LECZENIE CHOROBY PARKINSONA I STWARDNIENIA ZANIKOWEGO BOCZNEGO

Autorzy

Prof. Krystyna Ossowska

---

AUTOR

Prof. Krystyna Ossowska

Zakład Neuro-Psychofarmakologii, Instytut Farmakologii, Polskiej Akademii Nauk, 31-343 Kraków, ul. Smętna 12
tel. [phone], fax: [phone]
e-mail: [e-mail]

Choroba Parkinsona i stwardnienie zanikowe boczne należą do dużej grupy tzw. chorób zwyrodnieniowych centralnego układu nerwowego (neurodegeneracyjnych). Choroby te pojawiają się zazwyczaj w wieku późniejszym. Są one na obecnym etapie nieuleczalne, a prowadzą wcześniej, czy później do całkowitego inwalidztwa i śmierci. Tematem opracowania jest opis dostępnej terapii obu tych schorzeń na bazie poznanych, lub hipotetycznych patomechanizmów, które wydają się być za nie odpowiedzialne.

CHOROBA PARKINSONA

Choroba Parkinsona jest jedną z najczęściej występujących chorób neurodegeneracyjnych. Pojawia się ona u ok. 0,15% populacji generalnej, ale już u 1,5 % ludzi w wieku 70 lat. Średni wiek zachorowania to 54-58 lat. Choroba ta charakteryzuje się triadą motorycznych objawów osiowych. Są to bezruch (akineza), lub spowolnienie ruchowe (bradykineza), sztywność mięśniowa i drżenia spoczynkowe (tremor). Wynikiem tych pierwotnych objawów jej maskowata twarz, posuwisty chód, brak współruchów rąk w trakcie chodzenia, czy pochylona sylwetka ciała. Przyczyną pojawienia się objawów parkinsonowskich jest uszkodzenie neuronów dopaminergicznych zawierających neuromelaninę, zlokalizowanych w części zbitej istoty czarnej (substantia nigra pars compacta), których aksony zdążają do prążkowia (striatum) - struktury składąjącej się z dwóch jąder - jądra ogoniastego (nucleus caudatus) i skorupy (putamen) i tworzących szlak czarno-prążkowiowy (nigrostriatalny). Uszkodzenie istoty czarnej prowadzi do dramatycznych ubytków dopaminy w prążkowiu. Wiadomo jest jednakże, że objawy chorobowe pojawiają się dopiero wtedy, gdy 50-80% komórek dopaminergicznych ulegnie uszkodzeniu, a poziom dopaminy w prążkowiu spadnie do 10-20% poziomu normalnego.
Choroba Parkinsona należy do grupy tzw. synukleinopatii, chorób których charakterystyczną cechą neuropatologiczną jest pojawianie się tzw. ciał Lewiego i neurytów Lewiego - inkluzji cytoplazmatycznych zbudowanych z agregatów białka alfa-synukleiny. Agregaty te mogą zawierać również inne białka, a obecność w nich ubikwityny przemawia za rolą zaburzonej funkcji proteasomu w ich tworzeniu.
Podłoże patologiczne choroby Parkinsona nie ogranicza się jednakże wyłącznie do czarno-prążkowiowego układu dopaminergicznego. Zmiany degeneracyjne na różnych piętrach układu nerwowego prowadzą do częstych u parkinsoników zaburzeń typu depresji, lub demencji, a te dotyczące układu autonomicznego do pojawienia się zaburzeń autonomicznych: zaburzeń układu sercowo-naczyniowego (między innymi podciśnienia ortostatycznego), zaburzeń żołądkowo-jelitowych (trudności w przełykaniu, obstrukcji, nudności, wymiotów), zaburzenia termoregulacji (potliwości, wrażliwości na chłód), czy zaburzenia układu moczo-płciowego (nietrzymania moczu lub zatrzymania moczu, zaburzeń seksualnych).

Potencjalne czynniki chorobotwórcze

Choroba Parkinsona wydaje się być schorzeniem o wieloczynnikowym podłożu. Ani jej przyczyna, ani mechanizmy odpowiedzialne za degeneracje neuronów dopaminergicznych nie zostały, jak dotąd poznane.
Genetycznie uwarunkowana rodzinna postać choroby Parkinsona dotyka jedynie 5-10% pacjentów. Przyczyn pozostałych przypadków upatruje się między innymi w toksycznym działaniu związków endogennych (tworzących się w wyniku patologicznego metabolizmu dopaminy, lub serotoniny), jak i środowiskowych (takich jak np. pestycydy). Zgodnie w obecnie obowiązującymi teoriami, degeneracje neuronów dopaminergicznych w tej chorobie miałyby być wynikiem 1) zaburzenia degradacji białek (związanych między innymi z zaburzeniem funkcji proteasomu), 2) stresu oksydacyjnego (związanego z tlenowym metabolizmem samej dopaminy i/lub blokowaniem przepływu elektronów w mitochondrialnym łańcuchu oddechowym), 3) hamowania oksydacyjnej fosforylacji (prowadzącego do zmniejszenia produkcji ATP), 4) zaburzenia gospodarki wapniowej, 5) ekscytotoksyczności kwasu glutaminowego, lub acetylocholiny, a także 5) stanu zapalnego i aktywacji mikrogleju, 6) zubożenia czynników troficznych, oraz szeregu innych przemian.

Próby leczenia neuroprotekcyjnego

Ponieważ przyczyny degeneracji neuronów dopaminergicznych w chorobie Parkinsona są nieznane, a wszystkie opisane mechanizmy są jedynie hipotetyczne, nie ma w tej chwili dostępnej terapii, która mogłaby spowolnić, lub zahamować rozwój tej choroby. W modelach zwierzęcych obserwuje się neuroprotekcyjne działanie związków antyoksydacyjnych takich jak: witamina C, koenzym Q10, agoniści dopaminowych receptorów D3/D2 (pramipeksol, ropinirol), inhibitory MAO-B (selegilina=deprenyl, rasagilina). w modelach tych działa również kreatynina, stabilizator mitochondrialny (donor grup fosforanowych dla ADP), związki przeciwzapalne (ibuprofen - niesterydowy lek przeciwzapalny, minocyklina - tetracykliczny antybiotyk), czynniki troficzne (np. GM-1 gangliozyd, GPI 1485), estrogeny (17-beta-estradiol). Opisywano pozytywne rezultaty tych związków również u ludzi np. pramipeksolu, ropinirolu, czy deprenylu, oraz sugerowano, że podanie ibuprofenu zmniejsza ryzyko zachorowania na chorobę Parkinsona. Jednakże powyższe neuroprotekcyjne efekty wymagają potwierdzenia w badaniach wieloośrodkowych.

Leczenie symptomatologiczne

W związku z brakiem skutecznej terapii neuroprotekcyjnej, chorobę Parkinsona można w chwili obecnej leczyć jedynie objawowo (Ryc. 1).

 

 

Leki nasilające funkcję układu dopaminergicznego

L-DOPA i inhibitory enzymów
Poznanie roli dopaminy w chorobie Parkinsona zaowocowało wprowadzeniem do kliniki terapii substytucyjnej, naturalnego prekursora dopaminy - L-DOPA (lewodopa), który jest wychwytywany przez przeżywające neurony dopaminergiczne. Endogenna L-DOPA (3,4-dihydroksy-fenylo-L-alanina) powstaje w neuronach katecholaminowych przez hydroksylację tyrozyny przy współudziale enzymu hydroksylazy tyrozynowej. Następnie, zarówno endogenna, jak i egzogennie wprowadzona L-DOPA ulega dekarboksylacji do dopaminy dzięki dekarboksylazie aromatycznych aminokwasów (AADC=aromatic amino acids decarboxylase). Enzym ten nie jest selektywny i występuje również w neuronach noradrenergicznych (w których dopamina jest prekursorem noradrenaliny) i serotonergicznych, gdzie dekarboksyluje 5-hydroksytryptofan do serotoniny (5-hydroksytryptaminy).
L-DOPA jest obecnie tzw. "złotym standardem" - najbardziej skutecznym lekiem przeciwparkinsonowskim, który osłabia akinezę, sztywność mięśniową, mając słabszy wpływ na drżenia. Jednakże działanie terapeutyczne tego związku trwa przez okres zaledwie paru lat (tzw. "miesiąc miodowy"), po którym traci on swoją skuteczność, a dodatkowo w późniejszym okresie wywołuje uboczne zaburzenia motoryczne typu dyskinez, czy fluktuacji "on-off". Dyskinezy są to nienormalne, mimowolne ruchy okolic ust (grymasy, wysuwanie języka, oraz balistyczne ruchy rąk). Fluktuacje "on-off" polegają na "włączaniu i wyłączaniu" efektu L-DOPA. W fazie "on" L-DOPA działa i mogą się wtedy pojawić dyskinezy, w fazie "off" przestaje działać i powracają objawy parkinsonowskie. Fazy mogą zmieniać się nawet wielokrotnie w ciągu dnia, uniemożliwiając egzystencję pacjentowi. L-DOPA może wywoływać ponadto psychozy, oraz szereg objawów obwodowych, takich jak: nudności, wymioty, podciśnienie ortostatyczne i inne.
Przyczyną obwodowych objawów ubocznych po L-DOPA jest tworzenie się dopaminy na obwodzie: w komórkach nabłonkowych jelita, lub w neuronach sympatycznych, gdzie dopamina jest przekształcana w noradrenalinę. Aby zapobiec tym objawom podaje się ten lek w kombinacji z inhibitorami obwodowej dekarboksylazy aromatycznych aminokwasów: karbidopą i benserazydem. Związki te nie przechodzą przez barierę krew-mózg i dlatego blokują ten enzym jedynie na obwodzie. W konsekwencji dodanie tych inhibitorów nie tylko zapobiega powstawaniu obwodowych objawów ubocznych po L-DOPA, ale także zwiększa dramatycznie jej dostępność do mózgu. Wprowadzenie ich do lecznictwa pozwoliło na obniżenie dawki L-DOPA 6-10-cio krotnie.
Wnikanie L-DOPA do neuronów nie-dopaminergicznych i tworzenie się w nich dopaminy jest przynajmniej jedną z przyczyn powstawania dyskinez i fluktuacji "on-off". O ile bowiem neurony dopaminergiczne posiadają mechanizmy regulujące poziom dopaminy w synapsie, jak np. białko transportujące dopaminę do neuronu dopaminergicznego, o tyle neurony nie-dopaminergiczne mają analogiczne mechanizmy nastawione na własny neuroprzekaźnik, a nie na dopaminę. Dlatego też poziom dopaminy po podaniach L-DOPA może ulegać wahaniom, co prowadzi z kolei do zmian we wrażliwości postsynatycznych receptorów dopaminergicznych, oraz zmian w aktywności kolejnych nie-dopaminergicznych neuronów, na które dopamina oddziaływuje. Te wszystkie efekty nakładają się oczywiście na postępujący proces chorobowy.
Fluktuacje można osłabiać dodając do L-DOPA inhibitory enzymów rozkładających ten neuroprzekaźnik: nieodwracalne inhibitory MAO-B, takie jak wspomniane już poprzednio deprenyl (Selegilinę) i rasagilinę, czy inhibitory COMT: entakapon (inhibitor obwodowej COMT), czy tolkapon (inhibitor obwodowej i centralnej COMT). Związki te zwiększają dostępność dopaminy do mózgu (entakapon, tolkapon) oraz zwiększają i stabilizują poziom synaptycznej dopaminy w mózgu (deprenyl, rasagilina, tolkapon). Jednakże, w związku z wystąpieniem ryzyka śmiertelnego uszkodzenia wątroby w wyniku podawania tolkaponu rejestr tego leku został czasowo zawieszony w Unii Europejskiej w roku 1998. Następnie lek ten przywrócono do obrotu 31.08.2004, gdyż korzyści z jego stosowania przewyższyły wielokrotnie ryzyko efektów ubocznych, do których zalicza się też złośliwy zespół poneuroleptyczny. Zarówno selegilinę, jak i rasagilinę można stosować w monoterapii w początkowych stadiach choroby Parkinsona, celem odsunięcia w czasie konieczności zastosowania L-DOPA, oraz w nadziei, że leki te wywołają efekt neuroprotekcyjny. W przeciwieństwie do inhibitorów MAO-B, inhibitory COMT podane same nie wywołują efektów farmakologicznych i podawane są wyłącznie z L-DOPA.

Agoniści receptorów dopaminergicznych

Aby uniknąć efektów ubocznych terapii L-DOPA, chorobę Parkinsona leczy się również agonistami receptorów dopaminergicznych. Receptory te dzieli się na dwie klasy: podobne do receptorów D1 (D1-like) i podobne do receptorów D2 (D2-like). Do pierwszej klasy zalicza się receptor D1 i D5, do drugiej zaś receptory D2, D3 i D4. Dla terapii choroby Parkinsona najistotniejszym receptorem wydaje się być receptor D2, oraz być może również receptor D3.

Pierwszym użytym agonistą receptorów dopaminergicznych w latach 50-tych ubiegłego stulecia była apomorfina. Lek ten łączy się ze zbliżonym powinowactwem do receptorów D1, D2 i D3. W późniejszym czasie zaniechano stosowania apomorfiny ze względu na wywoływanie przez nią silnych nudności i wymiotów. W chwili obecnej jednakże związek ten (Apokyn, Bertek Pharmaceuticals) przeżywa renesans i został dopuszczony do lecznictwa w kwietniu 2004 roku. Apomorfina po podaniu podskórnym wchłania się błyskawicznie i zaczyna działać w ciągu paru minut. Dlatego też stosje się ją w razie szybkiej konieczności zapobieżenia, lub osłabienia powracającej fazy off w trakcie leczenia L-DOPA. Ze względu jednakże na opisane powyżej działania uboczne, lek ten musi być podawany wraz ze związkami przeciwwymiotnymi. Z innych działań ubocznych apomorfiny opisywano: obniżenie ciśnienia tętniczego, zaburzenia psychotyczne, ziewanie, dyskinezy, sedację, senność i szereg innych.

Wśród innych agonistów receptorów dopaminergicznych znajdują się selektywni agoniści receptorów D2, których powinowactwo do tego podtypu receptorów jest 10-100 razy wyższe, niż do receptorów D1. Są to alkaloidy sporyszu: bromokryptyna, lizuryd, pergolid, kabergolina, czy pergolid. Związki te posiadają również silne powinowactwo do receptorów D3. Do grupy tej może wejść, pozostająca jeszcze w fazie III badań klinicznych rotigotina CDS, stosowana w formie plastrów co wydaje się korzystne ze względu na stałe uwalnianie tego leku do organizmu W III fazie badań klinicznych znajduje się również sumanirol, który wykazuje wysokie powinowactwo do receptorów D2, a bardzo niskie do D3.

Nieco odmienne farmakologiczne właściwości wykazują pramipeksol i ropinirol. Są to selektywni agoniści receptorów D3, którzy w ogóle nie oddziaływują na receptory D1, a ich powinowactwo do receptorów D2 jest wielokrotnie niższe, niż do D3.

Leki hamujące funkcję układu cholinergicznego

Przypuszcza się, że w chorobie Parkinsona dochodzi do zaburzenia równowagi pomiędzy układem dopaminergicznym i cholinergicznym w mózgu. Zgodnie z tą hipotezą pierwotny deficit transmisji dopaminergicznej miałby prowadzić do nadczynności transmisji cholinergicznej. Równowaga byłaby przywracana podaniem dopaminomimetyków, lub cholinolityków.

Acetylocholina działa na dwie klasy receptorów: receptory muskarynowe, które są receptorami metabotropowymi, sprzężonymi z białkami G i receptory nikotynowe, które są kanałami jonowymi. Obecnie dostępne antycholinergiczne leki przeciwparkinsonowskie, takie jak benzatropina, triheksyfenidyl, biperyden i inni, blokują nieselektywnie wszystkie podtypy receptorów muskarynowych.

Neuronalne receptory nikotynowe nie są w chwili obecnej punktem uchwytu leków przeciwparkinsonowskich, ale dane pochodzące z eksperymentów na zwierzętach wskazują, że nikotyna i inni agoniści tych receptorów mogą pobudzać aktywność neuronów dopaminergicznych i nasilać działanie L-DOPA. Do podobnych efektów może dochodzić u pacjentów parkinsoników palących papierosy. Podejrzewa się również, że nikotyna mogłaby mieć działanie neuroprotekcyjne w tej chorobie.

Leki cholinolityczne mają zdecydowanie słabsze działanie, niż L-DOPA, a wywołują poważne efekty uboczne: parasympatykolityczne (obstrukcja, kołatanie serca, zaburzenia widzenia i inne), oraz ośrodkowe (sedacja, zaburzenia pamięci, czy halucynacje). Związki te stosuje się więc jedynie w przypadkach opornych na L-DOPA, przede wszystkich w tzw. parkinsonizmie poneuroleptycznym, lub gdy zaburzenia po L-DOPA są zbyt silne. Stosuje się je najczęściej łącznie z L-DOPA, celem obniżenia dawki tego ostatniego leku.

Leki działające na inne układy neuroprzekaźnikowe

Dopamina uwalniana z zakończeń szlaku czarno-prążkowiowego w prążkowiu wpływa na neurony GABAergiczne tworzące szlaki wychodzące z tej struktury Na podstawie wielu eksperymentów na zwierzętach wykazano, że uszkodzenie szlaku czarno-prążkowiowego prowadzi do zaburzenia równowagi pomiędzy powyższymi szlakami eferentnymi prążkowia. W konsekwencji, dochodzi do zaburzeń w aktywności dalszych ogniw neuronalnych (szlaków łączących zwoje podstawy), między innymi do nadmiernej aktywacji glutaminianergicznego szlaku prowadzącego z jądra niskowzgórzowego (nucleus subthalamicus) do części siateczkowatej istoty czarnej i wewnętrznej części gałki bladej, oraz do pobudzenia GABA-ergicznych szlaków zdążających z tych ostatnich struktur do jąder wzgórza.

GABA

Pomimo zaburzeń transmisji GABAergicznej w chorobie Parkinsona, do chwili obecnej żaden ze związków wpływających na ten system nie został na stałe wprowadzony do kliniki. Natomiast prowadzone są w chwili obecnej pierwsze próby terapii genowej (I faza), z bezpośrednim wprowadzeniem genu dekarboksylazy kwasu glutaminowego (GAD) - enzymu syntetyzującego GABA, za pośrednictwem wektora adenowirusa, do pobudzonych neuronów glutaminianergicznych jądra niskowzgórzowego celem zahamowania szlaków wychodzących z tej struktury do istoty czarnej i gałki bladej.

Kwas glutaminowy

Innym sposobem leczenia objawów parkinsonowskich jest bezpośrednie osłabienie transmisji glutaminianergicznej, albo poprzez elektryczne zahamowanie aktywności jądra niskowzgórzowego i wychodzących z tej struktury szlaków, albo poprzez farmakologiczną blokadę receptorów glutaminianergicznych.

Zastosowanie pierwszej z tych metod można rozważyć w ciężkich przypadkach, opornych na leczenie L-DOPA, z drżeniami, lub w wypadku silnych zaburzeń ubocznych wywołanych tym lekiem. Operacyjnie wprowadza się elektrodę do jądra niskowzgórzowego. Elektroda ta zostaje połączona z neurostymulatorem, który umieszcza się pod skórą pacjenta najczęściej w okolicy obojczyka. Neurostymulator służy do drażnienia jądra niskowzgórzowego prądem o wysokiej częstotliwości, co powoduje zahamowanie aktywności neuronów tej struktury. Zabieg jest bardzo skuteczny - hamuje zarówno objawy parkinsonowskie, jak i dyskinezy po L-DOPA.

Farmakologiczna terapia choroby Parkinsona obejmuje blokadę glutaminianergicznych receptorów NMDA (wrażliwych na kwas N-metylo-D-asparaginowy), zlokalizowanych postsynaptycznie w stosunku do pobudzonego szlaku glutaminianergicznego prowadzącego z jądra niskowzgórzowego do istoty czarnej lub gałki bladej.

Pierwszym i jak dotychczas jedynym lekiem przeciwparkinsonowskim z tej klasy jest amantadyna. Amantadyna osłabia wszystkie objawy parkinsonowskie, będąc jednak lekiem o skuteczności klinicznej zbliżonej do leków antycholinergicznych i znacznie słabszym od L-DOPA. Wykazano jednakże, że lek ten wydłuża okres przeżycia pacjentów parkinsoników, co mogłoby przemawiać za jego działaniem neuroprotekcyjnym. Amantadyna osłabia ponadto dyskinezy po L-DOPA. Ten ostatni efekt tłumaczy się przeciwdziałaniem wpływowi L-DOPA na receptor NMDA. W eksperymencie zwierzęcym wykazano bowiem, że L-DOPA wywołuje pośrednio fosforylację receptora NMDA, co prowadzi do jego funkcjonalnej aktywacji i zwiększonego napływu jonów Ca2+ do wnętrza neuronu. Amantadyna blokując receptor NMDA miałaby zapobiegać funkcjonalnym konsekwencjom jego aktywacji.

Próby wprowadzenia innych antagonistów receptora NMDA do kliniki były nieudane. Wykazano jedynie, że dekstrometorfan - lek przeciwkaszlowy hamował dyskinezy po L-DOPA ale jego wyższe dawki wywoływały silną senność. W I/II fazie badań klinicznych znajduje się talampanel (antagonista innego podtypu receptorów glutaminianergicznych - AMPA), którego na podstawie badań na zwierzętach podejrzewa się o działanie antydyskinetyczne.

Adenozyna

Adenozyna jest endogennym nukleozydem powstającym w wyniku hydrolizy AMP przy współudziale ekto-5'-nukleotydazy. Działania adenozyny są mediowane przez specyficzne receptory adenozynowe związane z białkami G. Wydaje się, że istotnym punktem uchwytu dla symptomatologicznej terapii choroby Parkinsona są receptory adenozynowe A2A, a antagoniści tych receptorów mogliby przywracać równowagę funkcjonalną szlaków eferentnych prążkowia.

W III fazie badan klinicznych znajduje się selektywny antagonista tych receptorów - istradefylina (producent - Kyowa). Na podstawie tych badan zaleca się wczesne stosowanie go łącznie z L-DOPA. Istradefylina potęguje efekty L-DOPA, pozwala na obniżenie dawki tego leku, redukuje fazę "off", oraz ma działanie antydyskinetyczne. Poza tym istradefyllina jest dobrze tolerowana. Najczęściej obserwowanymi efektami ubocznymi są nudności i zawroty głowy. W II fazie badań klinicznych znajdują się ponadto dwaj kolejni antagoniści - privadenant (firma Schering-Plough) i BIIB014 (firma - Biogen Idec).

STWARDNIENIE ZANIKOWE BOCZNE

Stwardnienie zanikowe boczne (Sclerosis lateralis amyotrophica, SLA) objawia się nasileniem odruchów, postępującą słabością mięśniową, atrofią mięśni, prowadzącą do paraliżu. Przyczyną choroby jest selektywne uszkodzenie całej drogi motorycznej. Degenerują neurony kory motorycznej (górny motoneuron), oraz neurony ruchowe rogów brzusznych rdzenia kręgowego, lub rdzenia przedłużonego (opuszki) (dolny motoneuron), czego konsekwencją jest atrofia unerwianych przez nie mięśni (Ryc. 2).

 

 

Objawy chorobowe ujawniają się, gdy zanikowi ulegnie ponad 50% neuronów ruchowych. Stosunkowo oporne na proces degeneracyjny są neurony jądra Onufa unerwiające pęcherz moczowy i jądro nerwu okoruchowego odpowiedzialnego za ruchy gałek ocznych. Drogi czuciowe i sprawność intelektualna są zachowane.

Choroba ta pojawia się typowo w wieku 50-60 lat, a jej częstość występowania waha się od 1 do 2 przypadków na 100 000. W przeciwieństwie do choroby Parkinsona, której przebieg jest bardzo powolny, SLA rozwija się szybko. Choroba może doprowadzić do śmierci już w ciągu jednego roku od pojawienia się objawów. Śmierć następuje w wyniku niewydolności oddechowej, spowodowanej słabością mięśni oddechowych. Średni czas przeżycia wynosi zaledwie 3 lata, chociaż znane są również przypadki długotrwałej choroby (do 25 lat).

Potencjalne czynniki i procesy chorobotwórcze

Podobnie jak w przypadku choroby Parkinsona, genetycznie uwarunkowana rodzinna postać SLA obejmuje niewielki procent przypadków (5-10%). U ok. 20% tych rodzin występują mutacje (ok. 100 różnych), znajdującego się na chromosomie 21 genu dysmutazy nadtlenkowej, mającej miedź i cynk w centrum aktywnym (Cu/Zn SOD 1). Mutacja ta jest dziedziczona w sposób dominujący i bierze udział w wywoływaniu stresu oksydacyjnego.

Przyczyna sporadycznej postaci SLA jest, podobnie jak większości chorób neurodegeneracyjnych nieznana. Mechanizmami, które wg wielu hipotez miałyby brać udział w degeneracjach neuronów ruchowych w tej chorobie są: stres oksydacyjny, ekscytotoksyczność kwasu glutaminowego, ubytki czynników troficznych, uszkodzenie szkieletu neuronu - zwijanie się neurofilamentów, czy chroniczny stan zapalny, który miałby być efektem wtórnym do przebiegającego procesu degeneracyjnego.

Stres oksydacyjny

Odkrycie mutacji Cu/Zn SOD1 u części chorych na SLA zaowocowało hipotezą, że procesem odpowiedzialnym za degeneracje w tej chorobie jest stres oksydacyjny. Normalna dysmutaza nadtlenkowa jest bowiem odpowiedzialna za redukcję rodnikoanionu ponadtlenkowego (*O2-), powstającego naturalnie w wyniku oddychania mitochondrialnego, do cząsteczki nadtlenku wodoru, która jest następnie neutralizowana przez peroksydazę glutationu, lub katalazę do cząsteczki wody. Zmutowana Cu/Zn SOD1 nie tyle traci swe właściwości, co nabiera nowych (gain of function). W/g różnych hipotez zmutowany enzym przeprowadza nadtlenek wodoru w rodnik hydroksylowy (*OH), a cząsteczkę tlenu przekształca w rodnikoanion ponadtlenkowy, który reagując następnie z tlenkiem azotu (NO) tworzy anion peroksyazotynowy (ONOO-) i rodnik nitroniowy (NO*2). Te wysoce toksyczne cząsteczki reagują z lipidami, lub białkami, prowadząc do ich degradacji. Zostało stwierdzone np., że mutacja Cu/Zn SOD1 wywołuje uszkodzenie transportera glutaminianu.

Ekscytotoksyczność

Podejrzewa się, że w degeneracjach neuronów motorycznych, podobnie, jak w większości procesów neurodegeneracyjnych może odgrywać rolę kwas glutaminowy. Ten naturalny, pobudzający neuroprzekaźnik po uwolnieniu z zakończenia glutaminianergicznego do synapsy jest usuwany przy pomocy białek transportujących. Najważnieszym transporterem, odpowiedzialnym za wychwyt ok. 80% glutaminianu ze szczeliny synaptycznej, jest EAAT2 zlokalizowany na astrocytach. Wychwyt glutaminianu przez transportery jest istotnym czynnikiem przeciwdziałającym degeneracyjnemu działaniu tego neuroprzekaźnika. Jeżeli bowiem eliminacja nadmiaru tego neuroprzekaźnika jest zaburzona, wówczas dochodzi do wzmożonej stymulacji jego receptorów postsynaptycznych, a co za tym idzie do nadmiernej aktywacji neuronów postsynatycznych (w przypadku SLA neuronów ruchowych). Prowadzi to do masywnego napływu jonów wapnia do wnętrza tych neuronów, głównie za pośrednictwem receptorów NMDA. Podniesienie poziomu wewnątrzkomórkowego wapnia może aktywować szereg enzymów zależnych od wapnia: lipaz, proteaz i nukleaz, co prowadzi do uszkodzenia błon komórkowych, DNA, mitochondriów i lizy komórek.

Wydaje się, że w SLA może dochodzić do powyższych przemian. Wykazano bowiem, że poziom kwasu glutaminowego w płynie mózgowo-rdzeniowym jest podniesiony u ok. 40% chorych ze sporadyczną formą tej choroby. Stwierdzono ponadto osłabienie wychwytu kwasu glutaminowego, oraz zmniejszenie poziomu białka transportera EAAT2 w rdzeniu kręgowym i korze motorycznej u tych chorych, a w końcu mutację genu kodującego EAAT2. Fakt uszkodzenia EAAT2 przez mutację SOD1 przemawia za udziałem ekscytotoksyczności również i w rodzinnej postaci tej choroby spowodowanej tą ostatnią mutacją.

Próby leczenia neuroprotekcyjnego

Poznanie roli mutacji Cu/Zn SOD1 w powstawaniu SLA zaowocowało stworzeniem modelu tej choroby - myszy transgenicznych z wszczepionym zmutowanym genem tego enzymu - w celu poszukiwania potencjalnych leków neuroprotekcyjnych. W modelu tym przetestowano szereg związków. Były to związki o działaniu: (1) antyglutaminianergicznym (riluzol, topiramat - lek hamujący receptory AMPA i stymulujący układ GABAergiczny, RPR 119990 - antagonista receptora AMPA), (2) antyoksydacyjnym (N-acetylo-L-karnityna, porfiryn żelaza, witamina E i inne), (3) czynniki troficzne (podobny do insuliny czynnik wzrostu=IGF-1, transfer genu GDNF i VEGF i inne), (4) związki przeciwzapalne (inhibitory COX2, minocyklina) i inne o różnym mechanizmie działania. Większość z tych związków była skuteczna w powyższym modelu. Wydłużały one życie myszy o 12-30%, spowalniały postęp choroby, opóźniały początek pojawienia się objawów .

U ludzi chorych na SLA przebadano: 1) związki o działaniu antyoksydacyjnym: witaminę E, witaminę C, N-acetylocysteinę, selegilinę, pramipeksol, 2) czynniki troficzne po podaniach podoponowych: BDNF, IGF-1, Ksaliproden (agonistę receptorów 5-HT1A, związek, który ma imitować działanie czynników troficznych), 3) melatoninę, L-treoninę i aminokwasy rozgałęzione: L-leucynę, L-walinę i L-izoleucynę 4) leki przeciwpadaczkowe - lamotryginę (lek zmniejszający uwalnianie kwasu glutaminowego), topiramat, oraz gabapentynę (syntetyczny analog GABA, który zwiększa tempo syntezy i koncentrację GABA). Nie wykazano stuteczności żadnej z powyższych substancji.

Z pośród wszystkich przetestowanych związków jedynie riluzol produkowany przez firmę Aventis Pharma S.A. pod nazwą Rilutek wykazuje pewną, minimalną skuteczność u ludzi i został wprowadzony do kliniki. Lek ten wydłuża życie pacjentów, ale zaledwie średnio o 3 miesiące. Nie wpływa ponadto na siłę mięśniową, nie poprawia więc jakości życia pacjentów.

Riluzol
Riluzol osłabia transmisję glutaminianergiczną i pobudliwość neuronalną działając zarówno na część pre- jak i postsynatyczną (Ryc. 3).

 

 

Przede wszystkim lek ten hamuje uwalnianie kwasu glutaminowego z zakończeń (1) i zwiększa jego wychwyt ze szczeliny synaptycznej (2). Hamuje uwalnianie glicyny (3), która jest niezbędna do aktywacji receptorów NMDA przez kwas glutaminowy. Hamuje ponadto zależne od potencjału kanały sodowe (4) i wapniowe typu P/Q (5) w neuronie presynaptycznym, co również może mieć znaczenie dla zahamowania uwalniania tego przekaźnika i glicyny, jak i kanały sodowe (6) w neuronie postsynaptycznym, co prowadzi do zmniejszenia pobudliwości tego neuronu. Oprócz tego związek ten w sposób niekompetycyjny hamuje receptory NMDA (7), oraz zmniejsza zależne od białek G gromadzenie się wapnia wewnątrzneuronalnego (8). Badania ostatnich lat wskazują ponadto, że riluzol może hamować pobudliwość neuronalną potęgując funkcję receptorów GABA-ergicznych (GABA-A).