Farmakoterapia chorób krwi i układu krwiotwórczego

Farmakoterapia chorób krwi i układu krwiotwórczego. (5 punktów)

Leki hamujące krzepnięcie krwi

Celem wykładu jest przedstawienie współczesnego poglądu na dostępne leki przeciwzakrzepowe. Główne tematy wykładu ogniskują się na aspektach ich zastosowania w leczeniu chorób serca i naczyń. Stanowiąc jedne z najstarszych leków w medycynie są jednocześnie coraz częsciej zalecane choćby z powodu epidemii migotania przedsionków. Znaczny odsetek populacji krajów rozwijających się stale przyjmuje te leki co stawia znajomość ich działania jeden z najistotniejszych elementów wiedzy współczesnego lekarza

Tematyka obejmuje zagadnienia:

współczesne leki przeciwzakrzepowe
rodzaje preparatów i dawkowanie
leki w ostrych zespołach wieńcowych
leki w zatorowości płucnej

współczesne rekomendacje leczenia

Wiedza na temat działania leków przeciwzakrzepowych jest ważna z punktu widzenia potencjalnych działań niepożądanych. Jednym z najważniejszych elementów jest zapobieganie powikłaniom krwotocznym, w tym groźnym krwawieniom wewnętrznym.

U wielu pacjentów mamy dziś sytuację konieczności przyjmowania leków przeciwpzakrzepowych do końca życia pacjenta. Odstawienie leczenia grozi powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi np. zatorem mózgu.

Szczególnie istotnym zagadnieniem staje się dziś umiejętność wdrażania inwazyjnych procedur i operacji bez konieczności odstawiania leczenia lub jedynie czasowym zmniejszeniem dawkowania.

Doustne antykoagulany powodują powstanie nieaktywnych czynników krzepnięcia krwi. Efektem klinicznym jest spadek aktywności czynników II VII, IX i X oraz zmniejszenie krzepliwości krwi.

Zasadniczymi wskazaniami do doustnych atykoagulantów jest sztuczna zastawka serca, protezy naczyniowe, stan za zatorze tętnicy płucnej albo zakrzepicy żylnej oraz przebyty zator obwodowy. Dziś jednak najczęstszym wskazaniem jest migotanie przedsionków.

Do kontroli skuteczności leczenia wykorzystujemy dziś powszechnie międzynarodowy wskaźnik INR. Jego wartość oscyluje wokół 1.0 a wartość docelowa leczenia doustnymi antykoagulantami wynosi 2.0-3.0. Jedynie w przypadku wybranych mechanicznych zastawek serca wina sięgać 3.0-3.5 ale wartości wyższe wiążą się z istotnym wzrostem ryzyka powikłań krwotocznych. Warfaryna względem dotychczas najczęściej w Polsce stosowanego acenokumarolu charakteryzuje się stabilniejszym działaniem z uwagi na dłuższy okres półtrwania. Niekorzystne jest jednak znacznie dłuższe działania wymagające wczesnego odstawienia leku przed planowana operacją np. w zakresie jamy brzusznej.

Heparyny, hamując drogę wewnątrzpochodną aktywacji krzepnięcia, stanowią w uproszeniu środki przeciwtrombinowe. Podawanie ich musi odbywać się drogą pozapokarmową i wiąże się jednak z nakłuciem powłok ciała- injekcją dożylną lub podskórną.

Od heparyny niefrakcjonowanej wygodniejsze w stosowaniu i skuteczniejsze wydają się być heparyny drobnocząsteczkowe. W świetle wyników badania Extract TIMI 25enoxaparyna istotnie obniża częstość zgonu lub ponownego zawału serca po ostrych zespołach wieńcowych. Działanie takie jest wyrażone niemal we wszystkich podgrupach z wyjątkiem osób po 75 r.ż. Niewielka nadwyżka krwawień podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych może zostać zminimalizowana bardzo dokładnym dawkowaniem ze zmniejszeniem dawek u chorych w wieku podeszłym, przy niewydolności nerek oraz podczas stosowaniu innych leków np. przeciwpłytkowych. Ponieważ ich podawanie nie wymaga kontrolnych badań laboratoryjnych są coraz częsciej wykorzystywane w praktyce klinicznej.

Podczas leczenia epizodów zakrzepicy żylnej lub zatorowości płucnej zasadniczym elementem leczenia jest podawani heparyn, częstokroć także leków trombolitycznych, a następnie wieloletnia profilaktyka nawrotów za pomocą doustnych antykoagulantów. Ścisła kontrola wartości INR minimalizuje ryzyko powikłań krwotocznych.

Leki przeciwpłytkowe

Celem wykładu jest przedstawienie współczesnego poglądu na dostępne leki przeciwpłytkowe. Główne tematy wykładu ogniskują się na aspektach ich zastosowania w leczeniu chorób serca i naczyń. Stanowiąc jedne z najstarszych leków w medycynie są jednocześnie jedną z najbardziej dynamicznie rozwijających się dziedzin farmacji. Znaczny odsetek populacji krajów rozwijających się stale przyjmuje te leki co stawia znajomość ich działania jeden z najistotniejszych elementów wiedzy współczesnego lekarza.

Tematyka obejmuje zagadnienia:

współczesne leki przeciwpłytkowe
rodzaje preparatów i dawkowanie
leki w prewencji pierwotnej
leki w prewencji wtórnej
kiedy można odstawić leki przeciwpłytkowe w różnych sytuacjach klinicznych
perspektywy terapii przeciwpłytkowej

Do najważniejszych leków przeciwpłytkowych od ponad 100 lat należy kwas acetylosalicylowy. Zdolność do hamowania funkcji płytek krwi, znana od połowy ubiegłego wieku, pozwoliła na wykorzystanie kliniczne niskich dawek preparatu (75-100 mg) w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.

Silniejszym preparatem była stosowana dawniej tiklopidyna, dziś już praktycznie nieobecna w zalecaniach z uwagi na liczne działania niepożądane. Zastąpił ją klopidogrel, znacznie bezpieczniejszy i skuteczniejszy od tiklopidyny. Jest to doustny bloker receptora ADP działający synergistycznie z kwasem acetylosalicylowym. Potwierdzona skuteczność poniższych sytuacjach klinicznych jest podstawą dzisiejszego zastosowania w praktyce szerokiej rzeszy lekarzy:

1. ostrych zespołach wieńcowych bez uniesienia odcinka ST

2. ostrych zespołach wieńcowych z uniesieniem odcinka ST

3. stabilnej dławice piersiowej w prewencji wtórnej- w wybranych sytuacjach klinicznych

4. po zabiegach wieńcowych-

5. angioplastyce balonowej

6. implantacji stentu naczyniowego- metalowego

7. implantacji stentu powlekanego lekiem

8. implantacji protez naczyniowych

Prasugrel jest silniejszym blokerem recepora płytowego ADP o znacznie szybciej rozwijającym się działaniu. Ma to znaczenie w przypadku pilnych zabiegów kardiologii inwazyjnej oraz u osób szczególnie narażonych za powikłania zakrzepowe (np. po incydencie zakrzepicy w stencie wieńcowym). Ma szczególna przewagę nad klopidogrelem u pacjentów wysokiego ryzyka- zgodnie z wynikami badania TRITON- TIMI 38.

Przyswojenie wiedzy na temat działania leków przeciwpłytkowych jest ważne z punktu widzenia potencjalnych działań niepożądanych. Jednym z najważniejszych elementów jest zapobieganie powikłaniom krwotocznym, w tym groźnym krwawieniom wewnętrznym.

U wielu pacjentów mamy dziś sytuację konieczności przyjmowania leków przeciwpłytkowych przez określony okres. Odstawienie leczenia grozi powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi np. zamknięciem światła implantowanego stentu wieńcowego. Kwasu acetylosalicylowego zasadniczo nie powinno się odstawiać do końca życia pacjenta. Zasadniczym okresem stosowania klopidogrelu jest 12 miesięcy po incydencie wieńcowym- ostrym zespole wieńcowym z uniesieniem bądź bez uniesienia odcinka ST.

Szczególnie istotnym zagadnieniem staje się dziś umiejętność wdrażania inwazyjnych procedur i operacji bez konieczności odstawiania leczenia. Przykładem są zabiegi stomatologiczne, podczas których nie powinno się odstawiać ani klopidogrelu ani kwasu acetylosalicylowego.

Leki trombolityczne

Celem wykładu jest przedstawienie współczesnego poglądu na dostępne w Polsce leki trombolityczne. Zasadniczym tematem jest ich zastosowanie w leczeniu chorób serca i naczyń. Wprowadzenie do lecznictwa przyniosło radykalną poprawę przeżywalności w ostrym zawale serca oraz zatorowości płucnej. Na polu zawału serca ustąpiły wprawdzie miejsca kardiologii interwencyjnej ale nadal są niezbędnym wyposażeniem sal intensywnej opieki kardiologicznej, zwłaszcza w mniejszych szpitalach. Dziś stanowią jeden z najistotniejszych elementów wiedzy współczesnego lekarza klinicysty.

Tematyka obejmuje zagadnienia:

współczesne leki trombolityczne
rodzaje preparatów i dawkowanie
leki w ostrych zespołach wieńcowych
leki w zatorowości płucnej
współczesne rekomendacje leczenia

Przyswojenie wiedzy na temat działania leków trombolitycznych jest ważne z punktu widzenia potencjalnych działań niepożądanych. Jednym z najważniejszych elementów jest ich skuteczność w przypadkach konieczności pilnego rozpuszczenia skrzepliny. Powikłania krwotoczne często schodzą na drugi plan.

W Polsce są dziś dostępne dwa preparaty- streptokinaza oraz aktywator tkankowy plazminogenu. Ten ostatni lek jest szczególnie polecany z uwagi na szybkość działania oraz bezpieczeństwo.

Streptokinaza jest oczyszczonym białkiem wytwarzanym przez Streptococcus haemolyticus grupy C. Aktywuje plazminogen powodując jego konwersję do plazminy. Ta z kolei powoduje rozpuszczenie skrzepliny.

Skuteczną dawką streptokinazy jest 1.5 mln j. Podawanych przez 0.5 do 1 godziny w zawale serca lub przez 2 godziny w zatorowości płucnej.

Tkankowy aktywator plazminogenu jest glikoproteiną otrzymywaną w wyniku rekombinacji genetycznej w komórkach jajowych chomika chińskiego, odpowiednik wydzielanego przez śródbłonek tkankowego aktywatora plazminogenu (tissue plasminogen activator - t-PA).

Uaktywnia się po połączeniu z fibryną, powodując przekształcenie plazminogenu w plazminę.

Prawidłowym dawkowaniem tPA w zawale serca jest 15 mg bolus, z kontynuacją 0.75 mg/kg przez 30 min i 0.5 mg/kg przez 2 godz do łącznej dawki 100 mg. W zatorowości płucnej podaje się 100 mg w ciągłym wlewie trwającym 2 godziny.

Krótkotrwałe działanie leków trombolitycznych możemy uznać za bezpieczne nawet u pacjentów po znacznym urazie wielonarządowym, o ile minęły 3 tygodnie a pacjent nie ma czynnego krwawienia. Do nielicznych przeciwwskazań zastosowania trombolityków jako leków ratujących życie jest przebyty udar krwotoczny, uraz głowy, nowotworowa choroba mózgu, tętniak rozwarstwiający aorty, krwawienie wewnętrzne w okresie ostatnich 30 dni, a także udar niedokrwienny- w okresie ostatnich 6 miesięcy.

Aktualne rekomendacje postępowania w ostrych zespołach wieńcowych z uniesieniem odcinka ST (zawałach serca) zalecają podawanie trombolizy u chorych, u których czas od początku dolegliwości nie przekroczył 2 godzin. Dopuszcza się jej podanie także w przypadkach, gdy czas transportu do ośrodka kardiologii interwencyjnej przekracza 120 minut. W pozostałych przypadkach sięga się po skuteczniejsze metody leczenia metodą angioplastyki wieńcowej obniżając o 45% odsetek wszystkich powikłań oraz o prawie połowę- udarów mózgu. Po te metody sięga się także w przypadkach nawrotu bólu po skutecznej trombolizie lub wystąpienia niewydolności serca.

W przypadku zatorowości płucnej po trombolizę sięga się w przypadkach ciężkich - tzw wysokiego ryzyka. Definiowane są one jako wystąpienie wstrząsu lub hipotonii (<90 mmHg). Inne metody leczenia drogą przezskórną lub operacyjną są dziś jedynie sporadycznie wykorzystywane w praktyce klinicznej w leczeniu ostrej zatorowości płucnej.

LEKI STOSOWANE W NIEDOKRWISTOŚCIACH

I. WSTĘP

W skład krwi wchodzą elementy komórkowe (ok. 44%) i osocze (ok. 55%), czyli wodny roztwór (90% wody) zawierający związki organiczne i nieorganiczne (głównie jony sodowe, potasowe, chlorkowe i węglanowe). Wśród związków organicznych wyróżniamy białka, dzielone na trzy frakcje: albuminy, globuliny oraz fibrynogen. Dalsze składniki krwi to hormony, rozpuszczone gazy oraz substancje odżywcze (np. węglowodany, tłuszcze, witaminy), transportowane do komórek, a także produkty przemiany materii (np. mocznik, amoniak), niesione z komórek do miejsc gdzie mają być wydalone. Elementy morfotyczne to:

 erytrocyty (czerwone krwinki), których główną rolą jest przenoszenie tlenu z płuc do tkanek.

 leukocyty (białe krwinki), niejednorodna grupa obejmująca granulocyty, limfocyty i monocyty.

 trombocyty (płytki krwi), biorące udział w procesie hemostazy.

Hematopoeza to proces krwiotworzenia, zapoczątkowany w okresie embrionalnym w pęcherzyku żółtkowym, następnie kontynuowany jest w wątrobie i śledzionie, a od piątego miesiąca życia płodowego w szpiku kostnym. Po porodzie „czerwony” szpik kostny znajduje się w jamach szpikowych wszystkich kości, lecz z wiekiem zostaje zastąpiony przez szpik „żółty”. U osób dorosłych hematopoeza odbywa się w kościach kręgosłupa, miednicy, mostka, żeber, obojczyków, czaszki, kości ramiennych i udowych. Szpik kostny stanowi ok. 5% masy ciała zdrowego dorosłego człowieka, ilość „czerwonego” szpiku kostnego może się jednak zwiększać w odpowiedzi na wzrost zapotrzebowania na komórki krwiotwórcze.

Hematopoeza to aktywny proces, którego zasadniczą funkcją jest zapewnienie prawidłowej liczby komórek krążących w układzie krążenia. Charakteryzuje się szybką reakcją w przypadku wzmożonego zapotrzebowania na elementy morfotyczne w odpowiedzi na krwawienie czy zakażenie. Wszystkie komórki krwi pochodzą od pluripotencjalnej komórki macierzystej. Ma ona zdolność do różnicowania się w kierunku poszczególnych rodzajów komórek układu krwiotwórczego. Komórki wielopotencjalne stanowią ok. 0,01% wszystkich komórek szpiku kostnego i odpowiadają za wytwarzanie poszczególnych komórek unipotencjalnych. Prymitywne komórki progenitorowe nie mają charakterystycznej morfologii; ich nazwa wywodzi się od szeregu komórkowego, jaki zapoczątkowują. CFU-GM (colony-forming unit-granulocyte, monocyte, komórka tworząca kolonie granulocytowe i makrofagowe) to komórka macierzysta, z której bierze początek linia komórkowa granulocytowa i monocytowa. CFU-E (colony-forming unit-erythroid) jest komórką tworzącą kolonie erytroblastyczne, natomiast CFU-Meg (colony-forming unit-megakaryocytes) daje początek megakariocytom i płytkom krwi.

Proliferacja i różnicowanie komórek macierzystych znajdują się pod kontrolą czynników wzrostu wytwarzanych przez różne komórki, w tym komórki podścieliska i limfocyty. Czynniki te wiążą się ze specyficznymi receptorami na powierzchni komórek, wpływając nie tylko na ich proliferację oraz różnicowanie, ale także na przeżycie i funkcje dojrzałych komórek. Do czynników tych należą: granulocytowo-makrofagowy czynnik wzrostu (GM-CSF, granulocyte macrophage-colony stimulating factor), czynnik stymulujący komórki macierzyste (SCF, stem cell factor), erytropoetyna (Epo), czynnik wzrostu granulocytów (G-CSF, granulocyte-colony stimulating factor) i trombopoetyna (Tpo). Wiele spośród czynników wzrostu jest syntetyzowanych przy użyciu nowoczesnych technologii i stosowanych w terapii.

Erytropoeza. Prekursory erytrocytów (erytroblasty lub normoblasty) wywodzą się z progenitorowej komórki erytroidalnej. To jądrzaste komórki, które zawierają hemoglobinę nadającą cytoplazmie różowe zabarwienie. Jądro komórkowe ulega kondensacji i zostaje usunięte z komórki. Pierwszą bezjądrzastą komórką szeregu czerwonokrwinkowego jest retikulocyt. W warunkach prawidłowych retikulocyty to duże komórki o niebieskawym zabarwieniu, określanym mianem polichromazji. Tracą one rybosomalny materiał i dojrzewają w ciągu 3 dni, kiedy zostają uwolnione do krążenia. Zwiększona liczba krążących retikulocytów (retikulocytoza) świadczy o aktywnej erytropoezie. Produkcję erytrocytów kontroluje erytropoetyna, polipeptydowy hormon wytwarzany przez komórki cewek nerkowych w odpowiedzi na niedotlenienie. Stymuluje komórki erytroidalne do różnicowania i dojrzewania.

Dojrzały erytrocyt ma kształt dwuwklęsłego dysku o średnicy 8 μm. Transportuje tlen do tkanek z płuc oraz dwutlenek węgla w przeciwnym kierunku. Nie posiada jądra komórkowego ani mitochondriów. Prawidłowy erytrocyt żyje ok. 120 dni; w tym czasie przebywa ok. 483 km, krążąc w naczyniach krwionośnych. Krwinki czerwone mogą przechodzić przez małe naczynia kapilarne, ponieważ struktura ich błony komórkowej jest przystosowana do zmiany kształtu.

Błona erytrocytu składa się z podwójnej warstwy lipidowej oraz z włókienkowych białek, które tworzą „szkielet błonowy”. Wrodzone nieprawidłowości w obrębie białek błonowych erytrocytu stanowią przyczynę niszczenia krwinek czerwonych przez śledzionę oraz powstawania erytrocytów o nieprawidłowym kształcie, nazywanych sferocytami albo eliptocytami. Erytrocyty są narażone na stres osmotyczny w krążeniu płucnym oraz nerkowym. W celu utrzymania homeostazy błona erytrocytu zawierająca poryny jonowe kontrolujące wewnątrzkomórkowe stężenie sodu, potasu, chlorków i wodorowęglanów. Energia potrzebna do tego procesu pochodzi z cytosolowych szlaków metabolicznych. 90% energii powstaje na drodze beztlenowej glikolizy, która prowadzi do powstania adenozynotrójfosforanu (ATP), natomiast 10% z cyklu pentozowego wytwarzającego zredukowany dinukleotyd nikotynamidowi (NADPH, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate). Białka błonowe bariery lipidowej to antygeny odpowiedzialne za grupę krwi. Układ grupowy ABO oraz Rh należą do najlepiej zbadanych, znanych jest jednak ok. 400 antygenów grupowych.

Hemoglobina to białko odpowiedzialne za wymianę gazową pomiędzy tkankami a płucami. Składa się z czterech globinowych łańcuchów, z których każdy zawiera grupę hemową z żelazem. Każdy łańcuch globiny jest zbudowany z dwóch łańcuchów alfa i dwóch łańcuchów beta. Hemoglobina A (alfa alfa/beta beta) stanowi ok. 90% hemoglobiny u dorosłych, zaś hemoglobina F (alfa alfa/gamma gamma) to typ dominujący w życiu płodowym. Każda cząsteczka hemu zwiera jony żelaza (Fe²⁺), które w sposób odwracalny wiążą tlen. Końcowa grupa tlenowa zostaje związana z 20- krotnie większym powinowactwem niż pierwsza. W momencie wiązania tlenu łańcuchy beta globiny „zamykają się”, zaś w czasie uwalniania tlenu zostają rozsunięte, co umożliwia związanie hemoglobiny z 2,3-difosfoglicerolem (2,3-DPG), produktem metabolizmu krwinek czerwonych. Powoduje to zmniejszenie powinowactwa hemoglobiny do tlenu. To przyczyna sigmoidalnego kształtu krzywej dysocjacji hemoglobiny. Prawidłowy przebieg ej krzywej zależy od stężenia 2,3-difosfoglicerolu, jonów H⁺ oraz CO₂; krzywa ulega przesunięciu w prawo przy wzroście poziomu 2,3-DPG i w rezultacie tlen przenosi się z większą łatwością. Tkankowa hipoksja przyczynia się do wzrostu poziomu 2,3-DPG, H⁺ oraz CO₂ i powoduje zwiększenie dostępności tlenu z krwinek czerwonych do tkanek. Hemoglobina F nie posiada zdolności do wiązania 2,3-DPG, dlatego krzywa dysocjacji hemoglobiny ulega przesunięciu w lewo. Następuje wzrost powinowactwa, co wraz z niskim pH krwi płodowej zapewnia prawidłowe utlenowanie płodu. Mutacje w obrębie aminokwasów łańcuchów globinowych, uszkadzające miejsca połączenia łańcuchów globiny z hemem, lub zaburzające wzajemne oddziaływanie pomiędzy łańcuchami globiny są przyczyną hemoglobinopatii i powstawania hemoglobin niestabilnych. Łańcuchy alfa są kodowane przez dwa geny zlokalizowane na chromosomie 16, natomiast łańcuchy beta przez jeden gen na chromosomie 11. Zaburzenia w produkcji łańcuchów globinowych prowadzą do rozwoju talasemii.

Niedokrwistość - stan patologiczny, w którym liczba krwinek czerwonych i ilość krążącej hemoglobiny nie wystarcza do prawidłowego utlenowania tkanek obwodowych.

Światowa Organizacja Zdrowia (WHO, World Health Organization) określa niedokrwistość jako spadek stężenia hemoglobiny poniżej 11 g/dl u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 6 lat, poniżej 12 g/dl u dzieci 6-14-letnich, poniżej 13 g/dl u mężczyzn, poniżej 12 g/dl u kobiet, a u kobiet w ciąży — poniżej 11 g/dl.

Niedokrwistość w zależności od stężenia hemoglobiny można określać jako łagodną, umiarkowaną lub ciężką.

Objawy niedokrwistości. Objawy kliniczne niedokrwistości zależą przede wszystkim od szybkości i stopnia narastania niedokrwistości, a także od wielu czynników uzależnionych od chorego, w tym przede wszystkim od stanu ogólnego, wieku i istniejących chorób towarzyszących.

 Charakterystyczna dla niedokrwistości jest bladość powłok skórnych. Najlepiej jest widoczna w obrębie śluzówek jamy ustnej i gardła, spojówek, warg i płytek paznokciowych. Poza stwierdzeniem bladości, należy zwrócić uwagę na barwę skóry, która może sugerować prawdopodobne przyczyny niedokrwistości. Bladoziemisty odcień skóry towarzyszy niedokrwistości chorób przewlekłych (ACD, anaemia of chronic disorders), natomiast cytrynowy — niedokrwistości megaloblastycznej.

 Wczesne siwienie włosów, które stają się cienkie i tracą połysk, a także zapalenie błony śluzowej języka, ból i zmiany w okolicy kącików ust są charakterystyczne dla niedokrwistości megaloblastycznej. Łamliwość i wklęsłość paznokci to cechy charakterystyczne dla niedokrwistości z niedoboru żelaza, a przewlekłe owrzodzenia kończyn dolnych dla niedokrwistości sierpowatokrwinkowej i innych anemii hemolitycznych.

Objawy ze strony układu krążeniowo-oddechowego w przebiegu powolnie narastającej niedokrwistości ujawniają się początkowo po wysiłku, a następnie także w spoczynku. Możliwa jest duszność i kołatanie serca.

 W zakresie układu nerwowego i mięśniowego niedokrwistość może prowadzić do bólów i zawrotów głowy, zaburzeń koncentracji, pogorszenia zdolności poznawczych, senności, zmęczenia i osłabienia siły mięśniowej, zaburzeń snu. W przypadku ciężkiej niedokrwistości może się rozwinąć śpiączka. Parestezje, inne objawy polineuropatii czuciowo-ruchowej, a nawet trudności w chodzeniu dodatkowo mogą wskazywać na niedokrwistość megaloblastyczną.

 Przewlekła niedokrwistość może prowadzić także do zaburzeń hormonalnych. U mężczyzn obniża się stężenie wolnego testosteronu, wzrasta stężenie hormonu luteinizującego (LH, luteinizing hormone) i folikulotropowego. U kobiet nie występuje przedowulacyjny wzrost stężenia LH i estradiolu. Zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet wzrasta stężenie prolaktyny.

 W dłużej trwającej niedokrwistości dodatkowo następują zmiany metaboliczne, przejawiające się przewagą katabolizmu ustrojowego i zmniejszeniem się masy mięśniowej. Konsekwencją tego może być upośledzenie odporności, pogłębione immunosupresyjnym oddziaływaniem przetaczanej krwi i preparatów krwiopochodnych. Ponadto często dochodzi do hiperlipidemii, oporności na insulinę i zaburzeń elektrolitowych, zwłaszcza hipopotasemii.

II. PODSTAWOWE BADANIA LABORATORYJNE CHARAKTERYZUJĄCE UKŁAD CZERWONOKRWINKOWY

 STĘŻENIE HEMOGLOBINY WE KRWI [HGB]

Stosowane jednostki: g/dL, mmol/L; rzadziej g/L

Wartość stężenia hemoglobiny jest fizjologicznie zależna od wieku i płci. Jej wartość diagnostyczna jest jednak bardzo ograniczona i nie może być stosowana do oceny zaburzeń układu krwiotwórczego.

• Kobiety: 7.4 - 9.9 mmol/L (12-16g/dL)

• Mężczyźni: 8.0 - 11.1 mmol/L (13-18g/dL)

Wzrost:

• nadkrwistości pierwotne i wtórne

• odwodnienia

Obniżenie:

• niedokrwistości

• przewodnienia

 LICZBA ERYTROCYTÓW [RBC] Red Blood Cell Count

Stosowane jednostki: T/l, 10¹²/L, mln/μl

Norma: Kobiety: 3.6 - 5.0 x 10¹²/L; 3.6 - 5.0 x 10⁶/μl

Mężczyźni: 4.2 - 5.4 x 10¹²/L; 4.2 - 5.4 x 10⁶/μl

Wzrost:

• nadkrwistości wtórne (objawowe)

• niedotlenienie tkanek (wady serca, rozedma płuc, przebywanie na dużych wysokościach)

• wzrost wytwarzania Epo (wodonercze, torbielowatość nerek)

• działanie kortykosteroidów (zespół Cushinga, sterydy)

• nadkrwistości pierwotne (czerwienica prawdziwa)

• odwodnienia

Obniżenie:

• niedokrwistości

• nagła utrata krwi

• późny okres ciąży

• przewodnienia

 HEMATOKRYT [HCT]

Stosowane jednostki: %, l/l (litr/litr)

Hematokryt stanowi frakcje objętościową erytrocytów objętość pełnej krwi i zależy od ich ilości i objętości. Hematokryt jest najczęściej parametrem wtórnym wyliczanym z liczby erytrocytów i ich objętości. Fizjologicznie jest zależy od wieku i płci.

• Kobiety: 35 - 45% lub 0.35 - 0.45 l/l

• Mężczyźni: 40 - 48% lub 0.40-0.48 l/l

Wzrost:

• nadkrwistości pierwotne i objawowe

• odwodnienia

Obniżenie:

• wszystkie rodzaje niedokrwistości

• przewodnienia

 ŚREDNIA OBJĘTOŚĆ KRWINEK CZERWONYCH [MCV] Mean Corpuscular Volume

Stosowane jednostki: fL (femtolitry; 1fL = 10^-15L), μm³

Norma: 80-96 fl (l)

MCV służy do charakteryzowania typu niedokrwistości wg kryterium morfologicznego:

 Niedokrwistość normocytowa  7.7-8.0 m

n. aplastyczna (makrocyty), hemolityczne, choroby przewlekłe (mikrocyty) - MCV 80-96 fL

 Niedokrwistość mikrocytowa  < 6.0 m

n. syderopeniczna (z niedoboru żelaza), talasemia - MCV <80 fL

 Niedokrwistość makrocytowa  >9.0 m

n. syderoblastyczna, choroby wątroby, MDS (zespoły mielodysplastyczne) - MCV >100 fL

 Niedokrwistość megaloblastyczna  >12.0 m

n. z niedoboru wit.B₁₂i kw. foliowego - MCV > 115 fL

Wzrost:

niedokrwistość makrocytowa
przewodnienie hipotoniczne
odwodnienie hipotoniczne
fizjologicznie u noworodków

Obniżenie:

niedokrwistość mikrocytowa (niedobór Fe)
odwodnienie hipertoniczne
przewodnienie hipertoniczne

 ŚREDNIA MASA HEMOGLOBINY W KRWINCE CZERWONEJ [MCH]

(MCH - mean Corpuscular hemoglobin)
Zależność między c. HGB a liczbą RBC w 1 litrze krwi, podawana w pg lub fmol

MCH służy do charakteryzowania typu niedokrwistości wg stopnia barwliwości:

 niedokrwistość normobarwliwa (normochromiczna) MCH 28-32 pg, 1.8 - 2.1 fmol

(n. aplastyczna, hemolityczne)

 niedokrwistość niedobarwliwa (hipochromiczna) MCH <28 pg, <1.8 fmol

(n. syderopeniczna, syderoblastyczna, choroby przewlekłe)

 niedokrwistość nadbarwliwa (hiperchromiczna) MCH >32 pg,>2.1 fmol

(n. megaloblastyczna, hemolityczna)

 ŚREDNIE STĘŻENIE HEMOGLOBINY W KRWINCE CZERWONEJ [MCHC]

(MCHC - mean corpuscular hemoglobin concentration)

Zależność między c. HGB a objętością RBC (HTC) w 1 litrze krwi

Wzrost:

• niedokrwistości hiperchromiczne - megaloblastczne

• odwodnienia

Obniżenie:

• niedokrwistości hipochromiczne

- syderopeniczne i syderoblastyczne

- talasemie

• przewodnienia

 WSKAŹNIK ROZKŁADU OBJĘTOŚCI ERYTROCYTÓW [RDW]

Określany jest jako współczynnik zmienności średniej objętości krwinki czerwonej:

Norma: 11.5-14.5% (względna homogenność erytrocytów)

RDW >15% (heterogenność populacji erytrocytów - anizocytoza)

RDW to wartość statystyczna obliczana automatycznie i mówi o jednorodności wielkości krwinek czerwonych - gdy RDW jest wysokie np. wynosi 20% wówczas w 1 μl krwi znajduje się dużo krwinek małych i dużych, natomiast gdy RDW wynosi np. 12%, wówczas wszystkie erytrocyty są prawie jednakowej wielkości.

 ILOŚĆ RETIKULOCYTÓW

Norma: Liczba względna: 5-15 ‰ (0.5-1.5%)

Liczba bezwzględna: 30-80 Ret x 10⁹/L

Retikulocyty stanowią pierwszą funkcjonalną, pozbawioną jądra, formę erytrocyta. Powstają przez wyrzucenie jądra z erytroblastów kwasochłonnych. Wydzielane są ze szpiku do krwi, gdzie w ciągu 48 godzin ulegają ostatecznej przemianie do erytrocytów.

Wzrost odsetka Ret: >100 Ret x 10⁹/L

• niedokrwistości hemolityczne, pokrwotoczne

• leczenie Epo, B12, Fe

• fizjologia - noworodki

Obniżenie odsetka Ret: < 25 x 10⁹/L

• n. syderopeniczne, aplastyczne, megaloblastyczne

• niewydolność nerek, ostre białaczki, infekcje, HIV

Wzrost liczby retikulocytów:

- w zespołach hemolitycznych

- w ostrej hipoksji

- w 3 dniu po ostrym krwotoku (pierwsze kilka dni)

- 5-9 dzień poprawnego leczenia anemii z niedoboru wit. B₁₂ - przełom retikulocytarny (wzrost o kilkadziesiąt %)

- 5-9 dzień poprawnego leczenia anemii z niedoboru Fe

Spadek liczby retikulocytów:

- szpik aplastyczny lub hipoplastyczny

- brak leczenia niedoborowych anemii

 BADANIE OPORNOŚCI KRWINEK CZERWONYCH

Oporność hemolityczna erytrocytów jest mierzalnym wykładnikiem ich wrażliwości na działanie czynników hemolitycznych. Prawidłowo zbudowana, niezmodyfikowana chemicznie błona krwinek czerwonych zapewnia im dużą oporność na działanie hipoosmotycznych roztworów NaCl i detergentów, takich jak saponina.

Badanie oporności krwinek czerwonych wykonuje się na roztwory hipotoniczne NaCl. Norma: początek hemolizy krwinek = oporność minimalna - w stężeniu 0,44% NaCl, koniec hemolizy - wszystkie krwinki uległy hemolizie = oporność maksymalna - 0,30% NaCl, różnica między opornością minimalna i maksymalną = amplituda oporności osmotycznej)

Obniżona oporność:

mikrosferocytoza wrodzona (np 0,74% - 0,54% NaCl )
eliptocytoza
AIHA,
Kwasica

Zwiększona oporność:

talasemia (np. 0,28 - 014% NaCl)

 ODCZYN OPADANIA KRWINEK CZERWONYCH (OB)

Szybkość z jaką opadają erytrocyty w osoczu (krew pobrana na 3.8% cytrynian sodu w stosunku 4:1) mierzona po 1 i 2 godzinie od momentu ustawienia w statywie. Przyśpieszony OB dowodzi choroby organicznej i nawet przy braku objawów chorobowych wymaga wnikliwej diagnostyki. Prawidłowe OB nie wyklucza czynnościowego charakteru schorzenia.

Wartości referencyjne OB:

noworodki do 2 mm/h
kobiety do 12 mm/h, po 60 r.ż. 20mm/h
mężczyźni do 8 mm/h, po 60 r.ż. 15 mm/h

Czynniki wpływające na wzrost OB.:

 czynniki erytrocytarne

- wzrost objętości krwinki czerwonej („duże” erytrocyty)

- spadek RBC

 czynniki osoczowe

- wzrost substancji o dodatnim ładunku elektrycznym (fibrynogen, globuliny)

- spadek substancji o ujemnym ładunku elektrycznym (albuminy)

 choroby ze wzrostem OB

- nowotwory (np. szpiczak mnogi)

- ostre niedokrwistości

- ostre i przewlekłe zakażenia

- ostre stany zapalne (po operacjach, złamaniach kości)

- zaburzenia hormonalne (nadczynność i niedoczynność tarczycy)

Fizjologiczny wzrost OB:

 4 m-c ciąży - 6 m-c połogu

 miesiączka

 wiek

III. PODZIAŁ NIEDOKRWISTOŚCI

Na podstawie analizy objętości krwinki czerwonej (średnia objętość krwinki czerwonej — MCV, mean corpuscular volume) wyróżnia się:

 anemię makrocytową (MCV > > 100 fl): niedobór żelaza, niedokrwistość syderoblastyczna, talasemie, niedokrwistość typu przewlekłej choroby.

 anemię mikrocytową (MCV < 80 fl): A. pierwotne uszkodzenie szpiku: niedokrwistość plastyczna, osteomielofibroza, zespół Blakfana-Diamonda; B. wtórne uszkodzenie szpiku kostnego: uremia, zaburzenia endokrynologiczne, niedokrwistość chorób przewlekłych.

 anemię normocytową (MCV 80-100 fl): A. niedokrwistości megaloblastyczne: niedobór witaminy B₁₂ i/lub kwasu foliowego, niedokrwistości polekowe, zespół mielodysplastyczny; B. niedokrwistości niemegaloblastyczne: choroby wątroby, niedoczynność tarczycy.

Przyczyny niedokrwistości makrocytowej:

A. Niedokrwistość makrocytowa megaloblastyczna

 Niedobór witaminy B₁₂: niedobory dietetyczne; brak czynnika wewnętrznego, w tym bezwzględny (niedokrwistość Addisona-Biermera, zabieg chirurgiczny, spożycie ługów) lub względny (nadmierny wzrost flory w jelicie cienkim, zakażenie bruzdogłowcem szerokim); nieprawidłowa funkcja czynnika wewnętrznego; nabyte (polekowe) i wrodzone zaburzenia absorpcji witaminy B12 (rodzinny wybiórczy zespół złego wchłaniania witaminy B₁₂ — zespół Imerslunda-Gräsbecka); choroby trzustki; zespół Zollingera-Ellisona; choroby jelita krętego; choroba Cohna.

 Niedobór kwasu foliowego: niedobory dietetyczne; zwiększone zapotrzebowanie (ciąża, okres niemowlęcy, przewlekła anemia hemolityczna); alkoholizm; wrodzone i polekowe zaburzenia wchłaniania kwasu foliowego; rozległa resekcja jelita czczego.

 Wrodzone zaburzenia: orotoacyduria; zespół Lesch-Nyhana; anemia megaloblastyczna wrażliwa na tiaminę; defekty enzymatyczne (reduktaza tetrahydrofolianu, formiminotransferaza, reduktaza dihydrofolianowa); niedobór transkobalaminy II; homocystynuria; acyduria metylomalonylowa.

 Polekowe i indukowane: antagoniści kwasu foliowego (metotreksat); antagoniści puryn (6-merkaptopuryna); przez toksyny antagoniści pirymidyn (arabinozyd cytozyny); leki alkilujące (cyklofosfamid); zydowudyna; zaburzenia syntezy DNA trimetoprim; doustne leki antykoncepcyjne; tlenek azotu; związki arsenu; środki owadobójcze (chlordan).

B. Niedokrwistość makrocytowa niemegaloblastyczna: Przyspieszona erytropoeza (hemoliza, anemia pokrwotoczna); alkoholizm; choroby wątroby; niedoczynność tarczycy; zespóły mielodysplastyczne; anemia plastyczna; niedokrwistość syderoblastyczna i dyserytropoetyczna (typ I i III).

Przyczyny niedokrwistości mikrocytowej:

 Zaburzenia metabolizmu żelaza: niedobór ustrojowy żelaza; zaburzone udostępnienie żelaza (przewlekłe choroby zapalne i nowotworowe).

 Zaburzenia syntezy łańcuchów globiny: talasemia a i b; hemoglobinopatie; choroba niestabilnej hemoglobiny.

 Niedokrwistość syderoblastyczna: wrodzona (sprzężona z chromosomem X lub dziedziczona autosomalnie); nabyta (zespół mielodysplastyczny typ RARS); towarzysząca nowotworom i chorobom mieloproliferacyjnym; poalkoholowa; polekowa (izoniazyd, chloramfenikol); toksyczna (zatrucie ołowiem).

Przyczyny niedokrwistości normocytowej:

 Związane ze zwiększoną produkcją krwinek czerwonych: pokrwotoczna; hemolityczna

 Związane z obniżoną aktywnością erytropoetyny: zaburzenia produkcji erytropoetyny. (niewydolność nerek, choroby wątroby); niedostateczna stymulacja produkcji erytropoetyny w przebiegu obniżonego zapotrzebowania na tlen (niedoczynność tarczycy, inne deficyty endokrynologiczne); niedożywienie; zapalne i nowotworowe choroby przewlekłe.

 W przebiegu zaburzonej czynności szpiku: aplazja czystoczerwonokrwinkowa; przejściowa erytroblastopenia dziecięca; kryza aplastyczna w przebiegu hemolizy; nacieczenie szpiku kostnego (białaczka, szpiczak, przerzuty nowotworów); zespoły mielodysplastyczne; wrodzona anemia dyserytropoetyczna typu II; wczesna faza niedoboru żelaza.

Podział niedokrwistości uwzględniający mechanizmy patogenetyczne:

1. Niedokrwistość związana z zaburzeniami produkcji erytrocytów:

A. niedoborowa:

— z niedoboru żelaza (syderopeniczna);

— z niedoboru witaminy B₁₂ lub kwasu foliowego (megaloblastyczna),

B. inne:

— niedokrwistość aplastyczna (czystoczerwonokrwinkowa lub aplazja szpiku);

— niedokrwistość syderoblastyczna;

— niedokrwistość chorób przewlekłych;

— hemoglobinopatie;

— niedokrwistość z wyparcia w przebiegu zespołów mielo- i limfoproliferacyjnych lub przerzutów nowotworowych do szpiku.

2. Niedokrwistość związana z utratą krwi.

3. Niedokrwistość związana ze skróceniem czasu przeżycia erytrocytów:

A. wrodzone defekty wewnątrzkrwinkowe:

— enzymopatie (niedobór kinazy pirogronianowej, niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej);

— defekty błonowe (sferocytoza wrodzona, eliptocytoza wrodzona, akantocytoza);

— hemoglobinopatie (niedokrwistość sierpowatokrwinkowa),

— talasemie,

B. defekty zewnątrzkrwinkowe:

— immunohemoliza (auto- i alloimmunologiczna);

— mikroangiopatia;

— sekwestracja krwinek czerwonych (hipersplenizm);

— drobnoustroje;

— czynniki chemiczne

IV. LEKI STSOSOWANE W NIEDOKRWISTOŚCIACH

1. Żelazo

Dobowe zapotrzebowanie na żelazo wynosi 1-3 mg. W ustroju człowieka znajduje się 3-5 g żelaza, z czego około 30% jest związane z hemoglobiną.

Właściwa dieta w niedokrwistości z niedoboru żelaza.

Żelazo z produktów pochodzenia roślinnego wchłania się dużo gorzej niż z produktów pochodzenia zwierzęcego, stąd ściśle wegetariańska dieta sprzyja niedoborowi żelaza.

Ze względu na zawartość żelaza artykuły spożywcze można ogólnie podzielić na:

produkty o niskiej zawartości żelaza np. mleko, ziemniaki, owoce,
produkty o średniej zawartości żelaza np. drób, mięso, kasze, warzywa,
produkty o wysokiej zawartości żelaza np. podroby, warzywa strączkowe.

Należy jeść więcej chudego mięsa, wątroby, chudych gatunków wędlin. Jest to źródło żelaza dobrze przyswajanego przez organizm. W każdym posiłku należy uwzględnić warzywa i owoce o dużej zawartości witaminy C. Zwiększa ona znacznie wchłanianie żelaza (nawet 2 - 3-krotnie). Bogate w witaminę C są papryka czerwona, natka pietruszki, brokuły, pomidory, truskawki, czarne porzeczki i cytrusy. Należy ograniczyć picie kawy i herbaty w czasie posiłków. Zawierają one związki hamujące wchłanianie żelaza z przewodu pokarmowego. Można je pić między posiłkami.

Leczenie preparatami żelaza anemii mikrocytarnych jest postępowaniem objawowym.

Preparaty żelaza podaje się:

doustnie,

dożylnie

domięśniowo.

Najlepszym i najbezpieczniejszym sposobem jest przyjmowanie żelaza dwuwartościowego w postaci tabletek. Najczęściej stosuje się 100-200 mg żelaza na dobę. W ciągu kolejnych tygodni powinna następować poprawa wskaźników morfologii. Leczenie żelazem musi trwać ok. 3-6 miesięcy w celu uzupełnienia zapasów tego pierwiastka w organiźmie, a po około 2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia żelazem należy wykonać kontrolną morfologię z ilością retikulocytów, których liczba powinna wzrosnąć.

Preparaty żelaza stosuje się także w następujących stanach:

• stany pooperacyjne,

• przewlekłe krwawienia, np. z przewodu pokarmowego,

• u kobiet obficie miesiączkujących i karmiących,

• profilaktycznie u wcześniaków i noworodków,

• u dzieci z zaburzeniami wchłaniania, celiaklią, nawracającymi biegunkami.

Przyjmowaniu preparatów żelaza może czasem towarzyszyć zespół objawów gastrycznych takich jak:

 bóle brzucha

 biegunka

 ciemne stolce

 nudności

 niekiedy okresowe przyspieszenie pracy serca

Preparaty żelaza podawane doustnie:

- po podaniu zaleca się dokładne płukanie zębów (preparaty mogą powodować przebarwienia zębów)

- tabletki Fe w obrazie RTG mogą dawać cienie

- wchłanianie zwiększają :

→ witamina C

→ kwaśne soki

- wchłanianie zmniejszają :

→ duża ilość masy pokarmowej

→ duża ilośc fitynianów i fosforanów

→ zasadowe środowisko

→ tetracykliny, leki alkalizujące, cholestyramina

- objawy nietolerancji :

→ wymioty , bóle brzucha, biegunka

→ są wskazaniem do zmiany preparatu

→ objawy można  podając mniejszą dawkę i podając lek razem z pokarmami

- wskaźniki skuteczności leczenia (i potwierdzenie diagnozy) :

→ retiklulocytozy miedzy 1, a 2 tygodniem leczenia do 20 promili

→ stężenia HGB o 10 - 20 g/l w ciągu 10 dni

- leczenie prowadzi się 6 - 8 tygodni po normalizacji parametrów hematologicznych, a u wcześniaków do 3 miesięcy

- dawkowanie :

→ 3 mg/kg/dobę w 3 dawkach podzielonych (najlepiej między posiłkami i przed snem)

→ 100 - 200 mg/dz. u dorosłych (np. 3x dz. 2 tabl. Ascofer, lub 1 x dz. Hemofer prolongatum)

Preparaty podawane pozajelitowo:

Wskazania do terapii dożylnej obejmują: zaburzenia wchłaniania żelaza, potwierdzone tzw. płaską krzywą wchłaniania, nietolerancję doustnych preparatów żelaza, stany, w których zachodzi większa utrata żelaza niż jego możliwe wchłanianie drogą pokarmową oraz przewlekłą dializoterapię. Przed podaniem wyliczonej dawki preparatu obowiązuje wykonanie próby polegającej na dożylnym podaniu niewielkiej ilości nierozcieńczonego roztworu żelaza.

- istnieje możliwość wystąpienia wstrząsu

- podajemy i.v., ew. głęboko i.m., aby uniknąć trwałych przebarwień

- wyłącznie Fe trójwartościowe

- istnieje niebezpieczeństwo przedawkowania

- żelazo zjonizowane jest źle tolerowane w surowicy (bóle głowy, nudności, wymioty, uczucie gorąca, metaliczny smak w ustach, bóle w kl. piersiowej)

- może dojść do zapalenia żył

- dawkowanie :

→ [(HGB norma w g/l - HGB rzeczywista) : 1000] x ilość krwi krążącej x 3,4 x 1,5

→ ilość krwi krążącej = 80 ml x liczba kg m.c.

→ całkowitą wyliczoną dawkę (zwykle 200 - 300 mg) dzieli się podając co 3 - 5 dni u dzieci 30 - 50 mg, a u dorosłych 50 - 100 mg

→ u dorosłych na początek podaje się 1000 mg co uzupełnia zapasy

→ potem żeby zwiększyć stężenie HGB o 1 g/dl trzeba podać ok. 150 mg Fe

→ całkowitą dawkę wyliczamy z wzoru 1000 mg + (różnica między prawidłową wartością HGB, a stwierdzoną x 150 mg)

→ dziennie można podać 1 amp. (100 mg)

Profilaktyczne podawanie żelaza :

→ wskazania:

- bezwzględne : czerniaki, noworodki z ciąż mnogich, dzieci matek, które w okresie ciąży miały niedokrwistość, dzieci narażone na straty krwi w okresie okołoporodowym, dzieci ze  HGB w okresie noworodkowym.

- względne : okres szybkiego wzrostu, niedobory pokarmowe, skłonność do krwawień.

→ dawka profilaktyczna :

- 2 mg/kg/dz.

- u dzieci wdrażamy profilaktykę od 3 miesiąca życia i kontynuujemy do 12 m.ż.

- dzieci sztucznie karmione powinny otrzymywać mieszanki wzbogacone w Fe do 12mg/l mleka

- u dorosłych np. 1 - 3 tabl. Ascofer / dz.

Preparaty żelaza stosowane doustnie:

Ascofer (glukonian żelazowy), draż. 200 mg.

Ferro-Gradumet (siarczan żelazowy), tabl. 100 mg.

Fumafer (fumaran żelazawy), tabl. powl. 200 mg.

Hemofer prolongatum (siarczan żelazawy) tabl. 325 mg.

Preparaty żelaza podawane domięśniowo:

Jectofer (kompleks żelaza z sorbitolem).

Preparaty żelaza podawane dożylnie:

Dexferrum (kompleks żelaza z dekstranem).

Venofer (kompleks żelaza z cukrozą).

Ferrlecit (glukonian żelaza).

2. Witamina B₁₂.

Cyjanokobalamina (cyanocobalamin, Vitaminum B₁₂) jest lekiem stosowanym w leczeniu niedokrwistości megaloblastycznej spowodowanej niedoborem lub brakiem czynnika Castle'a (choroba Addisona-Biermera) oraz w leczeniu innych niedokrwistości makrocytarnych. Ponadto cyjanokobalaminę stosuje się w: zaburzeniach układu nerwowego (np. neuropatia cukrzycowa, stwardnienie rozsiane), depresjach, bezsenności, pogorszeniu funkcji poznawczych (tj. choroba Alzhaimera i demencja starcza), chorobach sercowo-naczyniowych, bezpłodności mężczyzn (mała liczba plemników).

Działania niepożądane mogące pojawić się w trakcie stosowania witaminy B₁₂ to:

→ uczucie uogólnionego obrzęku ciała,

→ wstrząs anafilaktyczny,

→ zastoinowa niewydolność serca,

→ obrzęk płuc,

→ zakrzepica naczyń obwodowych,

→ czerwienica prawdziwa,

→ biegunki,

→ osutki,

→ zaostrzenia wrodzonego zaniku nerwu wzrokowego (choroba Lebera).

Zapotrzebowanie dorosłego człowieka na witaminę B₁₂ wynosi około 1-2 μg na dobę.

Witaminę B₁₂ podaje się domięśniowo w dawce 1000 µg dziennie przez około 10-14 dni. Reakcję na leczenie ocenia się na podstawie retikulocytozy. Przełom retikulocytarny powinno obserwować się około 7.-10. dnia leczenia. Kolejno witaminę B₁₂ podaje się w tej samej dawce dobowej raz na tydzień do czasu normalizacji stężenia hemoglobiny i poziomu erytrocytów, co następuje zazwyczaj po 4-8 tygodniach. Dopuszczalne jest także (do czasu ustąpienia niedokrwistości) podawanie 2-3 razy w tygodniu 100 µg/dobę. Następnie 100 µg/dobę 1 raz w tygodniu przez 2-3 miesiące. Wskazana jest suplementacja żelaza i kwasu foliowego.

W chorobie Addisona-Biermera, w stanach związanych z nieodwracalnym niedoborem czynnika wewnętrznego i gdy niemożliwe jest leczenie przyczynowe, chorzy powinni otrzymywać witaminę B₁₂ do końca życia w dawce 100-200 µg domięśniowo raz w miesiącu. W wybranych sytuacjach klinicznych dawki podtrzymujące mogą być wyższe.

Szkodliwe interakcje: chloramfenikol i kwas askorbinowy znoszą działanie cyjanokobalaminy.

3. Kwas foliowy.

Kwas foliowy jest stosowany w profilaktyce oraz leczeniu stanów wynikających z jego niedoboru, zwłaszcza w niedokrwistości megaloblastycznej, przewlekłych zaburzeniach wchłaniania jelitowego, niedożywieniu i alkoholizmie.

Terapeutyczna dawka kwasu foliowego sięga 10-45 mg/dobę. Najczęściej podaje się kwas foliowy doustnie w dawce 15 mg dziennie do czasu wyrównania niedokrwistości. Przełom retikulocytowy ma miejsce w 7.-10. dniu leczenia. Czas terapii zwykle wynosi około 2-3 tygodni. W przypadku utrzymywania się przyczyny niedoboru, należy stosować leczenie podtrzymujące w dawce 5-15 mg/dobę.

W związku ze znacznym zwiększeniem zapotrzebowania na kwas foliowy w okresie ciąży należy pamiętać o postępowaniu profilaktycznym. Zwykle zaleca się podawanie kwasu foliowego w dawce dobowej 0,4 mg przez miesiąc poprzedzający ciąże oraz podczas pierwszego trymestru ciąży.

Podawanie kwasu foliowego może nasilać objawy neurologiczne, związane z równoczesnym niedoborem witaminy B₁₂. Przed zastosowaniem leczenia kwasem foliowym należy wykluczyć istnienie niedoboru witaminy B₁₂. W przypadkach wątpliwych zaleca się jednoczesne podawanie obu witamin. Leczenie kwasem foliowym sporadycznie powoduje objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego

Podawanie kwasu foliowego przeciwwskazane jest w niektórych postaciach nowotworów (nowotwory układu krwiotwórczego, pierwotne i wtórne nowotwory kości), w stwierdzonym uszkodzeniu tkanki mózgowej i rdzenia kręgowego.

Do działań niepożądanych kwasu foliowego zalicza się:

∆ odczyny skórne,

∆ złe samopoczucie,

∆ zaburzenia żołądkowo-jelitowe,

∆ nudności,

∆ wymioty,

∆ zaburzenia snu,

∆ depresję,

∆ pobudzenie.

Interakcje
Leki przeciwpadaczkowe (fenobarbital, fenytoina, prymidon), doustne środki antykoncepcyjne, leki przeciwgruźlicze, etanol i antagoniści kwasu foliowego (sulfonamidy, aminopteryna, metotreksat, pirymetamina, trimetoprym, salazosulfapirydyna) mogą spowodować niedobór kwasu foliowego w organizmie.

Nie należy podawać go jednocześnie z metotreksatem.

Podanie kwasu foliowego podczas stosowania leków przeciwpadaczkowych może zmniejszać stężenie tych leków we krwi. Konieczne jest więc monitorowanie stężenia leków przeciwpadaczkowych i ew. skorygowanie dawkowania.

4. Witamina B₆.

Metabolicznie aktywną postacią witaminy B₆ jest fosforan pirydoksalu, który stanowi grupę prostetyczną wielu układów enzymatycznych: w tym syntetazy kwasu aminolewulinowego, którego niedobór powoduje niedokrwistość syderoblastyczną na skutek upośledzenia biosyntezy hemu. Oprócz niedokrwistości witaminę B₆ stosuje się w: wymiotach ciężarnych, polineuropatii cukrzycowej, chorobie popromiennej, chorobie alkoholowej i objawach niepożądanych wywoływanych przez izoniazyd.

Pirydoksyna nie wykazuje działania toksycznego u człowieka nawet po podaniu dużych dawek (1,0/24 h). Natomiast po podawaniu przez 2 miesiące witaminy B₆ w dawce powyżej 2 g/24h mogą wystąpić neuropatie obwodowe. Obserwowano niekiedy objawy zależności po odstawieniu.

Średnie dobowe dawki lecznicze pirydoksyny wynoszą 50-150 mg, a profilaktyczne - 50 mg. Pirydoksynę można także podawać domięśniowo lub dożylnie w dawce 100 - 300 mg/24h.

5. Witamina B₂.

Wiele przypadków niedokrwistości hemolitycznych, spowodowanych jest zmniejszeniem aktywności reduktazy glutationowej w krwinkach czerwonych, w rzeczywistości zależy od niedoboru ryboflawiny, która jest niezbędna do prawidłowej aktywności tego enzymu.

Po podaniu witaminy B₂ w tych przypadkach występuje zwiększenie aktywności reduktazy glutationowej i ustąpienie niedokrwistości.

Działania niepożądane:

◊ skórne zmiany uczuleniowe,

◊ nudności,

◊ wymioty.

Zapotrzebowanie na witaminę B₂ wynosi około 1,5 mg na dobę. Preparat przyjmuje się doustnie, dorośli 3-9 mg dziennie w 1-3 dawkach; dzieci od 4 r.ż. 3-6 mg dziennie w 1-2 dawkach.

Interakcje:

Probenecid przedłuża działanie ryboflawiny. Pochodne fenotiazyny, leki przeciwdepresyjne, doustne środki antykoncepcyjne, alkohol (a także palenie papierosów) osłabiają działanie ryboflawiny.

6. Witamina C.

Wchłanianie żelaza zachodzi najszybciej w środowisku lekko kwaśnym, stąd jednocześnie podczas suplementacji żelazem podaje się kwas askorbinowy. Niektóre preparaty żelaza mają go w swoim składzie. Poza zwiększaniem wchłaniania żelaza, kwas askorbinowy ułatwia także jego wychwyt w szpiku kostnym oraz wywiera bezpośredni wpływ na erytropoezę. Witamina C jest niezbędna do tworzenia kwasu tetrahydrofoliowego - metabolicznie aktywnej postaci kwasu foliowego.

7. Witamina E.

Niedobór tej witaminy prowadzi do niedokrwistości hemolitycznej, zwłaszcza u osób ze zmniejszoną aktywnością niektórych enzymów erytrocytarnych. Niedobór witaminy E występuje u wcześniaków, osób w podeszłym wieku oraz u chorych z upośledzonym wchłanianiem jelitowym.

8. Erytropoetyna.

Epo jest hormonem/cytokiną o szerokim zakresie aktywności biologicznej. Jest kluczowym czynnikiem regulującym erytropoezę. Stymuluje proliferację i różnicowanie późnych erytroidalnych komórek prekursorowych oraz hamuje ich apoptozĘ.

Za jej syntezę w 85% odpowiadają nerki. W warunkach niedotlenienia, zwiększone wytwarzanie erytropoetyny stymuluje szpik kostny do wytwarzania krwinek czerwonych.

Ten mechanizm adaptacyjny zawodzi w stanach uszkodzenia nerek i szpiku kostnego oraz niedoboru żelaza. Występują wówczas anemie o różnym stopniu nasilenia.

Erytropoetynę stosuje się w anemiach spowodowanych mocznicą, chorobami zapalnymi i nowotworowymi oraz w czasie przygotowania do autotransfuzji.

Epoetyna α

Głównym wskazaniem do stosowania preparatów epoetyny α są anemie spowodowane niewydolnością nerek, w których epoetyna α wykazuje największą efektywność. Ma duże znaczenie lecznicze u osób dializowanych oraz osób po przeszczepieniu nerki.

Lek ten stosuje się: w anemiach spowodowanych chemioterapią nowotworów, szczególnie za pomocą cisplatyny, w anemiach spowodowanych przez różne nowotwory i towarzyszących AIDS, u chorych z allogenicznymi przeszczepami szpiku, w anemii występującej w przebiegu ciężkiej niewydolności serca, w leczeniu zapalenia wirusowego wątroby typu C za pomocą rybawiryny z interferonem α. Stosowanie epoetyny zmniejsza częstość wykonywania transfuzji krwi.

Działania niepożądane:

 zawał serca,

 udar mózgu,

 zator tętnicy płucnej,

 nadciśnienie tętnicze

 drgawki.

 nudności,

 wymioty,

 biegunki,

 bóle głowy,

 gorączka.

Dawkowanie:

W zależności od stanu klinicznego 50-100 jm./kg mc. i.v. 3 razy na tydzień; dawka maksymalna wynosi 240 jm./kg mc. i.v. 3 razy na tydzień. U chorych z niewydolnością nerek w okresie przed dializą leczenie rozpoczyna się od dawki 50 jm./kg mc. s.c. 3 razy na tydzień; dawkę stopniowo zwiększa się o 25 jm./kg mc. 3 razy na tydzień, do uzyskania optymalnych wartości hematokrytu.

Epoetyna β (epoetin β, NeoRecormon) cechuje się właściwościami terapeutycznymi, zastosowaniem i działaniami niepożądanymi podobnymi jak w przypadku epoetyny α. Może być podawana s.c. lub i.v.

Epoetyna δ (epoetin δ, Dynepo) jest stosowana jedynie w niedokrwistościach spowodowanych niewydolnością nerek; jest podawana s.c. lub i.v.

Darbepoetyna α (darbepoetin α, Aranesep)

Jest to czynnik pobudzający erytropoezę o budowie bardzo zbliżonej do ludzkiej erytropoetyny. Lek ten stosuje się w anemiach występujących w przebiegu procesów nowotworowych, m.in. w raku płuc, oraz w anemiach wywołanych chemioterapią nowotworów.

Działania niepożądane:

obrzęki,

bóle stawowe,

wypryski skórne.

Dawkowanie (pod kontrolą stężenia hemoglobiny)

dawka początkowa wynosi 2,25 μg/kg mc. s.c., dawka maksymalna 4,5 μg/kg mc.

9. Leki immunosupresyjne.

Leczenie immunosupresyjne przeprowadza się w przypadku niedokrwistości aplastycznej oraz w leczeniu niedokrwistości autoimmunohemolitycznych.

Niedokrwistość aplastyczna (anemia aplastyczna) jest schorzeniem, w przebiegu którego dochodzi do upośledzonej funkcji szpiku (tzw. hipoplazja lub aplazja) i zmniejszonej liczby wszystkich elementów krwi (pancytopenia).

Przyczyny to: radioterapia, środki owadobójcze czy chwastobójcze, benzen, zakażenia wirusowe, leki (chloramfenikol, metotreksat, sole złota), układowe choroby tkanki łącznej, przełomy aplastyczne w przebiegu niedokrwistości hemolitycznej, nocna napadowa hemoglobinuria.

Leczenie niedokrwistości aplastycznej nie zawsze daje satysfakcjonujące rezultaty. Stosuje się przeszczepianie szpiku (zwykle do 35-40 roku życia; wyleczenie uzyskuje się u 60-90% chorych), leczenie immunosupresyjne (globuliny antylimfocytowe lub antytymocytowe z cyklosporyną; cyklofosfamid) oraz androgeny (oksymetolon 2-5 mg/kg mc. na 24h, nandrolon 1-2 mg/24h co drugi dzień) łącznie z małymi dawkami prednizonu (5-10 mg/24h co drugi dzień).

Leczenie wspomagające obejmuje przetaczanie płytek i koncentratu krwinek czerwonych (KKCz). W ramach profilaktyki zakażeń podawane są leki przeciwgrzybiczne i antybiotyki, a w ciężkich zakażeniach stosowane są także czynniki wzrostu, zwiększające liczbę białych krwinek.

W leczeniu niedokrwistości aplastycznej czystoczerwonokrwinkowej stosuje się leki immunosupresyjne (glikokortykosteroidy, cyklofosfamid, azatioprynę, cyklosporynę), erytropoetynę, immunoglobuliny dożylnie, tymektomię, plazmaferezę oraz przetaczanie koncentratów krwinek czerwonych.

U chorych na ciężką niedokrwistość aplastyczną mniemających dawcy szpiku przeprowadza się próbę leczenia immunosupresyjnego (immunoablacja), która obejmuje podawanie: surowicy antytymocytowej 5 mg/kg mc. na 24 h dożylnie przez 5 dni lub antylimfocytowej 15 mg/kg mc. na 24 h, cyklosporyny A 5 mg/kg mc. na 24h przez 180 dni, prednizolonu 2 mg/kg mc. przez 5 dni ze stopniowym zmniejszeniem dawki i odstawieniem leku 30. dnia, granulocytowego czynnika wzrostu powyżej 3,0 x 10⁹/l (nie dłużej niż 90 dni).

Niedokrwistości autoimmunohemolityczne są spowodowane działaniem przeciwciał skierowanych przeciw różnym determinantom antygenowym znajdującym się na błonie krwinek czerwonych, co prowadzi do skrócenia czasu ich przeżycia.

W leczeniu stosuje się kortykosteroidy, leki immunosupresyjne, dożylne immunoglobuliny, splenektomię, plazmaferezę, a w ciężkich przypadkach powtarzane przetaczania małych ilości koncentratu krwinek czerwonych zgodnych fenotypowo.

Z glikokortykosteroidów najczęściej stosuje się prednizon w początkowej dawce 2 mg/kg m.c. aż do zwiększenia stężenia hemoglobiny i zmniejszenia retikulocytozy, zazwyczaj przez 3 tygodnie. Po tym zmniejsza się stopniowo dawkę o 5-10 mg tygodniowo, aż do dawki 10 mg/24h lub co drugi dzień przez 3-4 miesiące. U ciężko chorych zamiast prednizonu we wstępnym okresie leczenia można podawać dożylnie metyloprednizolon w dawce 300 mg/24h.

Splenektomię wykonuje się w razie niepowodzeń leczenia glikokortykosteroidami, powikłań i przeciwwskazań do tego leczenia.

Leczenie immunosupresyjne stosuje się u chorych z przeciwwskazaniami do splenektomii, z nawrotem niedokrwistości po splenektomii, którzy odmawiają poddania się temu zabiegowi oraz u chorych ze znacznymi objawami niepożądanymi po glikokortykosteroidach. Najczęściej stosuje się cyklofosfamid w dawce 2 mg/kg m.c. na 24h, azatioprynę w dawce 1,5 mg/kg m.c. na 24h przez ok. 3 miesiące.

Immunoglobuliny G są podawane dożylnie w dawce 400 mg/kg m.c. przez 5 dni, dawkę podtrzymującą podaje się co 3 tygodnie.

LEKI STOSOWANE W CHOROBACH UKŁADU BIAŁOKRWINKOWEGO

1 mm³ krwi zawiera około 4000-11000 leukocytów. Krwinki białe dzielą się pod względem wyglądu i budowy na: granulocyty oraz agranulocyty. Granulocyty można podzielić na:

 obojętnochłonne;

kwasochłonne;
zasadochłonne.

Ich nazwa pochodzi od zawartości licznych ziarnistości w cytoplazmie. Granulocyty obojętnochłonne stanowią 50-70% wszystkich krwinek białych. Kwasochłonne stanowią 1-4%, a zasadochłonnych jest 0,4%.

Agranulocyty dzielą się na monocyty oraz limfocyty.

Granulocyty (neutrofile, eozynofile, bazofile) i monocyty wywodzą się z komórki tworzącej kolonie granulocytowe i makrofagowe CFU-GM. Pierwszą rozpoznawalną w szpiku kostnym komórką układu granulocytarnego jest mieloblast. W czasie podziału i dojrzewania komórki jądro ulega segmentacji, zaś w cytoplazmie pojawiają się specyficzne ziarnistości obojętnochłonne, kwasochłonne lub zasadochłonne. Proces ten trwa ok. 14 dni. Duża pula dojrzałych neutrofilów znajduje się w szpiku kostnym. Każdego dnia ok. 1000 neutrofilów przechodzi do krążenia, tworząc dwie pule: krążącą i brzeżną (kontaktującą się z komórkami śródbłonka). Neutrofile przebywają w układzie krążenia przez 6-10 godz., a następnie zostają zniszczone, przede wszystkim w śledzionie. Mogą również przechodzić do tkanek, gdzie zostają zużyte w procesach zapalnych, lub giną na drodze apoptozy i są fagocytowane przez makrofagi. Mielocyty i metamielocyty w warunkach prawidłowych występują tylko w szpiku kostnym. Mogą jednak pojawić się w krążeniu w przebiegu zakażenia lub rozmaitych procesów toksycznych.

Monocyty są dużymi komórkami pochodzącymi od monoblastów. W krążeniu przebywają przez kilka godzin. Następnie przechodzą do tkanek, gdzie dojrzewają do makrofagów, które mogą proliferować przez wiele lat.

Cytokiny G-CSF, GM-CSF i M-CSF biorą udział w wytwarzaniu komórek układu białokrwinkowego i mogą być stosowane w praktyce klinicznej np. w granulocytopenii po chemioterapii.

Limfocyty również wywodzą się z wielopotencjalnej komórki macierzystej. Można wyróżnić ich dwa zasadnicze typy: limfocyty T (80% krążących limfocytów) oraz limfocyty B. Komórki limfoidalne, które migrują do grasicy, przekształcają się w limfocyty T, natomiast limfocyty B powstają w szpiku kostnym.

Neutrofile

Neutrofile to najczęściej występujące krwinki białe we krwi u dorosłych. Ich średnica wynosi 10-14 μm. Posiadają wielosegmentowane jądro zawierające 2-5 segmentów oraz ziarnistości w cytoplazmie. Ich główną funkcję stanowi rozpoznawanie i niszczenie obcych cząsteczek i mikroorganizmów. Znane są dwa główne typy ziarnistości neutrofilowych: pierwotne, czyli azurofilne, oraz liczebniejsze wtórne, czyli specyficzne. Pierwotne ziarnistości zawierają mieloperoksydazę oraz inne białka ważne w niszczeniu mikrobów, zaś wtórne - białka błonowe, takie jak molekuły adhezyjne oraz składowe oksydazy NADPH (fosforan dwunukleotydu nikotynoadeninowego), dzięki któremu neutrofile produkują aniony ponadtlenkowe wykorzystywane do niszczenia mikroorganizmów. Ziarnistości łączą się z błoną plazmatyczną przy degranulacji; ich zawartość zostaje uwolniona zewnątrzkomórkowo. Neutrofile stają się bardziej aktywne w odpowiedzi na zakażenie.

Eozynofile

Eozynofile stanowią 1-6% krążących białych krwinek. Eozynofile mają właściwości żerne, ich ziarnistości zawierają peroksydazę zdolną do wytwarzanie reaktywnego tlenu oraz białka uczestniczące w niszczeniu pierwotniaków i robaków. Biorą także udział w reakcjach alergicznych (np. astma atopowa).

Bazofile

Bazofile reprezentują <1% krążących białych krwinek. Zawierają gęste, ciemne ziarnistości, które nadają jądru ciemne zabarwienie. Bazofile przyłączają przeciwciała IgE do swojej powierzchni i wskutek specyficznej reakcji dochodzi do ich degranulacji z uwolnieniem histaminy, leukotrienów i heparyny. Bazofile są komórkami uczestniczącymi w reakcjach nadwrażliwości.

Monocyty

Monocyty to największe komórki spośród krwinek białych. Ich średnica wynosi ok. 12-20 μm. Mają nieregularne jądro z obfitą jasnoniebieską cytoplazmą, która zawiera wakuole. Monocyty przemieszczają się do tkanek i tam przekształcają w makrofagi, komórki Kupffera lub komórki dendrytyczne prezentujące antygen. Uczestniczą w fagocytozie komórek apoptotycznych oraz mikroorganizmów. Monocyty produkują szereg różnych cytokin takich jak interleukina 1 (IL-1), czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-alfa) oraz GM-CSF.

Limfocyty

U dzieci do 7 roku życia limfocyty stanowią najliczniejszą grupę krwinek białych. To różnorodne komórki, mniejsze od krwinek czerwonych, ale większe od neutrofili. Większość limfocytów w krążeniu to limfocyty T (80%), które charakteryzują się ekspresją antygenów powierzchniowych CD1, 2, 3, 4, 5, 7 oraz 8. Limfocyty T pośredniczą w odporności komórkowej, można wyróżnić dwa zasadnicze typy limfocytów T: CD4(+), czyli limfocyty T pomocnicze, oraz CD8(+), czyli limfocyty T supresorowe. Limfocyty B pośredniczą w odporności humoralnej, charakteryzują się ekspresją powierzchniowych łańcuchów lekkich immunoglobulin.

Choroby zanikowe. Hipoleukocytozy

Leukopenia

Leukopenia jest to stan, w którym stwierdza się zmniejszenie liczby krwinek białych w jednostce objętości krwi (np. w 1 mm³) poniżej liczby przyjmowanej za normę dla danej płci i wieku.

Przyczyny leukopenii:

• samoistna hipoplazja szpiku

• uszkodzenie komórek macierzystych szpiku: zatrucia, środki chemiczne, leki, promieniowanie jonizujące

• hipersplenizm - nadczynność śledziony

• przerzuty nowotworowe do szpiku

• niektóre białaczki i szpiczaki

Osoby z leukopenią znamionuje ogólnie zmniejszona odporność, szczególnie przeciw różnorakim infekcjom i procesom zapalnym.

Granulocytopenia

Granulocytopenia to stan patologiczny, którego wyrazem jest zmniejszenie, poniżej przyjętej za normę, liczby granulocytów przy równoczesnym zazwyczaj zmniejszeniu ogólnej liczby białych krwinek.

Zmniejszenia liczby granulocytów we krwi (zwłaszcza ich bezwzględnej liczby) oznaczają poważne zagrożenie dla organizmu ze względu na podatność na różnorakie (powszechnie zagrażające w codziennym życiu) zakażenia bakteryjne. Granulocytopenia może być wynikiem zmniejszonego wytwarzania granulocytów w szpiku lub zwiększonego ich zużycia na obwodzie. Często towarzyszy zakażeniom i chorobom układu krwiotwórczego. Najczęstszą przyczyną granulocytopenii jest przyjmowanie niektórych leków: chloramfenikol, sulfonamidy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, chloropromazyna, leki tyreostatyczne, leki cytostatyczne).

Bardzo ważne jest zapobieganie pojawienia się granulocytopenii, które polega na:

unikaniu kontaktu z wszelkiego rodzaju możliwymi do rozpoznania źródłami zakażenia,
unikaniu kontaktu ze związkami chemicznymi, jak: benzen, ksylen, toluen i inne rozpuszczalniki organiczne, ropa naftowa, benzyna i inne jej pochodne, różnorakie farby i lakiery, pestycydy owadobójcze, chwastobójcze i grzybobójcze, asfalt oraz substancje pokrewne itd.,
unikaniu kontaktu z promieniowaniem jonizującym, jak rentgenowskie, pierwiastków radioaktywnych itp.,
unikaniu pokarmów z produktów intensywnie chronionych chemicznymi środkami ochrony roślin (pestycydami), a także wędzonych, kiszonych (kwaszonych), uprzednio spleśniałych lub sfermentowanych (choć częściowo) oraz peklowanych (np. z użyciem saletry) bądź w inny sposób chemicznie konserwowanych itd.,
unikaniu nadmiaru leków, zwłaszcza stosowanych bez zaleceń lekarza, np. antybiotyków, sulfonamidów, a także tabletek przeciw bólowi głowy, tzw. z krzyżykiem, preparatów stosowanych w nadczynności tarczycy oraz leków przeciwreumatycznych.

Leczenie:

W ostrej granulocytopenii należy przede wszystkim przerwać stosowanie potencjalnie szkodliwego leku. Chorzy powinni być izolowani od otoczenia, każde zakażenie wymaga leczenia swoistymi antybiotykami.

Czynniki: pobudzający kolonie granulocytów (G-CSF) oraz granulocytów i makrofagów (GM-CSF) znalazły zastosowanie w leczenie granulocytopenii. W ostatnich latach wprowadzono do użycia klinicznego pegylowane granulocytarne czynniki wzrostu. Proces pegylacji polega na przyłączeniu do cząsteczki macierzystej glikolu polietylenowego 20 kD, nietoksycznego, rozpuszczalnego w wodzie polimeru, co powoduje powstanie większej cząsteczki o zmienionych właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych.

W przewlekłej granulocytopenii przeprowadza się próby leczenia zestawem witamin, androgenami i steroidami anabolicznymi. W niektórych przypadkach obserwowano poprawę po stosowaniu węglanu litu w dawce 0,75-1,0 g/24h. Po podaniu litu zwiększa się proliferacja układu granulocytarnego szpiku. Mechanizm działania litu na układ granulocytowy jest nieznany. Może on być związany z mechanizmem działania tego leku tj. hamowaniem aktywności cyklazy adenylanowej. Lit zwiększa biosyntezę i aktywność CSF, co powoduje zróżnicowanie komórek macierzystych szpiku w kierunku granulocytowym. Przez zmniejszenie stężenia wewnątrzkomórkowego cAMP lit może wywierać różnież potęgujący wpływ na czynność granulocytów, limfocytów i makrofagów.

Neutropenia i agranulocytoza

Neutropenia oznacza zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (neutrofili) we krwi do wartości poniżej 1,6 G/l (liczba neutrofilów < 0,5 G/l — agranulocytoza). Powstaje ona na skutek zaniku zdolności ich wytwarzania przez szpik kostny, bądź też w wyniku reakcji doprowadzających do ich rozpadu bezpośrednio po wytworzeniu, lub nawet już w procesie dojrzewania.

Następstwem tego jest brak jakiejkolwiek odporności komórkowej i podatność na wszelkie zakażenia, a w razie ich powstania bardzo szybkie rozprzestrzenianie się. Neutropenia (zwłaszcza szybko narastająca i długo trwająca) predysponuje do zakażeń, a przy agranulocytozie postępują one szybko i mogą zagrażać życiu.

Neutropenia u chorych na nowotwory powstaje w wyniku naciekania szpiku kostnego (nowotwory układu krwiotwórczego i chłonnego oraz niektóre guzy lite), w przebiegu zakażeń (wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych), ale najczęściej wskutek mielotoksycznego oddziaływania chemioterapii (60-80%) i radioterapii.

Warunki higieniczne

W wypadku agranulocytozy u chorych na nowotwory po chemioterapii i/lub radioterapii (niezależnie od rodzaju nowotworu) konieczne jest zapewnienie ostrego reżimu higienicznego, które obejmuje:

— hospitalizację;

— ograniczenie kontaktów z innymi osobami lub wstrzymanie odwiedzin;

— eliminację z diety świeżych owoców i warzyw;

— dietę zapewniającą regularne wypróżnienia;

— rygorystyczne przestrzeganie zasad higieny osobistej przez chorego (mycie rąk, toaleta

całego ciała oraz przez personel szpitala.

Leczenie

W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej lub klinicznie jawnego zakażenia konieczne jest przeprowadzenie diagnostyki w celu identyfikacji przyczyny i umiejscowienia zakażenia oraz oceny ryzyka wystąpienia powikłań.

Bardzo ważne jest możliwie szybkie ustalenie właściwego rozpoznania i podjęcie specjalistycznego leczenia. Ograniczyć też należy do minimum wszelkie możliwe źródła kontaktu z czynnikami zakaźnymi przez np. zakaz odwiedzin nawet osób najbliższych oraz maksymalne przestrzeganie przez personel leczniczy wszelkich zasad jałowości we wszystkich możliwych ogniwach postępowania diagnostyczno-pielęgniarsko-lekarskiego.

Leczenie przeciwbakteryjne

Antybiotyki dobierane są zależnie od czasu trwania i głębokości neutropenii oraz obecności objawów klinicznych i laboratoryjnych.

W przypadku zakażenia o niewielkim ryzyku i przy dobrym stanie chorego stosowana jest monoterapia antybiotykiem o szerokim zakresie działania, podanym dożylnie i w miarę możliwości zgodnie z antybiogramem (np. cefepim, ceftazydym, imipenem, meropenem).

W przypadku bezwzględnej liczby neutrofilów poniżej 0,1 G/l i występowania ryzyka rozwoju ciężkiego zakażenia lub posocznicy stosowane są 2-3 antybiotyki: beta−laktamy (np. cefalosporyny III generacji, piperacylina lub karbapenem) i aminoglikozydy (np. amikacyny) z ewentualnym dołączeniem glikopeptydu (wankomycyny lub teikoplaniny).

Leczenie przeciwgrzybicze

W przypadku utrzymywania się gorączki przez dłuższy czas niż 6 dni i przy przedłużającej

się neutropenii należy włączyć amfoterycynę B (leczenie w wypadku dobrej tolerancji powinno trwać ≥ 10 dni, najczęściej do 3 tygodni przy potwierdzeniu w posiewach obecności flory grzybiczej wrażliwej na ten lek). W wypadku identyfikacji szczepów grzybów powodujących zakażenie oprócz amfoterycyny B można zastosować inne leki przeciwgrzybiczne.

Czynniki pobudzające rozwój kolonii granulocytowych przyspieszają regenerację w neutropenii spowodowanej chemioterapią i radioterapią, co skraca czas jej trwania i zmniejsza liczbę dni z gorączką oraz zapotrzebowanie na antybiotyki stosowane dożylnie. Zastosowanie G−CSF umożliwia prowadzenie optymalnego leczenia bez konieczności zmniejszania dawki.

Zastosowanie G−CSF (np. filgrastym lub pegfilgrastim oraz lenograstym) można rozważyć w sytuacji przedłużonej neutropenii, która uniemożliwia radioterapię wielkopolową, natomiast nie jest ono wskazane u chorych z neutropenią w przebiegu jednoczesnej radiochemioterapii (szczególnie śródpiersia) ze względu na ryzyko wystąpienia małopłytkowości.

Czynniki pobudzające rozwój kolonii granulocytowych należy stosować po upływie 24-72 godzin od zastosowania chemioterapii, a leczenie powinno być kontynuowane do uzyskania liczby neutrofilów powyżej 1,0 G/l utrzymującej się przez przynajmniej 3 dni. Ograniczeniem wykorzystywania G−CSF są działania niepożądane (objawy pseudogrypowe, bóle kostne i mięśniowe, stany hipotonii i zaburzenia w oddawaniu moczu).

Limfopenia

Limfopenia jest to stan wrodzonej lub nabytej niewydolności układu wytwarzającego limfocyty, z charakterystycznym zmniejszeniem odsetka limfocytów w obrazie procentowym krwi obwodowej, a przede wszystkim zmniejszeniem bezwzględnej liczby limfocytów poniżej 1000/μl. Limfopenia związana jest z upośledzeniem zdolności tworzenia przeciwciał w razie wniknięcia niepożądanych substancji antygenowych.

Chorzy wykazują zwiększoną skłonność i podatność na zakażenie. Wyraża się to zazwyczaj nawracającymi anginami, grypami, lub też przeziębieniami grypopodobnymi, czy wreszcie innego rodzaju stanami zakaźno-zapalnymi (np. skłonność do owrzodzeń na błonie śluzowej jamy ustnej, do czyraków) niekiedy kilkakrotnie w ciągu roku.

Choroby nierozrostowe. Zaburzenia jakościowe białych krwinek.

Zaburzenia jakościowe granulocytów mogą dotyczyć funkcji i budowy morfologicznej jądra i cytoplazmy. Najczęstszymi anomaliami są: upośledzenie fagocytozy na skutek wrodzonego lub nabytego niedoboru mieloperoksydazy (MPO) lub oksydazy „wybuchu oddechowego” (oksydaza NADPH).

Niedobór mieloperoksydazy - rzadkie genetycznie uwarunkowane schorzenie, które polega na niedoborze występującego w neutrofilach enzymu mieloperoksydazy, a to spowodowane jest mutacją genu mieloperoksydazy (MPO). Prowadzi to do zmniejszonego wytwarzaniaHOCl i chloramin w granulocytach i monocytach, co odgrywa istotną rolę w zabijaniu drobnoustrojów, zwłaszcza grzybów (Candida).

Przewlekła choroba ziarniniakowa (PChZ) to heterogenna grupa chorób uwarunkowanych genetycznie, których wspólną cechą jest defekt enzymu oksydazy NADPH odpowiedzialnej za produkcję nadtlenków przez granulocyty obojętnochłonne, kwasochłonne, monocyty i makrofagi. Brak lub głęboki niedobór aktywnych metabolitów tlenu powoduje niemożność zabijania drobnoustrojów, które uległy fagocytozie przez te komórki. W leczeniu zakażeń stosuje się antybiotyki aktywne wewnątrzkomórkowo oraz odpowiednie postępowanie komórkowe np. drenaż ropni. W razie ciężkich, niereagujących na antybiotyki zakażeń można przetaczać koncentraty leukocytowe. Istotne znaczenie ma profilaktyka zakażeń przy użyciu antybiotyków i chemioterapeutykóworaz rekombinowanego interferonu γ (rINF-γ). Jedyną skuteczną metodą wyleczenia choroby jest przeszczepienie allogenicznego szpiku od zdrowego dawcy.

Zaburzenia jakościowe mogą dotyczyć także limfocytów. Niewydolność immunologiczna może wynikać z wrodzonego lub nabytego upośledzenia czynności limfocytów B (odporność humoralna) i limfocytów T (odporność komórka) lub obydwu rodzajów tych komórek jednocześnie.

Niewydolnościom immunologicznym towarzyszą nawracające zakażenia bakteryjne, wirusowe lub grzybicze. W leczeniu i zapobieganiu zakażeniom prowadzi się leczenie substytucyjne, stosując preparaty gammaglobulin oraz leki pobudzające czynność układu odpornościowego, np. tyrozynę, interferony, leki indukujące syntezę interferonu, lewamizol, izoprinozynę, interleukinę i hemopoetyczne czynniki wzrostu.

Choroby rozrostowe.

I. Białaczki.

Białaczka - złośliwy nowotwór komórek hematopoetycznych powstający w następstwie układowego, rozsianego i autonominczego rozrostu jednego klonu leukocytów oraz wysiewu ze szpiku do krwi nowotworowo zmienionych, niedojrzałych komórek blastycznych tzw. blastów.

Wyróżnia się:

 ostre białaczki, w których dochodzi do proliferacji z jednoczesnym zahamowaniem dojrzewania krwinek białych na wczesnym etapie rozwoju danej linii układu krwiotwórczego

 białaczki przewlekłe, w których dochodzi do rozrostu nowotworowego prowadzącego do powstania nadmiernej liczby dojrzałych krwinek białych.

Białaczki ostre

Charakteryzują się nieprawidłową i nadmierną proliferacją komórek blastycznych w szpiku z zahamowaniem ich dojrzewania, co najczęściej doprowadza do wyparcia prawidłowych komórek szpiku i niewydolności hematopoezy. Ich charakterystyczną cechą jest agresywny przebieg, prowadzący w przypadku niepodjęcia leczenia do śmierci w okresie kilku tygodni. Ostre białaczki dzielimy ( w zależności linii komórkowej ) na: szpikowe i limfoblastyczne.

Objawy ostrych białaczek :

1) objawy wynikające z niedokrwistości: osłabienie, uczucie zmęczenia, zawroty głowy,
2) objawy wynikające z granulocytopenii: infekcje (często nawracające) w obrębie jamy ustnej (angina, zmiany grzybicze), infekcje układu oddechowego i moczowego,
3) objawy wynikające z małopłytkowości: skaza krwotoczna skórna (plamica, wylewy podskórne) i krwawienia z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowego, krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego.

Ostre białaczki mogą występować jako:

1) postać leukemiczna, która charakteryzuje się podwyższoną leukocytozą (od kilkunastu do kilkuset tysięcy krwinek białych w mikrolitrze). W postaci tej wyróżnić należy postać hiperleukemiczną z leukocytozą powyżej 100 tys. krwinek białych w mikrolitrze, wymagającą podjęcia szybkiej terapii,

2) postać normoleukemiczna - charakteryzująca się prawidłową liczbą leukocytów we krwi obwodowej,
3) postać leukopeniczna - z obniżoną liczbą leukocytów.

Wartości leukocytozy powyżej 100 G/l wymagają szybkiej redukcji do wartości 20-50 G/l. Najczęściej stosuje się:

 Hydroksykarbamid w dawce 3 g/dobę w przypadku ostrej białaczki szpikowej,

 Encorton w dawce 40-60 mg/m² powierzchni ciała w przypadku ostrej białaczki limfoblastycznej.

Konieczne jest również nawodnienie chorego (podanie płynów 5-procentowej glukozy, 0,9-procentowego NaCl w objętości 3 tys. ml/m² powierzchni ciała) oraz zastosowanie inhibitorów oksydazy ksantynowej (Allopurinol) w dawce 300 mg/dobę; zalecana jest także alkalizacja moczu poprzez podawanie wodorowęglanów w dawce 10 ml 8,4-procentowego NaHCO₃/500 ml podanych płynów (zapobieganie wystąpienia zespołu rozpadu guza). W przypadku małopłytkowości należy przetaczać masę płytkową w ilości 1 jednostki masy płytkowej/10 kg masy ciała chorego. Przy poziomie hemoglobiny poniżej 80 g/l i objawach klinicznych niedokrwistości chory wymaga również transfuzji masy erytrocytarnej.

Leczenie ostrych białaczek składa się z 3 etapów:

1. Indukcja remisji, w etapie tym w wyniku redukcji masy guza uzyskuje się ustąpienie klinicznych i laboratoryjnych objawów choroby. Podstawowym schematem leczenia indukcyjnego jest polichemioterapia. W przypadku ostrych białaczek szpikowych stosuje się wlewy dożylne z arabinozydu cytozyny podawanych najczęściej przez 7 dni i daunorubicyny podawanej przez 3 dni (tzw. schemat 3+7). Leczenie indukcyjne ostrych białaczek limfoblastycznych trwa 4 tyg. i składa się z codziennego podawania deksamethasonu i raz w tyg. daunorubicyny i wincrystyny. Całkowitą remisję uzyskuje się u 70-80 proc. chorych poddanych leczeniu.

2. Konsolidacja - ma na celu dalszą redukcję komórek nowotworowych poniżej liczby, która może podlegać mechanizmom regulacji immunologicznej. W ostrych białaczkach szpikowych stosuje się 2 cykle chemioterapii złożone z arabinozydu cytozyny i mitoksantronu, natomiast w ostrych białaczkach limfoblastycznych cykl zlożony z sekwencyjnego podawania cyklofosfamidu, arabinozydu cytozyny i metothrexatu.

3. Podtrzymywanie remisji zmierzające do trwałego wyleczenia, co próbuje uzyskać się przy pomocy okresowej polichemioterapii, prowadzącej do redukcji ilości komórek białaczkowych i utrzymania prawidłowej regulacji immunologicznej. W odstępach 6-tygodniowych stosuje się polichemioterapię ze zmieniającymi się cytostatykami, które nie doprowadzają do powstania krzyżowej oporności. Leczenie podtrzymujące trwa najczęściej 2 lata. Alternatywą dla leczenia podtrzymującego może być przeszczep szpiku (allogeniczny lub autologiczny).

Białaczki przewlekłe

Białaczki przewlekłe powstają na skutek zaburzeń rozwoju komórek krwi na wyższych stopniach ontogenezy, rozwijają się wolniej (wykrywane są często przypadkowo), dzięki czemu produkowana jest większa liczba dojrzalszych i funkcjonalnych komórek.

 Przewlekła białaczka szpikowa (pbsz) jest zespołem mieloproliferacyjnym, którego istotą jest klonalny rozrost nowotworowo zmienionej wielopotencjalnej komórki macierzystej szpiku.

W leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej stosowano busulfan. Obecnie został on prawie całkowicie wyparty przez hydroksykarbamid, który pozbawiony jest wielu działań ubocznych busulfanu. Leki te nie eliminują choroby, lecz tylko zmniejszają objawy (normalizacja parametrów krwi obwodowej, zmniejszenie śledziony) i powodują poprawę jakości życia chorego. Remisję hematologiczną uzyskuje się za pomocą interferonu α. Ponadto lek wydłuża czas przeżycia chorych. Inhibitor kinazy tyrozynowej STI571 (Glivec) charakteryzuje się lepszą skutecznością niż interferon, a jednocześnie prawie całkowicie pozbawiony jest objawów ubocznych. Obecnie jedynym sposobem wyleczenia chorych z pbsz jest przeprowadzenie allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego.

 Przewlekła białaczka limfatyczna (pbl) charakteryzuje się akumulacją dojrzałych limfocytów we krwi obwodowej, zajęciem szpiku, śledziony i węzłów chłonnych. Może się wywodzić zarówno z limfocytów B (większość przypadków) lub z limfocytów T (ok. 5-10 proc. chorych).

Pbl podzielono na 5 stadiów w zależności od stopnia zaawansowania (podział Rai). Chorzy w stopniu 0-II wg Rai zazwyczaj nie wymagają leczenia, chyba że doszło do znacznego powiększenia węzłów chłonnych lub gwałtownego wzrostu leukocytozy, bądź pojawienia się objawów ogólnych, takich jak spadek masy ciała, poty nocne, gorączki. Leczenie rozpoczyna się zwykle w zaawansowanym okresie klinicznym (stadium III lub IV). Leczenie polega na stosowaniu chlorambucylu (Leukeran) lub analogów puryn (kladrybina, fludarabina). Powyższe leki można stosować w połączeniu z encortonem.

W przypadku infekcji u chorych z pbl stosuje się antybiotykoterapię, leki przeciwgorączkowe. U chorych z częstymi infekcjami i dużym niedoborem immunoglobulin (poziom IgG poniżej 500 mg proc.) wskazane jest podawanie immunoglobulin w dawce 150 mg/kg masy ciała.

II. Chłoniaki.

Chłoniaki - grupa nowotworów złośliwych tkanki limfoidalnej, zwłaszcza węzłów chłonnych i śledziony. Mogą rozwijać się w węzłach chłonnych, w żołądku, jelicie cienkim, skórze, jamie ustnej, gardle, śliniankach, tarczycy oraz w innych narządach.

Chłoniaki można podzielić na te o przebiegu powolnym (Np. przewlekła białaczka limfatyczna z komórek B, chłoniak grudkowy, chłoniak z komórek płaszcza), agresywnym (np. rozlany chłoniak wielkokomórkowy linii B) i bardzo agresywnym (np. chłoniak limfoblastyczny).

Objawy kliniczne chłoniaków to: brak apetytu, spadek masy ciała, gorączka, wzmożona potliwość w nocy, osłabienie, męczliwość, powiększenie śledziony, węzłów chłonnych, silne bóle brzucha.

Do diagnostyki chłoniaków wykorzystuje się badania obrazowe (m.in. USG i tomografia komputerowa). Ostateczne rozpoznanie stawiane jest na podstawie badania histopatologicznego węzła chłonnego pobranego podczas biopsji. Ponadto wykonuje się badania molekularne i cytogenetyczne, a także badanie płynu mózgowo - rdzeniowego oraz PET.

Podstawową metodą leczenia chłoniaków jest chemioterapia. Ponadto stosuje się radioterapię, leczenie chirurgiczne, przeszczepianie komórek macierzystych, immunochemioterapię, glikokortykosteroidy.

Chemioterapeutyki wykorzystywane w terapii chłoniaków nieziarniczych to m.in. chlorambucyl, cyklofosfamid, metotreksat, doksorubicyna, winkrystyna, arabinozy cytozyny, fludarabina.

Podstawowe leki w terapii chłoniaków powolnych to: chlorambucyl, cyklofosfamid, fludarabina, kladrybina. Przypadki bardziej zaawansowane poddaje się chemioterapii wielolekowej. Niektóre chłoniaki nieziarnicze powolne wymagają indywidualnego postępowania leczniczego, wynikającego ze specyfiki przebiegu i ewentualnych powikłań. W przypadku pierwotnych chłoniaków skóry stosuje się również odrębną terapię w postaci miejscowego napromieniowania światłem ultrafioletowym (UVB) lub w zaawansowanym stadium stosuje się fotochemioterapię (metoksypsoralen + UVA).

W leczeniu ziarnicy stosuje się radioterapię, chemioterapię (m.in. stosuje się takie cytostatyki jak: adriamycyna, bleomycyna, winblastyna, dakarbazyna) i przeszczepianie komórek krwiotwórczych w zależności od indywidualnego stanu pacjenta.