ż., choć niekiedy początek jest
wczesny, tzn. w wieku 40 – 50 lat.
wczesny, tzn. w wieku 40 – 50 lat.
Choroba charakteryzuje się
Choroba charakteryzuje się
postępującą demencją i utratą
postępującą demencją i utratą
pamięci, postępującym zanikiem
pamięci, postępującym zanikiem
funkcji poznawczych, nadmiernym
funkcji poznawczych, nadmiernym
pobudzeniem, halucynacjami,
pobudzeniem, halucynacjami,
pojawiają się zespoły paranoidalne
pojawiają się zespoły paranoidalne
W mózgu, a zwłaszcza w korze
W mózgu, a zwłaszcza w korze
mózgu i hipokampie tworzą się
mózgu i hipokampie tworzą się
blaszki amyloidowe i
blaszki amyloidowe i
neurofibrylarne ziarnistości
neurofibrylarne ziarnistości
Pacjenci cierpią na zaburzenie
Pacjenci cierpią na zaburzenie
orientacji przestrzennej, czują się
orientacji przestrzennej, czują się
zagubieni, wykonywanie czynności
zagubieni, wykonywanie czynności
dnia codziennego jest uniemożliwione
dnia codziennego jest uniemożliwione
Pojawiają się wynikłe z uszkodzenia
Pojawiają się wynikłe z uszkodzenia
płata czołowego zaburzenia chodu.
płata czołowego zaburzenia chodu.
Jest to chód krótkimi krokami, z
Jest to chód krótkimi krokami, z
przesuwaniem całej stopy po
przesuwaniem całej stopy po
podłożu, przodopochyleniem sylwetki
podłożu, przodopochyleniem sylwetki
z trudnościami wykonywania zwrotów
z trudnościami wykonywania zwrotów
i tendencją do upadków w tył
i tendencją do upadków w tył
Zgon następuje zwykle w ciągu 5 – 10 lat po
Zgon następuje zwykle w ciągu 5 – 10 lat po
wystąpieniu pierwszych objawów
wystąpieniu pierwszych objawów
Rozpoznanie:
Rozpoznanie:
Jest możliwe w przypadku występowania
Jest możliwe w przypadku występowania
typowych objawów, po wykluczeniu innych
typowych objawów, po wykluczeniu innych
przyczyn otępienia
przyczyn otępienia
Badanie mózgu metodą rezonansu
Badanie mózgu metodą rezonansu
magnetycznego ukazuje rozlany zanik korowy
magnetycznego ukazuje rozlany zanik korowy
Badanie anatomopatologiczne wykazuje zmiany
Badanie anatomopatologiczne wykazuje zmiany
zwyrodnieniowe komórek nerwowych zwłaszcza
zwyrodnieniowe komórek nerwowych zwłaszcza
w obrębie kory mózgu i hipokampa
w obrębie kory mózgu i hipokampa
Peptyd A β-amyloidu, będący fragmentem
Peptyd A β-amyloidu, będący fragmentem
dużego błonowego prekursora β-amyloidu,
dużego błonowego prekursora β-amyloidu,
tworzy agregaty zewnątrzkomórkowe
tworzy agregaty zewnątrzkomórkowe
Wewnątrz komórek stwierdza się złogi
Wewnątrz komórek stwierdza się złogi
nadmiernie ufosforylowanego, poskręcanego
nadmiernie ufosforylowanego, poskręcanego
białka tau
białka tau
Geny
Geny
Znane są różne czynniki genetyczne
Znane są różne czynniki genetyczne
przyczyniające się do wystąpienia choroby
przyczyniające się do wystąpienia choroby
Alzheimera
Alzheimera
Często spotyka się więcej niż jednego
Często spotyka się więcej niż jednego
członka rodziny dotkniętego chorobą –
członka rodziny dotkniętego chorobą –
postacie rodzinne. Co czwarty chory z AD o
postacie rodzinne. Co czwarty chory z AD o
późnym początku ma obciążony wywiad
późnym początku ma obciążony wywiad
rodzinny
rodzinny
Dotychczas zidentyfikowano 3 geny,
Dotychczas zidentyfikowano 3 geny,
których dziedziczone w sposób
których dziedziczone w sposób
autosomalny dominujący mutacje związane
autosomalny dominujący mutacje związane
są z występowaniem rodzinnej postaci
są z występowaniem rodzinnej postaci
choroby Alzheimera o wczesnym początku.
choroby Alzheimera o wczesnym początku.
Są to:
Są to:
Gen białka prekursorowego β-amyloidu
Gen białka prekursorowego β-amyloidu
(APP), zlokalizowany na chromosomie 21
(APP), zlokalizowany na chromosomie 21
Gen preseniliny 2 (PSEN2) na chromosomie
Gen preseniliny 2 (PSEN2) na chromosomie
1 pary
1 pary
Gen perseniliny 1 (PSEN1) zlokalizowany na
Gen perseniliny 1 (PSEN1) zlokalizowany na
chromosomie 14 pary
chromosomie 14 pary
Preseniliny są zaangażowane w przecinanie
Preseniliny są zaangażowane w przecinanie
białka prekursorowego β-amyloidu, jeśli
białka prekursorowego β-amyloidu, jeśli
białko nie zostanie normalnie przecięte,
białko nie zostanie normalnie przecięte,
jego długa forma odkłada się w mózgu
jego długa forma odkłada się w mózgu
Jednak tylko poniżej 2% ogółu pacjentów z
Jednak tylko poniżej 2% ogółu pacjentów z
AD jest nosicielami którejś z nich
AD jest nosicielami którejś z nich
Częstsza postać, o późnym początku,
Częstsza postać, o późnym początku,
jest prawdopodobnie uwarunkowana
jest prawdopodobnie uwarunkowana
wieloczynnikowo
wieloczynnikowo
Odziedziczenie genu E4
Odziedziczenie genu E4
apolipoproteiny E (APOE) jest
apolipoproteiny E (APOE) jest
czynnikiem ryzyka sprzyjającym
czynnikiem ryzyka sprzyjającym
wcześniejszemu wystąpieniu objawów
wcześniejszemu wystąpieniu objawów
Europejczycy, homozygoty E4, mają
Europejczycy, homozygoty E4, mają
15-krotnie podwyższone ryzyko
15-krotnie podwyższone ryzyko
wystąpienia AD w porównaniu z tymi,
wystąpienia AD w porównaniu z tymi,
u których nie stwierdza się tego
u których nie stwierdza się tego
wariantu. Heterozygoty posiadające
wariantu. Heterozygoty posiadające
jedną kopie tego allela są około 3 razy
jedną kopie tego allela są około 3 razy
bardziej narażone.
bardziej narażone.
Analiza genetyczna AD jest utrudniona
Analiza genetyczna AD jest utrudniona
przez jej heterogenność oraz przez to,
przez jej heterogenność oraz przez to,
że ostateczną diagnozę można uzyskać
że ostateczną diagnozę można uzyskać
jedynie przez autopsję mózgu
jedynie przez autopsję mózgu
Trudno jest zdiagnozować żyjących
Trudno jest zdiagnozować żyjących
członków rodziny
członków rodziny
Ponadto problemem jest fakt, iż
Ponadto problemem jest fakt, iż
choroba pojawia się w bardzo późnym
choroba pojawia się w bardzo późnym
wieku, osoby będące nosicielami genu
wieku, osoby będące nosicielami genu
na AD mogą umrzeć z innego powodu,
na AD mogą umrzeć z innego powodu,
zanim wystąpi u nich AD
zanim wystąpi u nich AD