Uszkodzenia i naprawa

DNA

Joanna Łanuszewska

Egzogenne i endogenne źródła

uszkodzeń DNA

• Uszkodzenia egzogenne

– Słońce (promieniowanie UV)
– Grzyby (pleśnie) i substancje przez nie wydzielane
– Produkty spalania tytoniu
– Zanieczyszczenie powietrza (np. produkty spalania węgla i

węglowodorów)

– Promieniowanie jonizujące (promieniowanie gamma, X)
– Leki i inne ksenobiontyki

• Uszkodzenia endogenne

– Uszkodzenia oksydacyjne
– Spontaniczne zaburzenia struktury (błędy polimerazy, spontaniczne

deaminacje)

– Rekombinacja V(D)J
– Genetyczna podatność na uszkodzenia

Konsekwencje uszkodzenia DNA –

synteza białek

Budowa DNA, chromatyna

Reaktywne atomy

pierścieni puryn i pirymidyn

Tymina Adenina

Cytozyna Guanina

Typy uszkodzeń DNA

Uszkodzenia oksydacyjne w komórce

obejmują również DNA

Uszkodzenia oksydacyjne DNA (8-

oxodG)

Oddychanie tlenowe powoduje powstawanie wolnych rodników
tlenowych,
do najważniejszych z nich należą:
Rodnik hydroksylowy
Rodnik ponadtlenkowy
Nadtlenek wodoru (woda utleniona)

Innymi źródłami wolnych rodników są promieniowanie jonizujące,
czynniki radiomimetyczne, enzymy redukujące i utleniające.

Wolne rodniki powodują utlenianie zasad (np. powstawanie 8-oxoG) i
pęknięcia nici DNA

Przykłady innych uszkodzeń

oksydacyjnych

w DNA

Podwójne pęknięcia nici – bardzo

poważne uszkodzenie DNA

Pęknięcia takie powstają
przez działanie
promieniowania jonizującego,
czynniki radiomimetyczne i
inhibitory topoizomerazy II.

Promieniowanie jonizujące
powoduje powstawanie
końców, które nie mogą
zostać polączone przez
ligazę.

Takie nie naprawione
uszkodzenia mogą być
przyczyną pęknięć
chromosomów i utraty części
materiału genetycznego.

Deaminacja zasad azotowych
powoduje wystąpienie błędnego
parowania pomiędzy zasadami
w DNA.
Również usunięcie zasady nie
pozwala na właściwe parowanie
zasady naprzeciwległej

Promieniowanie ultrafioletowe powoduje

powstawanie dimerów tymidynowych

i 6-4 fotoproduktów

Wiele związków pierścieniowych może

przyłączać się do zasad azotowych

tworząc addukty

Wiele tych związków ulega w organizmie dodatkowej obróbce
oksydacyjnej,
co powoduje zwiększenie ich reaktywności i intensywniejsze tworzenie
adduktów

Substancje alkilujące powodują

przyłączanie grup metylowych lub

etylowych do zasad azotowych

Uszkodzenia DNA powoduje też

wiele leków przeciwnowotworowych,

np. cisplatyna

Uszkodzenia DNA mogą powodować

mutacje

Istniejące uszkodzenie
DNA (może zostać
naprawione)

Mutacja:

prawidłowe

zasady

w niewłaściwym

miejscu (nie

może zostać

naprawiona)

Niektóre biologiczne skutki

różnych czynników uszkadzających

DNA

Mutacje w sekwencjach kodujących

powodują różne uszkodzenia białek

Odpowiedź na uszkodzenia

DNA

Uszkodzenie DNA wywołując różne

efekty w komórce powoduje różne

skutki dla komórek i całych

organizmów

Regulacja cyklu komórkowego jest jedną

z podstawowych odpowiedzi na

uszkodzenie DNA

Rozpoznanie

uszkodzenia

przez specyficzne

białka powoduje

aktywację procesu

zatrzymującego

cykl komórkowy

w określonych

miejscach

Tzw. punkty kontrolne cyklu pozwalają

na wydłużenie czasu koniecznego do

naprawy uszkodzeń

Sygnalizacja uszkodzeń DNA jest

konserwatywna:

te same białka biorą w niej udział u

wszystkich Eucaryota

ATRIP

Najlepiej poznany jest szlak

zatrzymujący cykl komórkowy po

zarejestrowaniu podwójnych pęknięć

DNA

Rozpoznanie uszkodzenia przez białko ATM

lub ATR powoduje fosforylację jednego z

histonów, przyłączenie mediatorów (białek

pomocniczych)

i aktywację białek efektorowych

(wykonawczych)

Białka efektorowe powodują

zatrzymanie cyklu komórkowego

Aktywacja szlaków sygnałowych

po powstaniu dwuniciowych pęknięć

DNA

Aktywacja białka p53

Zatrzymanie cyklu w fazie G1

Indukcja zatrzymania cyklu komórkowego w

fazie G2