Autor: Małgorzata Tacikowska

Centrum Onkologii - Instytut im.M.Skłodowskiej- Curie ,Warszawa.

GUZY DROBNOKOMÓRKOWE KOŚCI: CHŁONIAK, SZPICZAK, MIĘSAK EWINGA

CHŁONIAK

Pierwotny nieziarniczy chłoniak kości został wyodrębniony jako osobna jednostka chorobowa w1939 roku przez Parkera i Jacsona. W badaniu mikroskopowym nie różni się on od węzłowej postaci choroby. Pierwotny złośliwy nieziarniczy chłoniak kości jest rzadko występującym guzem, stanowi 3-5% wszystkich pierwotnych mięsaków kości i nie więcej niż 1% chłoniaków. Ponad 50% pierwotnych chłoniaków kości występuje u osób po 40 roku życia, z niewielką przewagą u mężczyzn. Z grupy mięsaków kości wyróżnia się on przede wszystkim lepszym rokowaniem z wyraźnie wyższym odsetkiem długoletnich przeżyć, u około 60% chorych notuje się 5-letnie przeżycia. Stopień zaawansowania klinicznego jest najważniejszym czynnikiem prognostycznym. Chorzy z pojedynczymi zmianami w kości i bez guza tkanek miękkich w 53% przypadków przeżywają 10 lat. Rozpoznanie pierwotnego chłoniaka kości ustala się na podstawie badania mikroskopowego. Stosunkowo często bo w 10-40% przypadkach chłoniak złośliwy kości manifestuje się w postaci wieloogniskowej, zarówno jako kilka ognisk w jednej kości lub w licznych kościach. Rozmieszczenie zmian w szkielecie przedstawia się następująco:

lokalizacja	Liczba przypadków w %
k. udowa	20
Miednica	20
k. ramienna	10
Kręgosłup	10

Inną dość częstą lokalizacją są żebra, mostek i obojczyk.

U każdego chorego z podejrzeniem chłoniaka kości konieczne jest przeprowadzenie badań obrazowych dla wyłączenia innych ognisk w węzłach chłonnych, czy innych narządach. U chorych z wielonarządową postacią chłoniaka w IV stopniu zaawansowania może wystąpić zajęcie układu kostnego jako kolejnego ogniska. Rokowanie w tych przypadkach jest zwykle niepomyślne z powodu znacznego zaawansowania choroby. Arbitralnie przyjęto, że pierwotnego chłoniaka kości rozpoznaje się gdy przez co najmniej 4-6 miesięcy od wystąpienia zmian w kościach nie stwierdza się ognisk w innych narządach.

Jak wynika z prac na dużych grupach przypadków ponad połowa chłoniaków kości występuje w kościach długich, głównie w trzonach. Ich obraz radiologiczny: wzrost naciekający, odczyny okostnowe, guz w tkankach miękkich jest zbliżony do obrazów charakterystycznych dla innych mięsaków drobnokomórkowych, przede wszystkim do mięsaka Ewinga. Jednak pierwotny chłoniak kości częściej występuje u ludzi dorosłych (średnia wieku 40-50 lat), u których guz Ewinga jest wyjątkowo rzadki. W przeciwieństwie do mięsaka Ewinga u chorych z pirwotnym chłoniakiem kości nie występuje gorączka. U osób powyżej 50 roku życia chłoniak pierwotny kości wymaga różnicowania z przerzutami nowotworowymi do kości i ze szpiczakiem. W tych przypadkach stwierdzenie złośliwych odczynów okostnowych, które nie występują w przerzutach ułatwia różnicowanie.

Uzupełnieniem badań konwencjonalnych powinno być badanie MR i/lub KT, dla oceny rozległości guza w kości i penetracji do tkanek miękkich.

SZPICZAK (MYELOMA)

Jednostka ta należy do monoklonalnych gammapatii z rozrostem pojedynczego klonu komórek wywodzących się z progenitora linii B-komórkowej. Szpiczak jest złośliwym rozrostem monoklonalnych plazmocytów. Charakteryzuje się destrukcją tkanki kostnej, często przebiega z niewydolnością nerek, skłonnością do chorób infekcyjnych, zaburzeniami krzepnięcia i objawami uszkodzenia ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. W badaniach dodatkowych stwierdza się niedokrwistość i hiperkalcemię. Zaburzenia białkowe są przyczyną powstawania nadlepkości krwi. Objawy te są spowodowane proliferacją nowotworowych komórek obdarzonych zdolnością wydzielania monoklonalnych immunoglobulin i cytokin. Szpiczak jest jednym z najczęstszych nowotworów układu krwiotwórczego i stanowi około 1% wszystkich nowotworów białej populacji. Mediana wieku w momencie postawienia rozpoznania wynosi 68 lat. Rzadkie są przypadki zachorowań u osób przed 40 rokiem życia. Nieco częściej chorują mężczyźni. Bóle kostne są najczęstszym objawem szpiczaka i występują u około 70% chorych. Przyczyną zmian kostnych jest proliferacja komórek nowotworowych oraz wzmożona aktywność osteoklastów wywołana wydzielanymi przez plazmocyty cytokinami.

Typowymi zmianami kostnymi są ogniska osteolityczne, rzadko ogniska osteoblastycznego nowotworzenia. Z tego powodu badanie scyntygraficzne ma ograniczoną rolę w szpiczaku. Destrukcja kości prowadzi do mobilizacji wapnia z tkanki kostnej. Zwiększone stężenie tego jonu w surowicy jest przyczyną rozwoju ostrych i przewlekłych powikłań. U ponad połowy chorych stwierdza się pogorszenie funkcji nerek z niewydolnością w 25% przypadków. Niedokrwistość występuje u 80% chorych. Przyczyną jest supresja układu czrwonokrwinkowego przez komórki szpikowe i wydzielanie przez nie inhibitorów erytropoetyny. Objawy ze strony układu nerwowego nie są częste.

Na rozpoznanie składa się klasyczna triada objawów: zwiększony powyżej 10 odsetek plazmocytów w szpiku, osteoliza, obecność białka monoklonalnego (IgG, IgA, IgD) w surowicy i/lub moczu. Rozpoznanie szpiczaka jest możliwe przy braku osteolizy gdy zwiększonemu odsetkowi plazmocytów w szpiku towarzyszy stały wzrost stężenia białka monoklonalnego w czasie obserwacji chorego lub gdy pozaszpikowo stwierdzono obecność guza plazmatycznego. Wyróżnia się dwie szczególne postaci szpiczaka odosobnionego różniące się lokalizacją: guz kości i guz zlokalizowany w tkankach miękkich (plazmocytoma). W tych przypadkach białko monoklonalne stwierdza się u około 30% chorych. Są to chorzy w młodszym wieku z lepszym rokowaniem. Odosobnionym guzom w kości czy tkankach miękkich nie towarzyszy zwykle zwiększenie odsetka plazmocytów w szpiku. W przebiegu plazmocytoma naciek w tkankach miękkich najczęściej jest zlokalizowany w limfatycznej tkance podśluzowej nosogardzieli lub zatok obocznych nosa. W odosobnionej postaci kostnej w 50% przypadków zmiany dotyczą kręgosłupa następnie miednicy, kości udowej, ramiennej. Około 70% przypadków odosobnionego szpiczaka przechodzi w trakcie 3 lat obserwacji w postać wieloogniskową.

Trudności diagnostyczne stwarza różnicowanie między łagodną gammapatią monoklonalną, gammapatią monoklonalną o nieokreślonym znaczeniu (MGUS) a szpiczakiem. Osteoliza nie występuje w dwóch pierwszych jednostkach. U około 25% chorych na MGUS stwierdza się transformację w szpiczaka.

W badaniach radiologicznych zmiany kostne są stwierdzane u ponad 80% chorych na szpiczaka. Lokalizacja zmian to kości tułowia i kości długie. Najwcześniej zmiany kostne stwierdza się w czaszce, kręgosłupie, żebrach i miednicy czyli w miejscach gdzie obecny jest aktywny szpik kostny u osób po 50 roku życia. Zmiany kostne są zwykle mnogie, lityczne, o wyraźnych granicach, czasami z ekspansją kości. Często spotyka się niszczenie warstwy korowej kości. Częstym objawem są też złamania kości zwłaszcza kręgów. U niewielkiej grupy chorych dominują nasilone objawy osteoporozy. Nie są obserwowane odczyny okostnowe. W 2% przypadków chorych na szpiczaka stwierdza się ogniska osteoblastyczne w kościach.

U około 10% chorych szpiczak charakteryzuje się łagodnym przebegiem i rzadko wymaga leczenia cytostatycznego. W postaci guza odosobnionego leczenie polega na napromienianiu. Wszyscy pozostali chorzy wymagają wielolekowego leczenia cytostatycznego. Rokowanie w tych przypadkach jest złe, z medianą przeżycia od 12 miesięcy do 5 lat.

Mięsak Ewinga

W 1924 roku James Ewing po raz pierwszy opisał guz kości, którego pochodzenie wiązał ze śródbłonkiem naczyń krwionośnych szpiku, w związku z czym nazwał go “diffiuse endothelioma of bone”, a potem “endothelial myeloma”.

Autor opisał tę jednostkę chorobową na podstawie przypadku 14-letniej dziewczynki i zaprezentował na posiedzeniu New York Pathological Society. Następnie obserwował jeszcze 6 przypadków o podobnym obrazie choroby.

Od tej pory przypadki o obrazie mikroskopowym opisanym przez Ewinga nazywano mięsakami Ewinga.

Poglądy na patogenezę mięsaka Ewinga zmieniały się wielokrotnie, począwszy od sugestii autora o pochodzeniu guza ze śródbłonka naczyń, poprzez teorie o macierzystej komórce pochodzącej z niedojrzałych komórek siateczki, następnie z niezróżnicowanych komórek mezenchymy. Odkryciem ostatnich lat jest stwierdzenie translokacji chromosomalnej w obrębie chromosomów T(11; 22) (q24; q12) zarówno w mięsaku Ewinga, jak też w guzach neuroektodermalnych. W ciągu ostatnich 15 lat, skrystalizował się pogląd, że mięsak Ewinga szkieletowy, tkanek miękkich, PNET i pierwotne neuroektodermalne guzy kości należą do jednej grupy mięsaków.

W 1975 roku Angervall i Enzinger, na podstawie 39 przypadków opisali pozaszkieletową postać mięsaka Ewinga o nieco odmiennym przebiegu klinicznym, lecz histologicznie podobną do postaci szkieletowej.

W 1979 roku Askin i wsp. opisali neuroektodermalny guz podobny do mięsaka Ewinga zlokalizowany w ścianie klatki piersiowej, nazwany później guzem Askina.

Według danych Krajowego Rejestru Nowotworów, w Polsce w 1996 roku liczba zarejestrowanych zachorowań na mięsaki kości wynosiła 523, tj. 1,2% wszystkich zachorowań na złośliwe nowotwory. Jak wynika z opracowań statystycznych mięsak Ewinga stanowi 10% pierwotnych, złośliwych guzów kości.

90% przypadków mięsaka Ewinga stwierdza się pomiędzy 4-25 rokiem życia, chociaż zanotowano występowanie mięsaka Ewinga w wieku od 4 miesięcy do 83 lat.

W mięsaku Ewinga najbardziej przydatnymi metodami diagnostycznymi są: konwencjonalne zdjęcia radiologiczne, rezonans magnetyczny i tomografia komputerowa. Agresywność guza ocenia się na podstawie charakteru naciekania, obecności strefy przejściowej pomiędzy ogniskami destrukcji a zdrową kością, braku sklerotycznej otoczki wokół zmiany, naciekania warstwy korowej, obecności złośliwych objawów okostnowych oraz guza tkanek miękkich.

W różnicowaniu mięsaka Ewinga należy brać pod uwagę: nerwiaka zarodkowego, chłoniaka, zapalenie kości nieswoiste, zapalenie swoiste, mięsaka kościopochodnego (osteosarcoma), szpiczaka, ziarniniaka kwasochłonnego (w przypadkach mięsaka Ewinga kręgosłupa), przerzuty.

W celu oceny miejscowego zaawansowania zmian stosuje się rezonans magnetyczny lub tomografię komputerową. Opinie na temat ich wartości różnią się, ale wielu autorów jest zgodnych co do wyższości MR nad KT w ocenie rozległości zmian w kości, szczególnie w warstwie gąbczastej i w obrębie tkanek miękkich. Korelacja pomiędzy rozległością guza wewnątrz kości stwierdzoną badaniem MR i badaniem mikroskopowym po operacji, wg Bloem'a i wsp. wynosi 99%, dla badania KT 86%. W ocenie zajęcia warstwy korowej zgodność badania KT i MR jest podobna i wynosi 95%. Niektórzy autorzy preferują KT w wykrywaniu drobnych zmian w warstwie korowej i wizualizacji odczynów okostnowych. W ocenie zajęcia mięśni czułość badania KT wg Blooem'a wynosi 71%, specyficzność 93%, i odpowiednio czułość MR 96%, specyficzność 99%.

W okresie wieloletnich badań poglądy na leczenie mięsaka Ewinga ulegały ciągłym zmianom. W ostatnich latach preferowana jest metoda leczenia skojarzonego tzn. zachowawczego i operacyjnego. Wyniki wskazują na zmniejszenie odsetka wznów miejscowych i zwiększenie odsetka 5-letnich przeżyć do 50-75%. Wcześniejsze wyniki leczenia gdy mięsak Ewinga był wyłącznie operowany lub napromieniany były wyraźnie gorsze (8-10% 5-letnich przeżyć). Wynika to z tendencji do szybkiego rozprzestrzeniania się nowotworu. Jak wiadomo u około 30% chorych na mięsaka Ewinga, w chwili rozpoznania występują już subkliniczne przerzuty.

Czynnikami prognostycznymi, rokującymi dobrze w mięsaku Ewinga są: dystalna lokalizacja zmiany pierwotnej, brak przerzutów odległych, prawidłowy poziom dehydrogenazy kwasu mlekowego przed leczeniem. Podkreślana jest prognostyczną wartość wielkości guza tkanek miękkich, z powodu większego zaawansowania miejscowego i częstszego występowania przerzutów u chorych z rozleglejszym guzem tkanek miękkich.

Objawy radiologiczne mięsaka Ewinga różnią się w zależniości od lokalizacji. Najczęściej mięsak Ewinga umiejscawia się w kościach długich następnie w kościach miednicy. Charakterystyczny obraz mięsaka Ewinga kości długich to: guz zlokalizowany w trzonie lub przynasadzie i trzonie, niszczący kość z naciekaniem o charakterze permeacyjnym lub “jak wyżarte przez mole” (rzadziej z innymi formami destrukcji kostnej), z towarzyszącymi reakcjami okostnowymi w postaci jej odwarstwienia wraz z nawarstwieniami cebulkowatymi, z przerwaniem okostnej oraz z odczynami okostnowymi spikularnymi. Zmianom w kości towarzyszy zwykle guz tkanek miękkich. Rzadko występującą lokalizacją mięsaka Ewinga kości długich są drobne kości rąk i stóp. Według Reinusa lokalizację w drobnych kościach spotyka się tylko w 3% przypadków. Obraz radiologiczny nie różni się zasadniczo od przedstawionego powyżej obrazu mięsaka Ewinga kości długich. Zwraca uwagę rzadsze występowanie reakcji okostnowych i pogrubienie warstwy korowej.

Obraz radiologiczny mięsaka Ewinga kości płaskich różni się w porównaniu ze zmianami w kościachi długich przede wszystkim znacznie rzadszym występowaniem naciekania permeacyjnego oraz odczynów okostnowych. Zdecydowanie dominującymi objawami radiologicznymi są nieregularne ogniska destrukcji kostnej o zatartych granicach. Zmianom kostnym towarzyszy zwykle guz tkanek miękkich. Charakterystyczny obraz, choć mieszczący się w definicji mięsaków Ewinga kości płaskich, wykazuje mięsak Ewinga żeber z dominujacym dużym guzem tkanek miękkich wkraczającym do klatki piersiowej lub rosnącym ekscentrycznie.

Odrębnym zagadnieniem jest mięsak Ewinga tkanek miękkich opisany po raz pierwszy w 1975 roku. Częstość występowania mięsaka Ewinga tkanek miękkich wynosi 15%. Mięsak Ewinga tkanek miękkich występuje w przedziale wieku od 4 do 52 lat, najczęściej u młodych dorosłych, częściej u mężczyzn. W mięsaku tkanek miękkich występuje przewaga lokalizacji kończynowej nad centralną (klatka piersiowa, jama brzuszna, miednica). W piśmiennictwie prezentowano pojedyncze przypadki mięsaka Ewinga tkanek miękkich krtani, czepca ścięgnistego, jamy nosowej, szyi, okolicy przykręgosłupowej oraz rdzenia kręgowego. W obrazowaniu mięsaka Ewinga tkanek miękkich konwencjonalna radiologia odgrywa mniejszą rolę. Wykorzystywane są natomiast USG, KT, MR.

Badania obrazowe uwidaczniają guz tkanek miękkich, dobrze odgraniczony od otoczenia, posiadający pseudotorebkę. Na podstawie badań diagnostycznych nie można postawić ostatecznego rozpoznania bez badania mikroskopowego. Generalnie pozaszkieletowę postać miesaka można rozpoznać, gdy guzowi tkanek miękkich nie towarzyszą zmiany w jamie szpikowej i warstwie korowej kości.

Obecność odczynów okostnowych nie wyklucza rozpoznania mięsaka tkanek miękkich.

W różnicowaniu pozaszkieletowego mięsaka Ewinga należy brać pod uwagę: rhabdomyosarcoma, neuroblastoma, lymphoma, haemangiopericytoma, mięsaka Ewinga okostnowego.

Istnieją pojedyncze doniesienia w piśmiennictwie o mięsaku Ewinga okostnowym. Podstawowym kryterium rozpoznania tej postaci mięsaka Ewinga jest brak naciekania jamy szpikowej. Możliwe jest naciekanie warstwy korowej. Autorzy zwracają uwagę na brak skostnień i uwapnionych tworów w guzie tkanek miękkich we wszystkich przypadkach mięsaka Ewinga okostnowego.

Z danych Intergroup Ewing's Sarcoma Study wynika, że mięsaki Ewinga stanowią 4% pierwotnych guzów kości głowy i szyi. Dotyczą kości pokrywy czaszki, żuchwy, zatoki szczękowej, komórek sitowych. Pozostałe przypadki to mięsaki Ewinga kręgosłupa szyjnego. Autorzy doniesień na ten temat zwracają uwagę na zdecydowanie lepsze rokowanie w przypadkach mięsaków Ewinga głowy i szyi w porównaniu z innymi lokalizacjami. Mięsak Ewinga kręgosłupa radiologicznie manifestuje się jako vertebra plana i stwarza problemy diagnostyczne oraz różnicowe. Wokół złamanego kręgu może wystąpić guz tkanek miękkich, czasem ze skostnieniami. Guz może wkraczać do kanału kręgowego i naciekać sąsiednie kręgi.

Na podstawie doświadczeń własnych i cytowanych danych z piśmiennictwa można zaproponować następujący algorytm postępowania diagnostycznego w mięsaku Ewinga:

KONWENCJONALNE BADANIE RTG

obraz radiologiczny guza złośliwego

mogący odpowiadać mięsakowi Ewinga

ocena rozległości ocena stopnia zaawansowania

lub MR rtg klp scyntygrafia kośćca

KT klp

BIOPSJA USG j. brzusznej, KT mózgu

w razie podejrzeń klinicznych

KT

Ze względu na możliwość błędnej interpretacji zmian w badaniu MR u chorych po biopsji guza kości zasadne jest wykonanie wstępnego badania przed biopsją.

Postępowanie w trakcie i po leczeniu wymaga odpowiednio zaplanowanych badań kontrolnych. Narządami najbardziej zagrożonymi przerzutami odległymi są płuca i kości. Konieczne są zatem cykliczne badania scyntygraficzne kośćca oraz rtg klp i KT klp.

---