GENY

ZAANGAŻOWANE W

DETERMINACJĘ PŁCI

GEN SRY

 pełni funkcję czynnika determinującego rozwój jądra
(TDF)

 zmapowany w krótkim ramieniu chromosomu Y
(region Yp3.11)

 nie zawiera intronów, koduje białko o wielkości 204
aminokwasów i masie 23.9 kD

 w środkowej części białka region homologiczny z
motywem HMG (high mobility group)

 większość opisanych mutacji koncentruje się w
domenie HMG – chorzy to fenotypowe kobiety z
prawidłowo rozwiniętymi narządami płciowymi, jedynie
w miejscu jajników występują pasma tkanki łącznej

GEN SOX9



zmapowany w regionie 17q24.3-q25.1 zawiera 3 eksony

kodujące białko o wielkości 509 AA, które ma funkcje
czynnika transkrypcyjnego

 w białku obecna domena o sekwencji podobnej do SRY

 w końcu białka domena aktywująca transkrypcję, której
brak w białku SRY

 ważny regulator powstawania chrząstki

 w gonadach pierwotnych ekspresja omawianego genu
zachodzi u obu płci

 ekspresja rozpoczyna się w tym samym okresie co
ekspresja SRY i trwa z tendencją wzrastającą w okresie
różnicowania się jąder

 prawdopodobnie zaangażowany w determinację płci
wszystkich kręgowców

 mutacja – dysplazja kampomeliczna (CD) – rzadki, letalny
zespół wad wrodzonych dotyczących szkieletu

DYSPLAZJA

KAMPOMELICZNA

 75% chorych o męskiej płci genetycznej wykazuje
całkowite lub częściowe odwrócenie płci

 częściowe odwrócenie płci – występowanie gonad
obojnaczych i różnego stopnia obojnactwa narządów
płciowych np. ślepej macicy, spodziectwa, szczątkowych
przewodów Wolffa przy równoczesnym występowaniu
żeńskich wewnętrznych narządów płciowych

 całkowite odwrócenie płci – wewnętrzne i zewnętrzne
narządy płciowe są prawidłowo wykształcone w kierunku
żeńskim, jajniki słabo rozwinięte, w postaci pasm
łącznotkankowych z nielicznymi pierwotnymi komórkami
pęcherzykowymi

GEN WT1

 zawiera10 eksonów kodujących białko o sekwencjach
aminokwasowych charakterystycznych dla czynników
transkrypcyjnych

 białko WT1 wiąże się specyficznie z sekwencją DNA
rozpoznawaną również przez czynnik EGR1 (early growth
response gene 1) i działa jako represor transkrypcji

 gen aktywny w nerkach, grzebieniu płciowym oraz w
gonadach pierwotnych we wczesnym okresie
zarodkowym

 uszkodzenie – Zespół Denysa-Drasha – niedorozwój
nerek, występowanie guza Wilmsa (dziecięcego raka
nerek), często męski pseudohermafrodytyzm,
wnętrostwo lub spodziectwo przy kariotypie 46, XY

GEN SF-1

 koduje receptor jądrowy, istotnym w regulacji
hydroksylacji sterydów

 u dorosłych osobników SF-1 ulega ekspresji w całej
tkance steroidogenicznej, podczas rozwoju
embrionalnego ekspresja zachodzi w grzebieniu
płciowym i utrzymuje się w jądrze, podczas gdy w
jajniku zostaje przerwana

 dysfunkcja – agenezja nadnerczy i gonad

GEN DAX1

 znajduje się w regionie DSS (dosage sensitive sex
reversal) pokrywającym się częściowo z AHC
(adrenal hypoplasma congenita) na chromosomie X,
podwojenie regionu DSS u osób o kariotypie
męskim powoduje odwrócenie płci

 jeżeli matka przekaże duplikację męskiemu
potomkowi, efekt białka SRY jest stłumiony efektem
zdwojonej dawki DSS, co w konsekwencji prowadzi
do zahamowania rozwoju jądra i powstaje fenotyp
żeński

 mężczyźni z chromosomem X zawierającym
delecję tego genu nie wykazują nieprawidłowości

 prawdopodobnie dax1 antagonizuje SRY

GEN DAX1

 zawiera 2 eksony kodujące białko o wielkości 470
AA zaliczane jest do nadrodziny jądrowych
receptorów hormonalnych

C-końcowa część białka wykazuje znaczne
podobieństwo do domen wiążących ligand innych
hormonalnych receptorów jądrowych

 N-końcowa część białka zawiera domenę wiążącą
się z DNA

 aktywny w grzebieniu płciowym u zarodków
męskich i żeńskich, następnie ekspresja zatrzymana
w rozwijających się jądrach, podczas gdy w jajnikach
trwa dłużej

ODDZIAŁYWANIE

BIAŁEK DAX1 i SF1

 obie domeny białka DAX1: N-terminalna oraz
domena wiążąca ligand oddziałują z białkiem SF1

 DAX1 przez wiązanie się z czynnikiem SF1
hamuje jego transaktywną funkcję

REGULACJA EKSPRESJI

GENU AMH PRZEZ

SF1/SOFX9/WT1/SRY

 AMH (anti-Müllerian hormone) – czynnik należący
do TGF beta hamujący rozwój przewodów Müllera w
męskim zarodku

 promotor genu AMH zawiera miejsce wiązania
czynnika SF1

 transfekcja SF1 do komórki aktywuje promotor
AMH

 mutacja genu SF1 -> dysgenetyczne gonady i w
pełni rozwinięte struktury Mullera

 SOX9 i SRY również wiążą się z promotorem AMH

 produkt genu WT1 oddziałuje z czynnikiem SF1,
powodując znaczący wzrost ekspresji AMH

DZIĘKUJĘ ZA

UWAGĘ