Pheochromocytoma

Krzysztof Sworczak

Klinika

Endokrynologii

i Chorób Wewnętrznych

Akademia Medyczna w Gdańsku

GRZEBIEŃ NERWOWY

SYMPATOGONIE

(komórki macierzyste)

GUZ

GUZ

SYMPATOBLASTPHEOCHROMOBLAST

KOMÓRKA ZWOJU

WSPÓŁCZULNEG

O

KOMÓRKA

CHROMOCHŁONN

A

NERWIAK

NIEDOJRZAŁY

NEUROBLASTOM

A

NERWIAK

ZWOJOWY

GANGLIONEUROM

A

GUZ

CHROMOCHŁONNY

PHEOCHROMOCYTOM

A

POSTAĆ MIESZANA
GANGLIONEUROBLASTO
MA

Guzy układu współczulno-

nadnerczowego

• pheochromocytoma

• paraganglioma

• pozanadnerczowe pheo
• nerwiak przyzwojowy współczulny
• nerwiak przyzwojowy przywspółczulny

(nieczynny paraganglioma,
chemodectoma)

Pheochromocytoma

To rzadki guz powstający z
komórek chromochłonnych rdzenia
nadnerczy, produkujący i
wydzielający katecholaminy

Bryant J. Natl. Cancer Inst.
2003

Paraganglioma

(pozanadnerczowy

pheochromocytoma)

Wywodzi się z pozanadnerczowych

komórek
chromochłonnych i może powstawać
zarówno w układzie współczulnym jak

i
w zwojach przywspółczulnych

Bryant J. Natl. Cancer Inst.
2003

Pheochromocytoma

Epidemiologia

Częstość występowania tych guzów w
ogólnej populacji to około 2 do 8
nowych przypadków na million osób
na rok

Stenstrom Acta Med. Scand.
1986

Pheochromocytom
a

Częstość występowania w

badaniach autopsyjnych

Od 0,1% do 0,3%

Samaan, Hickey Sem Oncol
1987

Pheochromocytoma

Mayo Clinic - na

54

przypadki

pheochromocytoma znalezione

autopsyjnie tylko

13

rozpoznano

za życia chorego

Sutton M. i wsp.: Mayo Clin.

Proc. 1981

Autopsyjnie

Pheochromocytoma

Epidemiologia

Pheochromocytoma występuje u

0,1% do 1,0% chorych z

nadciśnieniem tętniczym

Bryant J. Natl. Cancer Inst.
2003

Pheochromocytoma

a incidentaloma

nadnerczy

Klinicznie nieme guzy
chromochłonne rdzenia nadnerczy
nie są wcale rzadkie i ich częstość
występowania u pacjentów z
incidentaloma nadnerczy waha się
pomiędzy 1,5 – 13% (średnio 4,2%).

AI-SIE study
2000

Typy histopatologiczne operowanych incidentaloma

(n=164)

WYSTĘPOWANIE

• jednakowo często u kobiet i mężczyzn
• najczęściej między 30 a 50 rokiem życia
• śródbrzusznie 97-98%; w nadnerczach

90%

• sporadycznie
• rodzinnie (25-30% pheo)

– mnogie
– pozanadnerczowe
– złośliwe

pozanadnerczowe

występowanie

pheochromocytoma

• jama brzuszna 70 – 80%

– nadbrzusze

40%

– narząd Zuckerkandla

30%

ciałko

przyzwojowe chromochłonne

– pęcherz moczowy

10%

• klatka piersiowa

10 – 20%

• szyja 2%

Obraz kliniczny

- klasyczny obraz to napad spowodowany
nagłym
wyrzutem katecholamin

- okres międzynapadowy może być
bezobjawowy
z prawidłowym RR

- w chwili rozpoznania > 50% chorych ma
utrwalone nadciśnienie tętnicze

SUBSTANCJE WYDZIELANE PRZEZ GUZ

SUBSTANCJE WYDZIELANE PRZEZ GUZ

CHROMOCHŁONNY

CHROMOCHŁONNY



NORADRENALINA



ADRENALINA



DIHYDROKSYFENYLOALANINA - DOPA



DOPAMINA



ADRENOKORTYKOTROPINA - ACTH



SOMATOSTATYNA



PARATHORMON – PTH, PTH-rP



NACZYNIOAKTYWNY CZYNNIK JELITOWY - VIP



KORTYKOLIBERYNA - CRF



KALCYTONINA,



PRZEDSIONKOWY PEPTYD NATRIURETYCZNY



PEPTYDY OPIOIDOWE



ERYTROPOETYNA



INTERLEUKINA 6

Małe jest

niepiękne

Duży guz:

-ma zdolność do gromadzenia i
metabolizowania katecholamin (KA), tak
że do krwi żylnej wydziela głównie
nieaktywne metabolity

Mały guz:

- ma szybki obrót KA, bezpośrednio do
krwi wydzielane są aktywne związki

Małe jest

piękne

Duży guz:

-częściej zmiana o charakterze złośliwym

Mały guz:

- częściej zmiana o charakterze łagodnym

Obraz kliniczny

Czynniki wyzwalające napad:

- wysiłek, schylanie się, przepasanie się
- mikcja, defekacja, lewatywa
- palpacja podczas badania brzucha
- ucisk przez powiększoną macicę podczas ciąży
- leki i substancje: TPLD, SSRI, nikotyna,
histamina
- pokarmy zawierające tyraminę (ser żółty,
czerwone wino)

Objawy kliniczne pheochromocytoma

Nietolerancja ciepła

Chudnięcie

Zawroty głowy

Psychozy

Osłabienie/zmęczenie

Przyśpieszona częstość
oddechów

Bóle w kl. pierś./brzucha

Drżenie

Nudności/wymioty

Hyperglikemia na czczo

Uczucie drżenia

Hypermetabolizm

Niepokój/nerwowość

Bladość

Nadmierne poty

Napadowe nadciśnienie

Bicia serca

Częstoskurcz

Bóle głowy

Nadciśnienie tętnicze

Objawy podmiotowe

Objawy przedmiotowe

Obraz kliniczny

Inne choroby/stany patologiczne towarzyszące:

- kamica pęcherzyka żółciowego -

sekrecja

somatostatyny

- cukrzyca -

nasilona glikogenoliza

- policytemia -

spadek objętości osocza, sekrecja EPO

przez guz

- nadciśnienie naczyniowo-nerkowe -

ucisk guza na

nn.nerkowe

- nadczynność kory nadnerczy -

sekrecja ACTH przez

guz

- niedoczynność kory nadnerczy -

obustronne guzy

- hiperkalcemia -

sekrecja PTHrP

Obraz kliniczny

Stany pozorujące pheochromocytoma:

- krążeniowe:

napadowy częstoskurcz, labilne

nadciśnienie

- psychoneurologiczne:

napady paniki, migrena,

porfiria

- hormonalne:

tyreotoksykoza, zespoły

przekwitaniowe,
hipoglikemia, rakowiak,
mastocytoza

Łagodny

 90%

Postać

złośliwa

 10%

Rodzinny

Sporadycz

ny

 80%

 10 - 20%

Pheochromocytoma

Schorzenia powiązane z
pheochromocytoma

Zespół MEN - 2A

• Rak rdzeniasty tarczycy

(100%)

• Nadczynność przytarczyc (często przerost)

(15 - 30%)

• Pheochromocytoma

(50%)

Zespół MEN - 2B

• Jak wyżej +
• Marfanoidalny fenotyp
• Nerwiaki przewodu pokarmowego

Zespół MEN - 2

Protoonkogen RET - 10q11.2
koduje receptor błonowy typu kinazy

tyrozynowej dla
glejopodobnego czynnika neurotropowego

(GDNF)

95% mutacji znalezionych w MEN-2A znajduje
się w egzonie

10

i

11

.

Są to mutacje zmiany sensu w jednym z pięciu
kodonów

(

609

,

611

,

618

, i

620

w egzonie

10

i

634

w egzonie

11

).

Prawie we wszystkich przypadkach zespołu
MEN-2B mamy pojedynczą mutację zmiany
sensu (w kodonie

918

w egzonie

16

)

Schorzenia powiązane z
pheochromocytoma

• Neurofibromatoza
• Zespół von Hippla – Lindau’a
• Ataxia-telangiectasia
• Choroba Bourneville’a (stwardnienie

guzowate)

• Choroba Sturge – Webera

Neurofibromatoza typu 1

(choroba von

Recklinghausena)

Jest częstym autosomalnie dominującym
genetycznie zaburzeniem pojawiającym
się w 1 przypadku na 3 000 - 4 000 osób

Bryant J. Natl. Cancer Inst.
2003

Neurofibromatoza typu 1

(choroba von

Recklinghausena)

charakterystyczne:

• Plamy skórne typu café-au-

lait
• Guzki Lischa (hamartoma

tęczówki)
• Zaburzenia budowy kośćca
• Mnogie nerwiakowłókniaki

skórne
• Glejaki nerwu ocznego (u

dzieci)
• Piegowatość pach i pachwin

Bryant J. Natl. Cancer Inst.
2003

Złośliwe guzy nerwów

obwodowych
PHEO (10% obustronnie)
Białaczki

Neurofibromatoza typu 1

i pheochromocytoma

PHEO - 0,1 - 5,7% pacjentów z
NF1 PHEO - 3,3 - 13,0 % w czasie
autopsji

PHEO - 20 - 50 % NF1

plus

nadciśnienie

Bryant J. Natl. Cancer Inst.
2003

Neurofibromatoza typu 1

NF1 - gen supresorowy nowotworów -

17q11.2

neurofibromina (2818-aa, białko aktywujące

GTP-azę)

obniżenie aktywacji
białka

Ras

Delecja genu NF1 wzrost aktywacji

Ras

Proliferacji
komórek

Zespół von Hippla -
Lindau’a

Zespół nowotworowy dziedziczony w
sposób autosomalny dominujący z
częstością 1 przypadku na 36 000
urodzeń

Bryant J. Natl. Cancer Inst.
2003

Zespół von Hippla -

Lindau’a

Charakteryzuje się:

• naczyniaki zarodkowe (OUN, rdzeń kręgowy i

siatkówka)
• torbiele nerek
• rak jasnokomórkowy nerki
• pheochromocytoma

( 2-10% )

• wyspiaki trzustki
• guzy błędnika błoniastego

Bryant J. Natl. Cancer Inst.
2003

Zespół von Hippla -
Lindau’a

VHL - gen supresorowy nowotworów -

3q26-25

koduje białko VHL

hamowanie

angiogenezy

Delecja genu VHL wzrost

angiogenezy

Zespół dziedzicznego guza

chromochłonnego i nerwiaków

przyzwojowych

• 8-11% guzów chromochłonnych pierwotnie

sporadycznych

• w wielu przypadkach są to nerwiaki

przyzwojowe współczulne złośliwe

• mogą towarzyszyć przyzwojaki nieczynne
• niekiedy rak nerki
• bez innych endokrynopatii

pheochromocytoma-paraganglioma syndrome

– PPS

paraganglioma - PGL

Genetyka PPS

• mutacja genów:

SDHD 11q23
SDHB 1p36
SDHC 1q21-23

– kodują podjednostki dehydrogenazy

bursztynianowej białka tworzącego w
mitochondriach II kompleks
oddechowy

Molekularne markery

guza

chromochłonnego

Zespół PGL

paraganglioma

NF-1

Choroba VHL

vhl

MEN 2

ret

Zespoły

Gen

Rodzinny

pheochromocytom
a

Sporadyczny

pheochromocyto
ma

Złośliwy

pheochromocyto
ma

?

Aktywność telomerazy

Ploidia DNA

Wskaźniki pomocnicze

Inne specyficzne markery

w trakcie badań

(p53, Ki67, PCNA, NPY,

SDHB)

SDHD

Neurofibromatosis

Częstość germinalnych mutacji genów VHL, SDHD,
SDHB, i RET w jednym ośrodku u chorych ze
sporadycznym PHEO

Gen Liczba pacjentów

Odsetek

VHL

9 6 %

SDHD

3 8 %

SDHB

1 4 %

RET

1 <1 %

Razem

19 %

Łagodny

 90%

Złośliwy

 10%

Rodzinny

Sporadycz

ny

80 - 90%

 10 - 20%

Phaeochromocytom
a

15 + 19 = >
30 %

~ 70 %

PODSTAWY

ROZPOZNANIA

• BADANIA

BIOCHEMICZNE

• BADANIA OBRAZOWE

(LOKALIZACYJNE)

BADANIA

BIOCHEMICZNE

• Krew – wolne mentanefryny

• MOCZ

– metanefryny (swoistość 99%)

dobowa ilość moczu
podczas napadów nadciśnienia i po

• KREW

– katecholaminy
– chromogranina A
– test hamowania klonidyną

BADANIA

LOKALIZACYJNE

• USG jamy brzusznej
• TK
• MR
• scyntygrafia

–

131

I-MIBG - swoistość 99%

– Oktreotyd

• PET-6|

18

F

fluorodopamina

|,

18

F

fluorodopa

Metody obrazowania

pheochromocytoma

TK

MR

131

I MIBG

czułość
%

98

100

78

swoistość
%

70

67

100

FARMAKOTERAPIA

PHEO

(1)

• BLOKADA RECEPTORA HORMONALNEGO

– RECEPTORÓW 

phenoksybenzamina (DIBENZYLYNE)

20 - 80 mg/dobę per os

phentolamina (REGITYNA)

1 - 5 mg iv

– RECEPTORA 1 (per os)

PRAZOSIN
TERAZOSIN
DOXAZOSIN

– RECEPTORA

FARMAKOTERAPIA PHEO

(2)

• ZAHAMOWANIE UWALNIANIA

HORMONÓW

– blokery kanału wapniowego

• ZAHAMOWANIE SYNTEZY HORMONÓW

– a-metyl-para-tyrozyna

(DEMSER)

1 - 2 g/dobę per os

• NIESWOISTE CYTOTOKSYNY

– cyklofosfamid

– winkrystyna

– dakarbazyna

• SWOISTE TKANKOWE CYTOTOKSYNY

– 6-OH-dopamina

Morfologia guza

brunatnoczerwony
- otorbiony
- na przekroju torbiele, wylewy krwawe,
ogniska martwicy

Powikłania pooperacyjne

• podciśnienie

– zmniejszenie stężenia katecholamin
– zmniejszona wrażliwość receptorów na

katecholaminy

– przedłużony wpływ -blokady

• nadciśnienie
• hipoglikemia
• niedoczynność kory nadnerczy

przełom nadnerczowy

Serdecznie dziękuję za

uwagę