Pheochromocytoma

Krzysztof Sworczak

                                     

Klinika 

Endokrynologii 

i Chorób Wewnętrznych

Akademia Medyczna w Gdańsku

 

 

 

GRZEBIEŃ NERWOWY

SYMPATOGONIE

(komórki macierzyste)

GUZ

GUZ

SYMPATOBLASTPHEOCHROMOBLAST

KOMÓRKA ZWOJU

WSPÓŁCZULNEG

O

KOMÓRKA

CHROMOCHŁONN

A

NERWIAK

NIEDOJRZAŁY

NEUROBLASTOM

A

NERWIAK

ZWOJOWY

GANGLIONEUROM

A

GUZ

CHROMOCHŁONNY

PHEOCHROMOCYTOM

A

POSTAĆ MIESZANA 
GANGLIONEUROBLASTO
MA

 

 

Guzy układu współczulno-

nadnerczowego

• pheochromocytoma

• paraganglioma

• pozanadnerczowe pheo
• nerwiak przyzwojowy współczulny
• nerwiak przyzwojowy przywspółczulny 

(nieczynny paraganglioma, 
chemodectoma)

 

 

Pheochromocytoma

To rzadki guz powstający z 
komórek chromochłonnych rdzenia 
nadnerczy, produkujący i 
wydzielający katecholaminy

Bryant   J. Natl. Cancer Inst. 
2003

 

 

Paraganglioma

(pozanadnerczowy  

pheochromocytoma)

Wywodzi się z pozanadnerczowych 

komórek 
chromochłonnych i może powstawać 
zarówno w układzie współczulnym jak 

i  
 w zwojach przywspółczulnych

Bryant    J. Natl. Cancer Inst. 
2003

 

 

Pheochromocytoma

Epidemiologia

Częstość występowania tych guzów w 
ogólnej populacji to około 2 do 8 
nowych przypadków na million osób 
na rok

Stenstrom Acta Med. Scand. 
1986

 

 

 

Pheochromocytom
a

Częstość występowania w 

badaniach autopsyjnych

Od 0,1% do 0,3%

Samaan, Hickey   Sem Oncol 
1987 

 

 

Pheochromocytoma

 

Mayo Clinic - na

 

54

 

przypadki 

pheochromocytoma znalezione 

autopsyjnie tylko

 

13

 

rozpoznano 

za życia chorego

Sutton M. i wsp.:  Mayo Clin. 

Proc. 1981

Autopsyjnie

 

 

Pheochromocytoma

Epidemiologia

Pheochromocytoma występuje u 

0,1% do 1,0% chorych z 

nadciśnieniem tętniczym 

Bryant    J. Natl. Cancer Inst. 
2003

 

 

Pheochromocytoma

a incidentaloma 

nadnerczy 

Klinicznie nieme guzy 
chromochłonne rdzenia nadnerczy 
nie są wcale rzadkie i ich częstość 
występowania u pacjentów z  
incidentaloma nadnerczy waha się 
pomiędzy 1,5 – 13%  (średnio  4,2%).

AI-SIE study  
2000

 

 

Typy histopatologiczne operowanych incidentaloma 

(n=164)

 

 

WYSTĘPOWANIE

• jednakowo często u kobiet i mężczyzn
• najczęściej między 30 a 50 rokiem życia
• śródbrzusznie 97-98%; w nadnerczach 

90%

• sporadycznie
• rodzinnie (25-30% pheo)

– mnogie
– pozanadnerczowe
– złośliwe

 

 

pozanadnerczowe 

występowanie 

pheochromocytoma

• jama brzuszna      70 – 80%

– nadbrzusze 

40%

– narząd Zuckerkandla 

30%

ciałko 

przyzwojowe chromochłonne

– pęcherz moczowy

10%

• klatka piersiowa

     10 – 20%

• szyja 2%

 

 

Obraz kliniczny

- klasyczny obraz to napad spowodowany 
nagłym
  wyrzutem katecholamin

- okres międzynapadowy może być 
bezobjawowy
  z prawidłowym RR

- w chwili rozpoznania  > 50% chorych ma 
  utrwalone nadciśnienie tętnicze

 

 

SUBSTANCJE  WYDZIELANE  PRZEZ  GUZ 

SUBSTANCJE  WYDZIELANE  PRZEZ  GUZ 

CHROMOCHŁONNY

CHROMOCHŁONNY



 

NORADRENALINA



 

ADRENALINA

 



 DIHYDROKSYFENYLOALANINA  - DOPA



 DOPAMINA 



 ADRENOKORTYKOTROPINA - ACTH 



 SOMATOSTATYNA



 PARATHORMON – PTH, PTH-rP



 NACZYNIOAKTYWNY CZYNNIK JELITOWY - VIP



 KORTYKOLIBERYNA - CRF



 KALCYTONINA,



 PRZEDSIONKOWY PEPTYD NATRIURETYCZNY 



 PEPTYDY OPIOIDOWE



 ERYTROPOETYNA



 INTERLEUKINA 6 

 

 

Małe jest

 

niepiękne

Duży guz:

-ma zdolność do gromadzenia i 
metabolizowania katecholamin (KA), tak 
że do krwi żylnej wydziela głównie 
nieaktywne metabolity

Mały guz:

- ma szybki obrót KA, bezpośrednio do 
krwi wydzielane są aktywne związki

 

 

Małe jest

 

piękne

Duży guz:

-częściej zmiana o charakterze złośliwym

Mały guz:

- częściej zmiana o charakterze łagodnym

 

 

Obraz kliniczny

 Czynniki wyzwalające napad:

- wysiłek, schylanie się, przepasanie się
- mikcja, defekacja, lewatywa
- palpacja podczas badania brzucha
- ucisk przez powiększoną macicę podczas ciąży
- leki i substancje: TPLD, SSRI, nikotyna, 
histamina
- pokarmy zawierające tyraminę (ser żółty, 
czerwone wino)

 

 

Objawy kliniczne pheochromocytoma

Nietolerancja ciepła

Chudnięcie

Zawroty głowy

Psychozy

Osłabienie/zmęczenie

Przyśpieszona częstość
oddechów

Bóle w kl. pierś./brzucha

Drżenie

Nudności/wymioty

Hyperglikemia na czczo

Uczucie drżenia

Hypermetabolizm

Niepokój/nerwowość

Bladość

Nadmierne poty

Napadowe nadciśnienie

Bicia serca

Częstoskurcz

Bóle głowy

Nadciśnienie tętnicze

Objawy podmiotowe

Objawy przedmiotowe

 

 

Obraz kliniczny

 Inne choroby/stany patologiczne towarzyszące:

- kamica pęcherzyka żółciowego - 

sekrecja 

somatostatyny

- cukrzyca - 

nasilona glikogenoliza

- policytemia - 

spadek objętości osocza, sekrecja EPO 

przez guz

- nadciśnienie naczyniowo-nerkowe - 

ucisk guza na 

nn.nerkowe

- nadczynność kory nadnerczy - 

sekrecja ACTH przez 

guz

 

- niedoczynność kory nadnerczy - 

obustronne guzy

- hiperkalcemia - 

sekrecja PTHrP

 

 

Obraz kliniczny

 Stany pozorujące pheochromocytoma:

- krążeniowe:

 napadowy częstoskurcz, labilne 

nadciśnienie

- psychoneurologiczne:

 napady paniki, migrena, 

porfiria

- hormonalne:

 tyreotoksykoza, zespoły 

przekwitaniowe,
                         hipoglikemia, rakowiak, 
mastocytoza

 

 

 Łagodny

 90%

 Postać 

złośliwa

   10%

 Rodzinny

Sporadycz

ny

 80%

 10 - 20%

     

Pheochromocytoma

 

 

Schorzenia powiązane z 
pheochromocytoma

Zespół MEN - 2A

• Rak rdzeniasty tarczycy  

(100%)

• Nadczynność przytarczyc (często przerost) 

(15 - 30%)

• Pheochromocytoma  

(50%)

Zespół MEN - 2B

• Jak wyżej  +
• Marfanoidalny fenotyp
• Nerwiaki przewodu pokarmowego

 

 

Zespół MEN - 2

Protoonkogen       RET      -    10q11.2
koduje receptor błonowy typu kinazy 

tyrozynowej dla 
glejopodobnego czynnika neurotropowego 

(GDNF)

95% mutacji znalezionych w MEN-2A znajduje 
się w egzonie 

10

  i  

11

.

Są to mutacje zmiany sensu w jednym z pięciu 
kodonów 

(

609

, 

611

, 

618

, i 

620

 w egzonie 

10

 i  

634

 w egzonie 

11

).

Prawie we wszystkich przypadkach zespołu  
MEN-2B mamy pojedynczą mutację zmiany 
sensu (w kodonie 

918

 w egzonie 

16

)

 

 

Schorzenia powiązane z 
pheochromocytoma

• Neurofibromatoza
• Zespół von Hippla – Lindau’a
• Ataxia-telangiectasia
• Choroba Bourneville’a (stwardnienie 

guzowate)

• Choroba Sturge – Webera

 

 

Neurofibromatoza typu 1

(choroba von 

Recklinghausena)

Jest częstym autosomalnie dominującym 
genetycznie zaburzeniem pojawiającym 
się w 1 przypadku na 3 000 - 4 000 osób

Bryant    J. Natl. Cancer Inst. 
2003

 

 

Neurofibromatoza typu 1

(choroba von 

Recklinghausena)

charakterystyczne:

• Plamy skórne typu café-au-

lait
• Guzki Lischa (hamartoma 

tęczówki)
• Zaburzenia budowy kośćca 
• Mnogie nerwiakowłókniaki 

skórne
• Glejaki nerwu ocznego (u 

dzieci)
• Piegowatość pach i pachwin 

Bryant   J. Natl. Cancer Inst. 
2003

Złośliwe guzy nerwów 

obwodowych
PHEO (10% obustronnie)
Białaczki

 

 

Neurofibromatoza typu 1

i pheochromocytoma

PHEO        -           0,1 - 5,7%  pacjentów z  
NF1  PHEO        -           3,3 - 13,0 % w czasie 
autopsji

PHEO        -           20  - 50 %  NF1  

plus

 

nadciśnienie

Bryant    J. Natl. Cancer Inst. 
2003

 

 

Neurofibromatoza typu 1

  NF1   -  gen supresorowy nowotworów  -   

17q11.2

neurofibromina  (2818-aa, białko aktywujące 

GTP-azę) 

obniżenie aktywacji 
białka 

Ras

    Delecja  genu NF1                    wzrost aktywacji  

Ras

Proliferacji 
komórek

 

 

Zespół von Hippla - 
Lindau’a

Zespół nowotworowy dziedziczony w 
sposób autosomalny dominujący  z 
częstością 1 przypadku na  36 000 
urodzeń

Bryant    J. Natl. Cancer Inst. 
2003

 

 

Zespół von Hippla - 

Lindau’a

Charakteryzuje się:

• naczyniaki zarodkowe (OUN, rdzeń kręgowy i 

siatkówka)
• torbiele nerek 
• rak jasnokomórkowy nerki
• pheochromocytoma 

( 2-10% )

• wyspiaki trzustki
• guzy błędnika błoniastego 

Bryant    J. Natl. Cancer Inst. 
2003

 

 

Zespół von Hippla - 
Lindau’a

VHL   -  gen supresorowy  nowotworów  -  

3q26-25

koduje białko VHL

hamowanie 

angiogenezy

 

Delecja genu VHL                     wzrost 

angiogenezy

 

 

 

Zespół dziedzicznego guza 

chromochłonnego i nerwiaków 

przyzwojowych

• 8-11% guzów chromochłonnych pierwotnie 

sporadycznych

• w wielu przypadkach są to nerwiaki 

przyzwojowe współczulne złośliwe

• mogą towarzyszyć przyzwojaki nieczynne
• niekiedy rak nerki
• bez innych endokrynopatii

pheochromocytoma-paraganglioma syndrome 

– PPS

paraganglioma - PGL

 

 

Genetyka PPS

• mutacja genów:

SDHD 11q23
SDHB 1p36
SDHC 1q21-23

– kodują podjednostki dehydrogenazy 

bursztynianowej białka tworzącego w 
mitochondriach II kompleks 
oddechowy

 

 

Molekularne markery 

guza 

chromochłonnego

Zespół PGL 

paraganglioma

NF-1

Choroba VHL

vhl

MEN 2

ret

Zespoły

Gen

             

Rodzinny  

pheochromocytom
a

            

Sporadyczny 

pheochromocyto
ma

                

Złośliwy  

pheochromocyto
ma

 

?

 Aktywność telomerazy

 Ploidia DNA

Wskaźniki pomocnicze

Inne specyficzne markery 

w trakcie badań

(p53, Ki67, PCNA, NPY, 

SDHB)

SDHD

Neurofibromatosis

 

 

Częstość germinalnych mutacji genów VHL, SDHD, 
SDHB, i RET w jednym ośrodku  u chorych ze 
sporadycznym PHEO

          Gen                 Liczba pacjentów              

Odsetek

VHL

                               9                                6 %

SDHD

                            3                                8 %

SDHB

                            1                                4 %

RET

                               1                              <1 %

                                                                        

Razem

   

19 %

 

 

  

Łagodny

 90%

 Złośliwy

   10%

  

Rodzinny

Sporadycz

ny

80 - 90%

 10 - 20%

     

Phaeochromocytom
a

15 + 19 = > 
30 %

~  70 %

 

 

PODSTAWY 

ROZPOZNANIA

• BADANIA 

BIOCHEMICZNE

• BADANIA OBRAZOWE  

     
(LOKALIZACYJNE)

 

 

BADANIA 

BIOCHEMICZNE

• Krew – wolne mentanefryny

• MOCZ

– metanefryny (swoistość 99%)

dobowa ilość moczu
podczas napadów nadciśnienia i po

• KREW

– katecholaminy
– chromogranina A
– test hamowania klonidyną

 

 

BADANIA 

LOKALIZACYJNE

• USG jamy brzusznej
• TK
• MR
• scyntygrafia

–

131

I-MIBG - swoistość 99%

– Oktreotyd

• PET-6|

18

F 

fluorodopamina

 |, 

18

F 

fluorodopa

 

 

Metody obrazowania 

pheochromocytoma

TK

MR

131

I MIBG

czułość
%

98

100

78

swoistość
%

70

67

100

 

 

 

 

 

 

 

 

FARMAKOTERAPIA 

PHEO 

(1)

• BLOKADA RECEPTORA HORMONALNEGO

– RECEPTORÓW 

phenoksybenzamina (DIBENZYLYNE)

20 - 80 mg/dobę per os

phentolamina (REGITYNA)

1 - 5 mg iv

– RECEPTORA 1 (per os)

PRAZOSIN
TERAZOSIN
DOXAZOSIN

– RECEPTORA

 

 

FARMAKOTERAPIA PHEO 

(2)

• ZAHAMOWANIE UWALNIANIA 

HORMONÓW

– blokery kanału wapniowego

• ZAHAMOWANIE SYNTEZY HORMONÓW

– a-metyl-para-tyrozyna 

 (DEMSER)

1 - 2  g/dobę per os

• NIESWOISTE CYTOTOKSYNY

– cyklofosfamid

– winkrystyna

– dakarbazyna

• SWOISTE TKANKOWE CYTOTOKSYNY

– 6-OH-dopamina

 

 

Morfologia guza

brunatnoczerwony
- otorbiony
- na przekroju torbiele, wylewy krwawe, 
ogniska martwicy

 

 

Powikłania pooperacyjne

• podciśnienie

– zmniejszenie stężenia katecholamin
– zmniejszona wrażliwość receptorów na 

katecholaminy

– przedłużony wpływ -blokady

• nadciśnienie
• hipoglikemia
• niedoczynność kory nadnerczy

przełom nadnerczowy

 

 

Serdecznie dziękuję za 

uwagę