Trombofil

Trombofil

ia

ia

Dr n. med. Bożena Sokołowska
Klinika Hematoonkologii i
Transplantacji Szpiku Kostnego
UM w Lublinie

Pod pojęciem trombofilii

rozumiemy wrodzone lub nabyte

zaburzenia hemostazy, które

usposabiają do powstania

zakrzepicy żylnej. Ocenia się, że

zmiany te dotyczą 20-40 osób na

100 000 mieszkańców Europy.

Trombofilia występuje zatem 4-6

krotnie częściej niż hemofilia.

Organizm ludzki wyposażony

jest w naturalne mechanizmy

chroniące przed zakrzepicą.

Do mechanizmów tych

zaliczamy



fibrynolizę,



układ antytrombina (AT)-heparyna,



układ białko C –białko S-
trombomodulina.



TFPI (inhibitor drogi zależnej od
czynnika tkankowego)-czynnik
tkankowy

Najważniejsze przyczyny

wrodzonej trombofilii to:



Niedobór antytrombiny



Niedobór białka C



Niedobór białka S



Oporność na aktywne białko C (mutacja
Leiden czynnika V)



Polimorfizm G20210A genu protrombiny



Zwiększona aktywność czynnika VIII, IX, XI



Hiperhomocysteinemia

Wśród potencjalnych

przyczyn trombofilii

wymienia się:



oporność na aktywowane białko C,

niezależna od mutacji Leiden;



mutacje EPCR (receptora śródbłonkowego

białka C);



mutacje genu trombomoduliny;



mutacje TFPI;



mutacje t-PA (tkankowego aktywatora

plazminogenu), PAI- 1 (inhibitora t-PA),TAFI

(inhibitora fibrynolizy zależnego od

trombiny);



dysfibrynogenemie,



hipo- lub dysplazminogenemie.

Antytrombina (AT)



AT jest odpowiedzialna za 75%
aktywności antykoagulacyjnej
osocza.



Jest głównym inhibitorem trombiny
(czynnika IIa) i czynnika Xa.



Unieczynnia też czynniki XIIa, XIa,
IX a, plazminę, kalikreinę,
składową C1 komplementu.



Antytrombina jest glikoproteiną zbudowaną

z pojedynczego łańcucha polipeptydowego

o ciężarze cząsteczkowym 58 000

daltonów, syntetyzowaną w wątrobie,

komórkach śródbłonka naczyń i

prawdopodobnie w megakariocytach.



Okres półtrwania wynosi około 3 dni, a

stężenie w osoczu 2,5 mol/l.



Aktywność antykoagulacyjna wzrasta 1000

krotnie w obecności heparyny.



W warunkach naturalnych rolę heparyny

spełnia siarczan heparanu, zlokalizowany

na powierzchni komórek śródbłonka

naczyń.



Po raz pierwszy wrodzony niedobór AT

jako przyczyny ciężkiej zakrzepicy żylnej

opisał Egeberg w 1965 roku.



Dziedziczenie niedoboru AT jest

autosomalne, dominujące.



Niedobór tego białka stwierdzono u 1

na 2000 -5000 osób;



3-5 % pacjentów z zakrzepicą żylną ma

niedobór AT.



Najczęściej wystepują heterozygoty, u

których poziom AT wynosi 40%-60%.



Objawy kliniczne pojawiają się w okresie

18-30 roku życia , często nawracają i

nasilają się z wiekiem.

Ryc. Funkcja inhibitorowa

antytrombiny

Składowa C1

dopełniacza

Plazmina

Kalikreina

IIa

Xa

AT

XIIa

XIa

IXa

Białko C



Białko C zostało odkryte przez Stenflo w 1976
roku.



Jest to witamino-K zależna dwułańcuchowa
glikoproteina , o ciężarze cząsteczkowym 62 000
daltonów, produkowana w wątrobie.



Stężenie w osoczu wynosi 80 nmol /l.



Najważniejszym fizjologicznym aktywatorem
białka C jest trombina .



Kofaktorem tej aktywacji jest zlokalizowana na
powierzchni śródbłonka trombomodulina.



Aktywowane białko C po związaniu ze swoistym
receptorem na powierzchni śródbłonka (EPCR) w
obecności białka S powoduje wybiórczą
proteolizę czynika Va ,VIIIa i PAI-1.

Ryc. 2 Aktywacja i funkcja
białka C.



1

- antytrypsyna

(inhibitor białka C)

Białko C

Trombina

Trombomodulina

Komórki śródbłonka naczyń

V

VIII

PAI

aktywacja

hamowanie

Białko C



Częstość występowania niedoboru białka
C jest dość różnie oceniana, od 1 na 16
000 , do 1 na 200-300 osób.



Dziedziczenie niedoboru białka C jest
autosomalne dominujące.



Homozygoty występują rzadko i
najczęściej umierają wewnątrzmacicznie
albo tuż po porodzie .



Częściej występują heterozygoty , u
których średni poziom białka C wynosi
50%.

Oporność na aktywne białkoC

APC-R

(APC resistance)



W roku 1993 Dahlbäck stwierdził, że

jedną z przyczyn zakrzepicy może być

oporność na aktywne białko C związana,

jak przypuszczano początkowo z brakiem

kofaktora drugiego aktywnego białka C.



Obecnie wiadomo, że w 85%-90%

przypadków przyczyną tej oporności jest

defekt wrodzony czynnika V-zamiana

argininy na glutaminę w pozycji 506

łańcucha aminokwasowego (mutacja

Leiden ), który dziedziczy się w sposób

autosomalny dominujący.

Oporność na aktywne białkoC

APC-R

(APC resistance)



W wyniku tej mutacji czynnik V zachowuje swą

aktywność prokoagulacyjną, lecz jest około 10 razy

wolniej unieczynniany przez aktywne białko C.



Badanie oporności na aktywne białko C polega na

oznaczeniu czasu kaolinowo-kefalinowego,

znanego również pod nazwa APTT (activated

partial thromboplastin time-czas częściowej

tromboplastyny po aktywacji) z obecnością i bez

białka C i wyliczeniu odpowiedniego

współczynnika.



W osoczu zdrowej osoby dodatek białka C

powoduje wydłużenie APTT.

Oporność na aktywne białkoC

APC-R

(APC resistance)



Norma tego współczynnika wynosi 2-5.



Podejrzenie trombofilii budzą współczynniki
poniżej 2.



Ponadto krótki APTT również może
sugerować trombofilię.



Oporność na aktywne białko C stwierdza się
u 2-15% osób zdrowych rasy kaukaskiej.

Oporność na aktywne białkoC

APC-R

(APC resistance)



Niedobór białka C może spowodować martwice
skóry u chorych leczonych doustnym
antykoagulantem (syncumar-sintrom).



Dotyczy to 1: 5000 chorych leczonych tymi
preparatami.



Mechanizm tego powikłania związany jest z
okresem półtrwania białka C , który wynosi 6-8
godzin i jest krótszy niż pozostałych witamino-K
zależnych białek.



Stąd białko C jest przedwcześnie inaktywowane
przez doustne antykoagulanty, co powoduje stan
nadkrzepliwości, prowadzący do powstawania
zakrzepów w mikrokrążeniu i martwicy skóry na
tym tle.

Białko S



Białko S jest osoczową glikoproteiną
zależną od witaminy K .



Jego masa cząsteczkowa wynosi 70
000 daltonów, a gen wielkości 80
kilobaz umieszczono w
chromosomie 3.



Tylko w postaci wolnej białko S jest
kofaktorem aktywnego białka C , po
związaniu z C4bBP traci tę
właściwość.

Białko S



Białko S występuje w osoczu w dwóch

postaciach .



Około 40% całości stanowi białko

wolne , pozostałe 60% jest związane z

wielkocząsteczkowym białkiem

wiążącym c4b-BP(Binding Protein).



C4bBP jest białkiem regulacyjnym w

układzie dopełniacza, jego stężenie we

krwi wynosi 150mg/l.



Stężenie wolnego białka S wynosi

25mg/l. Wolne białko S tworzy kompleks

z białkiem C4bBP w stosunku 1:1 .

Polimorfizm G20210A

genu protrombiny



Polimorfizm dotyczy niekodujacego
regionu 3` genu protrombiny .



Wynika z zastąpienia guaniny(G) przez
adeninę (A) w pozycji 20210 tego
genu na chromosomie 11.



U nosicieli tej anomalii zaobserwowano
zwiększoną zawartość protrombiny
>1,15 j./ml.



Defekt ten występuje u 1,8-2,3%
zdrowych osób.

Zwiększona aktywność
czynnika VIII, IX, XI.



W badaniach Northwick Park Study oraz Caerphilly
Study wykazano dodatnią korelację pomiędzy
poziomem czynnika VIII a zachorowalnością na
chorobę wieńcową .



Z badań ARIC wynika, że do wzrostu poziomu
czynnika VIII oraz czynnika von Willebranda
(będącego nośnikiem czynnika VIII w osoczu)
dochodzi w cukrzycy.



Występuje ponadto dodatnia korelacja między
aktywnością czynnika VIII a masą ciała, stężeniem
insuliny i trójglicerydów w surowicy, natomiast
ujemna korelacja ze spożyciem alkoholu,
stężeniem cholesterolu frakcji HDL i wysiłkiem
fizycznym.

Zwiększona aktywność

czynnika VIII, IX, XI.



U 25% pacjentów, którzy przebyli pierwszy
epizod żylnej choroby zakrzepowo-
zatorowej a także u 11% osób zdrowych
stwierdzono zwiększenie aktywności
czynnika VIII powyżej 150 j.m./dl.



W roku 2000 wykazano, że zagrożenie
żylną chorobą zakrzepowo-zatorową jest
zwiększone 2-3 krotnie u osób z
zawartością czynnika IX w osoczu >129
j.m./dl oraz 2 krotnie przy zawartości
czynnika XI >121 j.m./dl.

Hiperhomocysteinemia.



Homocysteina (HCY) jest produktem

rozpadu aminokwasu metioniny.



Jest katabolizowana do cysteiny w reakcji

transssulfuracji zależnej od witaminy B6.



Przemiana z powrotem do metioniny

odbywa się na drodze metylacji pod

wpływem syntetazy metioniny zależnej

do kwasu foliowego i witaminy B12.



Fizjologicznie HCY jest obecna we krwi w

nieznacznych ilościach i nie wywiera

niekorzystnego wpływu na funkcje
organizmu.

Hiperhomocysteinemia.



Dopiero nadmierne jej stężenie może być

przyczyną rozwoju zmian patologicznych.



Do hiperhomocysteinemii prowadzą: niedobory

witaminy B6, B12 , kwasu foliowego, genetycznie

uwarunkowane niedobory enzymów

metabolizujących metioninę.



Hiperhomocysteinemia może rozwinąć się w

przebiegu choroby nowotworowej sutka, jajnika,

trzustki, towarzyszyć niewydolności nerek czy

być następstwem stosowania leków

wpływających na przemianę kwasu foliowego

(metotrexat, fenytoina) lub witaminy B6

(np.teofilina).



Stężenie HCY we krwi może podwyższać

nadmierne picie alkoholu, spożywanie dużych

ilości kawy.

Hiperhomocysteinemia.



Hyperhomocysteinemia wpływa niekorzystnie
przede wszystkim na układ krążenia.



W wyniku autooksydacji HCY powstają wolne
rodniki i nadtlenek wodoru, uszkadzający
komórki śródbłonka. HCY ogranicza
biodostepność tlenku azotu do komórek
śródbłonka , hamując tym samym zależne od
niego rozszerzanie naczyń.



Powoduje powstawanie agregatów LDL-tiolakton
HCY , które są wychwytywane przez makrofagi i
powodują tworzenie komórek piankowatych.



W przypadkach podwyższonego stężenia HCY
obserwuje się nasiloną proliferację komórek
mięśni gładkich naczyń.

Hiperhomocysteinemia.



HCY wpływa niekorzystnie na układ hemostazy
poprzez zwiększenie aktywności czynników V i VII
oraz obniżenie aktywności antykoagulacyjnej
białka C.



Wykazano, że hyperhomocysteinemia jest
niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju chorób
układu krążenia , potęgującym działanie takich
czynników jak palenie papierosów czy
nadciśnienie tętnicze.



Ponadto uznawana jest za jeden z czynników
ryzyka chorób zakrzepowo-zatorowych układu
żylnego.



Podwyższony poziom homocysteiny zwiększa 4-
krotnie możliwość wystąpienia zakrzepicy żył
głębokich ( przy stężeniach powyżej 22µmol/l).

Uwaga!

Wrodzone niedobory naturalnych

inhibitorów krzepnięcia

antytrombiny, białka C lub białka S

rozpoznawane są najczęściej u osób,

które są heterozygotami .Zawartość

badanego białka wynosi u nich 40-

60% normy. Wyróżniamy dwa

rodzaje niedoborów. W typie I

występuje zmniejszenie wytwarzania

białka a w typie II wytwarzanie jego

nieprawidłowego odpowiednika.

Objawy kliniczne
trombofilii:



Głównym objawem trombofilii jest
zakrzepica żylna, głównie zakrzepica żył
głębokich kończyn dolnych i /lub
zatorowość płuca.



Obserwujemy zarówno pojedyncze jak i
nawracające epizody.



Zwykle pierwsze epizody zakrzepicy
pojawiają się u ludzi poniżej 45 roku
życia.

Ponadto podejrzenie

trombofilii może budzić:



nawracająca zakrzepica żylna lub zapalenie

zakrzepowe żył powierzchownych,



zakrzepica żylna o nietypowej lokalizacji (żyły

krezkowe, wątrobowe, śledzionowe , mózgowe,

nerkowe, żyła wrotna);



zakrzepica żył kończyn górnych;



martwica skóry po kumarynie (niedobór białka C

lub S)



plamica piorunująca noworodków

(homozygotyczny niedobór białka C);



poronienia, porody przedwczesne inne

niepowodzenia ciąży;



zakrzepica tętnicza u ludzi poniżej 30 roku

życia;



występowanie zakrzepicy żylnej w rodzinie.

Objawy kliniczne
trombofilii:



Kliniczne objawy niedoboru białka Ci S

oraz antytrombiny są zbliżone.



Obserwowane są jednak pewne różnice.

Dotyczą one zwłaszcza występowania

zapalenia zakrzepowego żył

powierzchownych, które najczęściej

spotyka się u osób z niedoborem białka

S, u 50% chorych z niedoborem białka C

a rzadko w wypadku niedoboru

antytrombiny.



Ponadto w przypadku niedoboru

antytrombiny raczej nie zdarzają się

zakrzepy tętnicze.

Diagnostyka
trombofilii:



Zaburzenia hemostazy stanowiące

przyczynę trombofilii pozostają

praktycznie poza zasięgiem rutynowych

badań układu krzepnięcia.



U chorych, u których podejrzewamy

trombofilię , należy wykonać najpierw

testy przesiewowe: badanie morfologii

krwi z oceną rozmazu krwi obwodowej,

czas protrombinowy, czas trombinowy,

APTT, poziom fibrynogenu , próby

wątrobowe (ALAT,ASPAT).



Mają one na celu wykrycie zaburzeń

nabytych, natomiast we wrodzonej

trombofilii wypadają z reguły prawidłowo.

Diagnostyka

trombofilii:



Tak wiec badań w kierunku trombofilii nie

ma potrzeby wykonywać u osób, u których

zakrzepica ma związek ze stanem

klinicznym wiodącym do nadkrzepliwości ,

jak np. czerwienica prawdziwa,

nadpłytkowość, choroba nowotworowa,

zawał serca, niewydolność krążenia.



Jednak w przypadku takich czynników

ryzyka jak zabieg operacyjny, ciąża , połóg

i przyjmowanie doustnych środków

antykoncepcyjnych zakrzepica może

rozwinąć się na tle wrodzonej trombofilii

dlatego poszukiwanie jej jest zasadne.

Do testów diagnostycznych

należą:



ocena aktywności antytrombiny,



ocena aktywności białka C,



ocena stężenia wolnego białka S,



ocena oporności na aktywne białko C,



badania genetyczne wykrywające
mutacje Leiden genu czynnika V i
polimorfizm G20210A genu
protrombiny,



ocena aktywności czynnika VIII, IX, XI



badanie stężenia homocysteiny.

Diagnostyka

trombofilii:



W wypadku stwierdzenia obniżenia aktywności

badanego białka należy ocenić antygen czyli jego

ilość w osoczu.



Problemy diagnostyczne w trombofilii wynikają z

faktu, ze oceny naturalnych antykoagulantów nie

należy wykonywać w okresie aktywnej zakrzepicy

(pierwsze 6 tygodni) oraz podczas stosowania

heparyny lub doustnego antykoagulantu.



Najkorzystniej byłoby badania diagnostyczne

przeprowadzić w okresie 3 miesięcy od ostatniego

epizodu zakrzepicy i po upływie 10-14 dni od

odstawienia doustnego antykoagulantu.



Ograniczenie te nie obowiązują w przypadku

badań mutacji typu Leiden genu czynnika V lub

mutacji G20210A genu protrombiny, polegają one

bowiem na analizie DNA.

Leczenie i profilaktyka

przeciwzakrzepowa:



Powikłania zakrzepowe u osób z
wrodzoną trombofilią leczy się w ogólnie
przyjęty sposób.



Najczęściej stosowanym lekiem jest
heparyna standardowa lub
drobnocząsteczkowa.



W przypadku niedoboru antytrombiny
może wystąpić oporność na heparynę.



Wymagane są wówczas większe dawki
heparyny niefrakcjonowanej w celu
terapeutycznego, przynajmniej 1,5
krotnego wydłużenia APTT.

Leczenie i profilaktyka
przeciwzakrzepowa:



W wyjątkowych przypadkach wskazane byłoby
zastosowanie dodatkowo koncentratu
antytrombiny. Do sytuacji tych należy:
zakrzepica żył krezkowych oraz niedostateczne
przedłużenie APTT pomimo podawania
heparyny niefrakcjonowanej w dawce
dwukrotnie większej niż dawka standardowa.



U pacjentów z niedoborem białka C i S, w celu
uniknięcia martwicy skóry nie należy podawać
dużych dawek wstępnych i stosować przez
pierwsze siedem dni doustny antykoagulant
razem z heparyną

.

Pierwotna i wtórna profilaktyka przeciwzakrzepowa

u osób obarczonych trombofilią (Baner; 2000)

Zagrożenie zakrzepowe

Postępowanie

Duże ryzyko



dwa lub więcej incydentów

samoistnej zakrzepicy



jeden incydent zakrzepicy

zagrażającej życiu (masywny zator

tętnicy płucnej, zakrzepica żył

mózgowych , krezkowych lub żyły

wrotnej )



jeden incydent samoistnej

zakrzepicy u osoby z przeciwciałami

antyfosfolipidowymi, niedoborem

antytrombiny, więcej niż jednym

defektem genetycznym i u

homozygot czynnika V Leiden

Bezterminowa

antykoagulacja

Umiarkowane ryzyko



jeden incydent zakrzepicy

wtórnej (np. po urazie, zabiegu

operacyjnym, podczas ciąży)



bezobjawowi nosiciele defektu



Profilaktyka wtórna przez 3-6

miesięcy, profilaktyka pierwotna w

sytuacjach grożących zakrzepicą



Profilaktyka pierwotna w

sytuacjach grożących zakrzepicą.

Leczenie i profilaktyka
przeciwzakrzepowa:



W przypadku niedoboru antytrombiny
(nawet bezobjawowego) u kobiet w ciąży
i w okresie połogu wymagana jest
intensywna profilaktyka
przeciwzakrzepowa.



W stanach niedoboru białka C ,S i
obecności czynnika V Leiden profilaktyka
ta może być mniej intensywna i czas jej
trwania może być ustalany indywidualnie
w zależności od istniejącego ryzyka
rozwoju zakrzepicy

.

Leczenie i profilaktyka
przeciwzakrzepowa:



U osób z żylną chorobą zakrzepowo-
zatorową w wywiadzie i
hiperhomocysteinemią zalecane jest
podawanie kwasu foliowego, a w
przypadku braku efektu łącznie z
pirydoksyną.



Jako postępowanie profilaktyczne
zapobiegające wystąpieniu zawału
serca , w USA dodaje się obecnie kwas
foliowy do produktów zbożowych
zalecanych w diecie chorych na chorobę
niedokrwienną serca.