Inhibitory syntezy

białek bakteryjnych

Leki wpływające na

podjednostkę 50S

Makrolidy

 Należą do antybiotyków

makrocyklicznych wytwarzanych
przez grzyby rodzaju Streptomyces
oraz niektóre bakterie.

 Cząsteczka makrolidów składa

się z 14-atomowego pierścienia
laktonowego, do którego
przyłączone są dwa cukry, jeden z
nich jest aminocukrem.

Pierwszy przedstawiciel tej grupy leków został wyizolowany z

gatunku Streptomyces, a następnie zmodyfikowany
półsyntetycznie.

Także jednakowo działające azalidy i ketolidy, chociaż nie pasują

całkowicie pod względem chemicznym, są zaliczane do
makrolidow. W przypadku zakażeń bakteryjnych stosowane są
następujące leki należące do tej grupy:

■ erytromycyna,
■ klarytromycyna,
■ roksytromycyna,
■ spiramycyna,

a poza tym:

■ azalid azytromycyna,
■ ketolid telitromycyna.

W przypadku telitromycyny grupa ketonowa L-kladinozy i

podstawnik karbamidowy są wprowadzone w pozycje C-11 i C-12.

Działanie

Makrolidy działają bakteriostatycznie na:
• drobnoustroje tlenowe (np. streptokoki),
• Gram-dodatnie beztlenowce (Bacillus anthracis,
• Propionibakterium),
• niektóre Gram-ujemne (Legionella, Bordatella,

Haemophilus),

• Bakterie wewnątrzkomórkowe (listerie,

mykoplazmy, chlamydie).

• Wykazują one również umiarkowanie silne działanie

przeciwko Toxoplasma gondii. Najnowsze związki tj.
klarytromycyna, roksytromycyna, azytromycyna i
telitromycyna w wyższych stężeniach działają
częściowo bakteriobójczo.

Mechanizm działania

Antybiotyki makrolidowe hamują syntezę białek

w fazie elongacji (wydłużania) na skutek
odwracalnego wiązania do fragmentu 23S-rRNA
podjednostki 50S rybosomów. Miejsce wiązania
leży w bezpośredniej bliskości centrum
transferazy peptydowej. Połączony z tRNA
łańcuch peptydowy nie może dotrzeć z
akceptorów na donatory, ponieważ makrolidy
hamują kanał rybosomalny, przez który
powstający peptyd musi przejść w procesie
translokacji. Ponadto blokada tunelu może
prowadzić do rozerwania łańcucha peptydowego.

Oporność

Rozwój oporności na makrolidy polega na nasileniu

transportu leku z komórki na zewnątrz lub indukcji
enzymów, którą metylują miejsce wiązania lub
hydrolitycznie rozrywają pierścień makrolidowy. W
przypadku telitromycyny nasilone działanie
skierowanej na zewnątrz pompy i zmiany
strukturalne miejsca wiązania mają mniejsze
znaczenie niż w przypadku innych przedstawicieli tej
grupy leków. Częściowe nakładanie się miejsca
wiązania makrolidów z centrum transferazy
peptydowej, które jest blokowane przez linkozamidy,
chloramfenikol, oksazolidon i streptograminę,
prowadzi do wytworzenia oporności krzyżowej
pomiędzy tymi chemioterapeutykami.

Farmakokinetyka

Korzystną cechą wszystkich makrolidow jest znakomita

penetracja do tkanek, w tym również do makrofagów.
Nie dotyczy to jednak niestety płynu mózgowo-
rdzeniowego.

Erytromycyna jest inaktywowana w kwaśnym

środowisku soku żołądkowego przez oddzielenie wody
oraz częściowe przekształcenie układu łańcuchowego. W
celu poprawienia wchłaniania przy podawaniu doustnym
stosuje się makrolidy w formie estrów (np. ester
etylobursztynianowy). Okres półtrwania wynosi 1,5–3
godz. Eliminacja następuje głownie przez
biotransformację i wydzielanie z żółcią albo z kałem.

Nowi przedstawiciele makrolidów:

klarytromycyna, roksytromycyna,
azytromycyna i telitromycyna odróżniają się od
erytromycyny większą kwasoodpornością,
następstwem czego jest ich lepsza wchłanialność.
Większa kwasoodporność jest spowodowana przez
modyfikację cząsteczki przy C-7 lub C-10, co
zapobiega tworzeniu się ketalów.

 W stosunku do starszych makrolidów, są one

wolniej eliminowane, co umożliwia zmniejszenie
podawanej jednorazowo dawki dobowej.

 Nowe makrolidy są eliminowane przede wszystkim

przez biotransformację, przy czym w przypadku
klarytromycyny metabolit -
hydroksyklarytromycyna jest również aktywny
antybakteryjnie.

Wskazania

Makrolidy (z wyjątkiem spiramycyny) są wskazane w zakażeniach

drobnoustrojami Gram dodatnimi, przede wszystkim w przypadku
występowania oporności i uczuleń na penicyliny.

Są one szczególnie zalecane do leczenia:

 zakażenia górnych dróg oddechowych i zapaleń płuc (paciorkowce gr A,

pneumokoki, chlamydie, Mycoplasma pneumoniae, Legionella
pneumophila).

chorób przenoszonych drogą płciową (nierzeżączkowe zapalenie cewki

moczowej, rzeżączka, kiła, wrzód miękki).

• Azytromycyna umożliwiła po raz pierwszy wyleczenie zapalenia cewki

moczowej wywołanej przez chlamydie za pomocą jednej dawki leku.
Stosowana jest również przeciwko patogenom odpowiedzialnym za
zapalenie zatok, ucha środkowego i oskrzeli.

• Klarytromycyna jest stosowana do eradykacji H. pylori [w skojarzeniu z

amoksycyliną i inhibitorem wydzielania soku żołądkowego].

• Spiramycyna jest stosowana do leczenia toksoplazmozy u kobiet w ciąży.

Interakcje

Makrolidy, a także telitromycyna hamują enzymy cytochromu P

450

(3A4). W związku z tym hamują m.in. biotransformację:

• teofiliny,
• pochodnych kumaryny,
• statyn,
• Benzodiazepin,
• analgetykow opioidowych.
Eliminacja digoksyny jest również zwolniona w wyniku interferencji z

enzymami w jelitach.

 Jednoczesne podanie terfenadyny, difenhydraminy i cizapridu może

powodować niemiarowości komorowe,

łączne podawanie inhibitorów syntezy cholesterolu (statyn) powoduje

rabdomiolizę,

 łączne zastosowanie ergotaminy – wzmożenie działania zwężającego

naczynia.

• Makrolidy zwiększają dostępność biologiczną cyklosporyny i

opóźniają jej eliminację, w następstwie czego zwiększają jej
hepatotoksyczność, nefrotoksyczność i neurotoksyczność.

Działania niepożądane

makrolidów

 Najczęściej spotykane:

 zapalenie jamy ustnej,
 zgaga,
 nudności,
 wymioty,
 utrata łaknienia,
 dyskomfort w jamie brzusznej,
 biegunka.

• Erytromycyna wiąże się z receptorami

motyliny (hormonu żołądkowego, który
inicjuje perystaltykę) prowadząc do
nieskoordynowanych ruchów
perystaltycznych co przyczynia się do utraty
łaknienia, nudności i wymiotów.

• W dużych dawkach erytromycyna jest

ototoksyczna (szumy uszne, uszkodzenia
słuchu, które zazwyczaj cofają się po
odstawieniu leku).

• Po podaniu dożylnym może działać drażniąco

i być przyczyną zakrzepowego zapalenia żył.

Erytromycyna

-Erythomycinum

-Davercin (cykliczny węglan erytromycyny)

• Jest wrażliwa na kwas solny,
• Podawana w formie tabletek lub kapsułek

rozpuszczalnych w dwunastnicy,

• Łatwo przenika do tkanek, duże stężenie osiąga w

tkance płucnej, płynie opłucnowym i
otrzewnowym,

• Wskazania: zapalenie płuc

(Mycoplasma pneumoniae,

Chlamydia trachomatis);

zakażenia górnych dróg

oddechowych

(Legionella pneumofilia);

zakażenia dróg

rodnych

(Chlamydia),

• ND: nudności, wymioty, biegunki; może uszkadzać

wątrobę.

Spiramycyna

-Spiramycin ( Rovamycin)

•  W 10% wiąże się z białkami osocza; czas półtrwania we krwi

wynosi około 8 godzin, w płucach – 36 godzin.

• Osiąga duże stężenia w makrofagach pęcherzyków płucnych (20

razy większe niż we krwi), ślinie,
wydzielinie gruczołów oskrzelowych, błonie śluzowej zatok.

• Przenika przez barierę łożyska, nie przenika do płynu mózgowo-

rdzeniowego.

•  Metabolizowana w wątrobie. Wydala się głównie z kałem oraz w

około 10% z moczem.

• Wskazania takie jak do stosowania erytromycyny oraz:

– W leczeniu toksoplazmozy, zwlaszcza u kobiet w ciąży
– Zakażenia Cryptosporidium,
– w stomatologii: ostre, ropno-martwicze stany zapalne w rejonie dziąseł

i jamy ustnej.

Klarytromycyna

-Klarithromycin (Klacid)

• Antybiotyk trwały w środowisku kwaśnym

żoładka, pokarm nie wpływa na jego
wchłanianie.

• Dostępność biologiczna po podaniu doustnym

– około 50%.

• Szybko przenika do tkanek ukł. Oddechowego

i osiąga wysokie stężenie w migdałkach i
tkance płucnej.

• Skuteczna w zakażeniach paciorkowcami,

gronkowcami, oraz wywołanych przez Listeria
i Corynobacterium.

Azytromycyna

- Azithromycin (Summamed)

• Wchłania się po podaniu doustnym, ale obecność

treści pokarmowej zmniejsza dostępność biologiczną o
około 40%,

• Szybko przenika do tkanek, a wyjątkowo duże stężenie

osiąga w fibroblastach,

• Wydalana głównie przez drogi żółciowe, w niewielkiej

ilości przez nerki

• Wskazania: zakażenia przenoszone drogą płciową,

zakażenia skóry i tkanek miękkich, atopowe zapalenie
płuc.

• Skuteczność wobec: Chlamydia, Mycoplasma

pneumoniae, Legionella, Neisseria gonorrhoae,
Toxoplasma gondii i Plasmodium

• Nieskuteczna wobec Staphylococcus  aureus.

Linkozamidy

Są to antybiotyki hamujące

biosyntezę białek bakteryjnych
łącząc się z podjednostką 50S
rybosomu.

Do linkozamidów należą:

» Klindamycyna - półsyntetyczna

pochodna linkomycyny

»Linkomycyna - antybiotyk

naturalny, produkowany przez
bakterie z
rodzaju Streptomyces lincolnensi
s

Klindamycyna

-Clindamycin (Dalacin C) /kapsulki/ampułki/

-Dalacin T – 1%r-r, żel, emulsja

• Chlorowana pochodna linkomycyny, która

została wyizolowana ze szczepów Streptomyces,

• Zarówno klindamycyna jak i linkomycyna są

związkami aminocukrowymi,

• Działa na ziarniaki Gram-dodatnie i

drobnoustroje beztlenowe (np. Clostridium
perfringens powodujące zgorzel gazową),

• Stosowana w terapii martwiczego zapalenia

powięzi,

• Działania niepożądane:

•Ciężka biegunka,
•Rzekomobłoniaste zapalenie jelit.

Ketolidy

Jest to  grupa nowych antybiotyków,

będących półsyntetycznymi
pochodnymi erytromycyny. Są
aktywne wobec bakterii opornych
na makrolidy. Głównym
przedstawicielem ketolidów jest
telitromycyna.

Telitromycyna

-

Ketek

• Bardziej stabilna w środowisku soku żołądkowego i ma

większe powinowactwo do rybosomów niż erytromycyna.

• Działa na: Streptococcus pneumoniae, Clamydia,

Mycoplasma, Haemophilus influenzae, Moraxella
catarrhalis.

• Zalecana w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc.
• Działania niepożądane:

– biegunka, nudności.
– Rzadko – wzrost poziomu enzymów wątrobowych, ciężkie

uszkodzenie wątroby.

– Może wydłużać odstęp QT w zapisie EKG oraz powodować

zaburzenia akomodacji i przejściową utratę świadomości.

Przeciwwskazania: pacjenci z nużliwością mięśni

niewydolność oddechowa

Chloramfenikol

• Jest pochodną nitrobenzenu,

• Dobrze wchłania się w jelicie (wysoka

lipofilność) i osiąga duże stężenie w
OUN, nawet jeśli nie występuje stan
zapalny

skuteczność w leczeniu

zapalenia

opon mózgowych.

Chloramfenikol jest antybiotykiem

stosowanym w zapaleniu bakteryjnym
opon mozgowych (wywołanym przez
Haemophilus influenzae, Neisseria
meningitis, paciorkowce typu B), w
zakażeniach wywołanych przez
Salmonella typhi i paratyphi, a także
przez riketsje.

Poza tym jest on stosowaniu w chorobach

oczu.

Chloramfenikol działa z reguły

bakteriostatycznie.

Mechanizm działania

Mechanizm działania polega na

wiązaniu się z centrum aktywnym
transferazy peptydylowej i
hamowaniu enzymatycznym syntezy
białek.

Oporność

Kodowana w plazmidach oporność na

chloramfenikol wynika głownie z
indukcji acetylotransferaz,
powodujących estryfikację grup
hydroksylowych.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym chloramfenikol

wchłania się prawie całkowicie z jelit.

Przenika łatwo do tkanek i tam uzyskuje

duże stężenia. Ze względu na dużą
lipofilność przenika dobrze do OUN.

W większości ulega sprzęganiu z

kwasem glukuronowym, a metabolity
są wydalane przez nerki.

Okres połtrwania wynosi 1,5–4 godz.

Wskazania i dawkowanie

 Chloramfenikol jest antybiotykiem rezerwowym i jest

stosowany do leczenia:

• duru brzusznego,
• paradurów,
• bakteryjnych zapaleń opon mózgowych wywołanych

przez drobnoustroje wrażliwe na chloramfenikol,
kiedy nie można zastosować innych lepiej
tolerowalnych środków przeciwbakteryjnych.

• miejscowo w chorobach oczu.

 Przeciętna dawka dobowa wynosi 40 (–80) mg/kg

doustnie.

 Czas stosowania nie powinien przekraczać 14 dni.

Działania niepożądane

Przy właściwym dawkowaniu i

uwzględnianiu przeciwwskazań działania
niepożądane występują stosunkowo
rzadko, ale są wyjątkowo poważne.
Bardzo groźne są uszkodzenia szpiku
kostnego.

Uszkodzenia szpiku kostnego

 uszkodzenie szpiku kostnego dotyczące

wszystkich komórek (panmielopatia), ktore może
zakończyć się śmiercią; jest to zaburzenie w dużej
mierze niezależne ściśle od dawki, najczęściej
nieodwracalne, którego podłożem jest reakcja
alergiczna (za czynnik wyzwalający uważa się rodnik
nitrobenzylowy cząsteczki chloramfenikolu),

 uszkodzenie szpiku zależne od dawki, odwracalne,

dotyczące wytwarzania erytrocytów oraz
upośledzenia leukopoezy w wyniku zahamowania
syntezy białka mitochondrialnego w komórkach
gospodarza; uszkodzenie szpiku tego typu
występuje częściej przy stężeniu we krwi >25 μg/ml.

Niedokrwistości

1. Odwracalna, zależna od dawki

spowodowana blokowaniem
wbudowywania żelaza do hemu z
powodu zahamowania enzymu
ferrochelatazy.

2. Niedokrwistość aplastyczna,

która prawdopodobnie jest rodzajem
reakcji nadwrażliwości; potencjalnie
śmiertelna.

 U wcześniaków i noworodków przy przedawkowaniu

chloramfenikolu występuje tzw. gray syndrom
(syndrom szarego dziecka), objawiający się
wymiotami, sinicą, wzdęciem brzucha oraz zapaścią
obwodową i kończący się zazwyczaj śmiercią.

 Przyczyną tego ciężkiego powikłania jest

niedostateczna aktywność transferazy glukuronylowej
u noworodków. Chloramfenikol nie może być z tego
powodu w odpowiednim stopniu sprzęgany z kwasem
glukuronowym. Niezmieniony chloramfenikol nie
może być w wystarczającym stopniu wydalany przez
nerki z moczem. W razie podawania większych dawek
u noworodków dochodzi z tego powodu do
utrzymywania się wysokiego stężenia przez długi
czas.

 Interakcje.
• Na skutek zahamowania enzymu

cytochromu P-450 chloramfenikol
wzmaga działanie fenytoiny, pochodnych
kumaryny i pochodnych mocznika.

• Zwiększa toksyczność metotreksatu.
• Barbiturany, fenytoina i rifampicyna

przyspieszają metabolizm
chloramfenikolu.

 Przeciwwskazania. Chloramfenikol

jest przeciwwskazany:

 przy uszkodzeniu szpiku kostnego,
 w ciężkich uszkodzeniach wątroby.

Dziękuję za uwagę.

Sonia Rurarz, gr 20