Ćwiczenia 7

26.11.2012r

Leki stosowane w chorobach układu krwiotwórczego i w zaburzeniach krzepnięcia.

Preparaty krwi i leki krwiopochodne .

Dr A. Bołdys

Leki stosowane w chorobach układu krwiotwórczego:

czynniki wzrostowe

czynniki immunomodulujące

preparaty żelaza

- żelazo

- witamina B12

- kwas foliowy

- erytropoetyna, rekombinowane czynniki wzrostu kolonii granulocytowo-makrofagowych

Preparaty żelaza

- najlepiej preparaty żelaza dwuwartościowego

- najlepiej na czczo lub między posiłkami (ale tolerancja lepsza gdy po posiłku)

kakao, herbata --> zmniejszenie wchłaniania

witamina C --> zwiększenie wchłaniania

droga doustna, domięśniowa i dożylna

odtrutka --> deferoksamina (100mg wiąże 9.3mg Fe tworząc kompleks łatwo usuwany przez nerki)

- działania niepożądane:

wymioty, nudności, biegunka, ciemne zabarwienie stolca, zębów (przejściowo), pełność w żołądku (p.os) reakcje uczuleniowe, wstrząs (iv)

ból w miejscu podania, niedociśnienie, ból stawów, obrzęk gruczołów limfatycznych (im) Erytropoetyna

- hormon wytwarzany przez aparat przykłębuszkowy nerek

- działa na komórki macierzyste i prekursorowe erytrocytów

- preparaty - rekombinowane genetycznie

Wskazania:

niedokrwistość w niewydolności nerek, w chorobach nowotworowych, zespołach mielodysplastycznych, chorób przewlekłych (autoagresja, zakażenia, duże urazy)

niedokrwistość u wcześniaków

niedokrwistosć zagrażająca życiu gdy brak zgody na przetoczenie preparatów krwi

przed uzyskiwaniem materiału do autotransfuzji

Działania niepożądane:

wzrost RR

powikłania zatorowo-zakrzepowe

objawy grypopodobne

drgawki

skórne objawy alergiczne

hiperkaliemia

Leki stosowane w zaburzeniach krzepnięcia

doustne leki przeciwzakrzepowe

leki przeciwpłytkowe

leki defibrynujące

leki hamujące krzepnięcie krwi

leki hamujące fibrynolizę/ leki przeciwkrwotoczne

nowe leki przeciwkrzepliwe

Leki przeciwkrwotoczne :

- zwiększające krzepliwość krwi

- hamujące fibrynolizę (inhibitory plazminy)

- kurczące i uszczelniające naczynia krwionośne

- preparaty zawierające tromboplastynę - wyciągi z tkanek lub płytek zwierzęcych

- wzmagają przechodzenie protrombiny w trombinę

- stosowane miejscowo

- Leki wzmagające wyzwalanie fosfolipidów płytkowych:

hipertoniczny NaCl i glukoza

1

- Leki wzmagające wytwarzanie protrombiny:

Witamina K: w hipoprotrombinemii, w zahamowaniu syntezy czynnika VII, IX, X, w upośledzonym wchłanianiu witaminy K z przewodu pokarmowego, w żywieniu parenteralnym

Przeciwwskazania: hemofilia, plamica, hiperprotrombinemia w ostrych choroba wątroby

- Trombina i enzymy proteolityczne (papina, trypsyna; jady wężów):

Trawienie fibrynogenu, szybsze tworzenie fibryny i skrzepu

stosowane wyłącznie miejscowo i doustnie (gąbki,proszek)

- Osoczopodobne: w koagulopatiach wrodzonych (hemofilia, niedobór czynnika VII) i nabytych (marskość wątroby, leczenie doustnymi antykoagulantami)

Koncentraty czynnika VIII, IX, VII

Fibrynogen: w hipo, dys, afibynogenemii, w DIC, niewydolności wątroby, hiperfibrynolizie

- Unieczynniajace heparynę: w hiperheparynemii, przy przedawkowaniu heparyny

Siarczan protaminy 1mg/100j heparyny

- Sole wapniowe: działanie niepewne, zwiększenie stężenia wapnia zjonizowanego, zmniejszenie przepuszczalności naczyń włosowatych

- HAMUJĄCE FIBRYNOLIZĘ (antyfibrynolityki):

Kwas E-aminokapronowy (EACA)

- hamowanie aktywatorów plazminogenu, streptokinazy i urokinazy

- stabilizacja skrzepu

- profilaktycznie przed niektórymi zabiegami, w nadmiernym krwawieniu miesięcznym, w hemofilii, przed ekstrakcją zębów

Kwas traneksamowy (Exacyl p.os, iv, im)

- silniej niż EACA, mniej toksyczny

- bezpośrednio hamuje streptokinazę i pośrednio urokinazę

- przed zabiegami urologicznymi i w krwawieniach z przewodu pokarmowego

Aprotynina

- hamuje układ fibrynolityczny, kininowy i trypsynę

- w DIC, w OZT

- Leki kurczące naczynia i zmniejszające przepuszczalność:

Adrenalina, środki ciągające, alkaloidy sporyszu (preparaty

ergotaminy)

Witamina C i P

Leki przeciwkrzepliwe

- środki dekalcynujące:

do konserwowania krwi do przetoczeń i przy pobieraniu krwi do badań diagnostycznych

heparyna, cytrynian sodu, EDTA

łączą się z jonami wapnia

- doustne leki przeciwzakrzepowe

antagoniści witaminy K (powstają nieaktywne czynniki II, VII, IX, X oraz nieaktywne białka przeciwkrzepliwe C i S) WARFARYNA

ACENOKUMAROL -

Dawkowanie: P.o. - indywidualnie dla każdego chorego.

1 ×/d, o tej samej porze.

Pełne działanie przeciwzakrzepowe po 3-5 dniach leczenia

Jeśli czas protrombinowy przed rozpoczęciem leczenia w normie:

w 1. dniu: 4-12 mg/d, w 2. dniu: 4-8 mg/d, od 3. dnia w zależności od czasu

protrombinowego (wartości INR): 1-8 mg/d.

INR 2-3, 2.5-3.5, w niektórych przypadkach do 4,5;

W: Profilaktyka oraz leczenie tętniczych i żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych

Działanie:

- hamowanie γ-karboksylacji cząsteczek kwasu glutaminowego prekursorów

czynników krzepnięcia zespołu protrombiny (II, VII, IX, X) i PIVKA)

- racemiczna mieszanina enancjomerów R(+) i S(-) szybko i niemal całkowicie

(95%) wchłania się po podaniu p.o.

- W 98,7% wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami

- Aktywna postać niezwiązana, przenika przez barierę łożyskową, metabolizowany

w wątrobie, t1/2 - 8-11 h. Wydalany w 60% z moczem, w 29% z kałem. Efekt

działania po 24-48 h po podaniu, działanie max po 36-48 h, utrzymuje się przez

48-96 h po podaniu.

2

Interakcje:

Allopurynol, steroidy anaboliczne, androgeny, leki przeciwarytmiczne (np. amiodaron, chinidyna), antybiotyki (np. erytromycyna, tetracykliny, neomycyna, chloramfenikol i amoksycylina), chinolony (np. cyprofloksacyna, norfloksacyna, ofloksacyna), fibraty, disulfiram, kwas etakrynowy, glukagon, antagoniści receptora H2 (np. cymetydyna), pochodne imidazolu (np. metronidazol, a także miejscowo stosowany mikonazol), sulfonamidy, włącznie z kotrimoksazolem (sulfametoksazol i trimetoprim), pochodne sulfonylomocznika (np.

tolbutamid, chlorpropamid), hormony tarczycy, sulfinpirazon, statyny (np. simwastatyna, fluwastatyna), fluoksetyna, paroksetyna, tamoksyfen, 5-fluorouracyl i jego pochodne, kwas klofibrowy i jego pochodne, kwas etakrynowy, paracetamol, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, tramadol mogą nasilać działanie acenokumarolu. Heparyna, leki hamujące agregację płytek krwi, takie jak kwas salicylowy i jego pochodne (np. kwas acetylosalicylowy, kwas paminosalicylowy, diflunisal), fenylobutazon lub inne pochodne pirazolonu (sulfinpirazon) i inne NLPZ wpływają na hemostazę i mogą nasilać działanie przeciwzakrzepowe acenokumarolu, zwiększając ryzyko krwotoku.

Aminoglutetimid, azatiopryna, barbiturany, karbamazepina, cholestyramina, gryzeofulwina, doustne środki antykoncepcyjne, węgiel aktywowany, leki zobojętniające sok żołądkowy, tiazydowe leki moczopędne i ryfampicyna mogą osłabiać działanie acenokumarolu Zmniejszenie lub zwiększenie działania przeciwzakrzepowego może wystąpić podczas równoległego stosowania z inhibitorami proteazy (np.

indynawirem, sakwinawirem)

Acenokumarol może zwiększać stężenie hydantoiny w surowicy i nasilać działanie hipoglikemizujące pochodnych sulfonylomocznika.

Podczas leczenia nie należy spożywać soku żurawinowego i ograniczyć spożycie alkoholu.

Działania niepożądane:

Często: krwotoki z różnych narządów.

Rzadko: reakcje alergiczne, utrata apetytu, nudności, wymioty, łysienie.

Bardzo rzadko: zapalenie naczyń, uszkodzenie wątroby, krwotoczna martwica

skóry.

W przypadku nagłego ciężkiego krwotoku --> przetoczyć świeżą, pełną krew lub

rekombinowany czynnik VIIa z wit. K1.

W umiarkowanych krwotokach --> p.o. 2-5 mg wit. K1; w przypadku

istotnego zmniejszenia krzepnięcia - powoli i.v. 5-10 mg. W przypadku

klinicznie nieistotnego krwotoku (np. krótkotrwałe krwawienie z nosa, małe

krwiaki) często wystarczające jest okresowe zmniejszenie dawki leku.

Przeciwwskazania:

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu lub pochodne kumaryny

Stany zwiększonego ryzyka wystąpienia krwotoku (m.in. skaza krwotoczna,

choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy, uszkodzenie nerek lub wątroby

znacznego stopnia, krwawienia śródczaszkowe, zwiększona fibrynoliza,

występujące uprzednio krwawienia po różnego rodzaju zabiegach chirurgicznych),

Ciąża

- leki antytrombinowe:

heparyna niefrakcjonowana

- mukopolisacharyd wytwarzany przez komórki tuczne w wątrobie, płucach, ścianach naczyń i tkance łącznej

- działa poprzez ATIII, zwiększa szybkość reakcji trombina-ATIII

- wydłużenie APTT

W: inicjowanie leczenia zakrzepicy żylnej i zatorowści płucnej, niestabilna MIC, OZW, PTCA, krążenie pozaustrojowe, DIC, odmrożenia, oparzenia, konserwacja i przetoczenia krwi

Działania niepożądane: krwawienia, trombocytopenia (małopłytkowość poheparynowa), osteoporoza, hiperkaliemia, reakcje alergiczne

Przeciwwskazania: gruźlica, czynna choroba wrzodowa, krwawienie, połóg, podostre zapalenie wsierdzia, wstrząs krwotoczny

Heparyna, Cepan, Contractubex, Lioton

heparyny drobnocząsteczkowe

- niższa częstość trombocytopenii

- wyższa aktywność anty Xa

- nie ma potrzeby rutynowego monitorowania terapii

INHIBITORY czynnika Xa przez ATIII oraz Inhibitory TROMBINY

Enoksaparyna, Nadroparyna, Dalteparyna

FONDAPARYNUKS - Syntetyczny, wybiórczy inhibitor czynnika Xa

aktywność przeciwzakrzepowa jest wynikiem hamowania czynnika Xa, za pośrednictwem antytrombiny III (AT III)

Poprzez wybiórcze wiązanie AT III fondaparynuks nasila ok. 300-krotnie naturalną neutralizację czynnika Xa przez AT III.

Neutralizacja czynnika Xa przerywa kaskadę krzepnięcia krwi i hamuje zarówno powstawanie trombiny, jak i tworzenie się zakrzepu

Fondaparynuks nie inaktywuje trombiny (aktywnego czynnika II) i nie wpływa na czynność płytek.

3

- Nowe leki przeciwkrzepliwe

Rywaroksaban i Apiksaban - doustne bezpośrednie inhibitory Xa

Dabigatran - bezpośredni inhibitor TROMBINY

- leki antytrombinowe:

Heparynoidy - stosowane miejscowo

siarczan dekstranu, estry kwasu poliheksuronowego, alginowego, polisacharydowego

Antytrombina III

fizjologiczny inhibitor proteaz serynowych hamujący trombinę, czyniki: IX, X, XI, XII, niezbędna do działania heparyny (heparyna jest kofaktorem ATIII)

W: wrodzone i nabyte niedobory (DIC, marskość wątroby, choroby zatorowo-zakrzepowe)

- Leki trombolityczne I generacji

Streptokinaza (Streptase, Distreptaza)

- enzym wytwarzany przez paciorkowce beta-hemolizujące

- zewnątrzpochodny aktywator plazminogenu osoczowego i związanego z fibryną (tworzy kompleks aktywujący pozostałe cząsteczki plazminogenu przekształacając je w plazminę)

W: ostra zakrzepica żylna, zakrzepica tętnic wieńcowych (do 12godzin) i zatorowość płucna (do 6godzin), chirurgia naczyniowa

Antystreptaza=streptokinaza+plazminogen

t1/2 - 70-100min

Działania niepożądane: odczyny alergiczne, gorączka, nudności, hipotonia

Przeciwwskazania: nadciśnienie tętnicze, zapalenie wsierdza, posocznica, czynne krwawienie, czynna gruźlica, ostra choroba reumatyczna

Nie stosować ponownie nie wcześniej niż po 6 miesiącach (przeciwciała)

Urokinaza

- naturalny aktywator plazminogenu, otrzymywany z moczu lub hodowli płodowych komórek nerkowych

- nie powoduje uczuleń

- niewielka selektywność wobec skrzepu ale silna aktywność fibrynolityczna

- t 1/2 - 15minut

- zastosowanie tak jak streptokinaza

- Leki trombolityczne II generacji:

t-PA (Actylise)

- tkankowy aktywator plazminogenu (rekombinowany)

- powinowactwo do plazminogenu w obecności fibryny w zakrzepie (działanie selektywne)

- przekształca plazminogen w plazminę --> rozpuszczenie zakrzepu

- nie ma właściwości antygenowych

W: ostra zakrzepica żylna, zakrzepica tętnic wieńcowych i zatorowość płucna

Prourokinaza (Saruplase)

- ulega przekształceniu do urokinazy pod wpływem plazminy i kalikreiny

- działanie wybiórcze podobnie jak rt-PA

W: ostra zakrzepica żylna, zakrzepica tętnic wieńcowych i zatorowość płucna

- Leki antyagregacyjne

Kwas acetylosalicylowy (ASA) - ASPIRYNA

w małych dawkach: nieodwracalne hamowanie cyklooksygenazy w płytkach --> hamowanie wytwarzania tromboksanu --> hamowanie agregacji PLT

W: profilaktyka zawału, MIC, udaru

Antagoniści receptora ADP (P2Y1 i P2Y12 - receptory purynergiczne):

- receptor P2Y12 sprzężony jest z białkiem Gi - białko to jest aktywowane przez ADP (adenozynodifosforan) --> hamowanie cyklazy --> obniżenie stężenia cAMP --> hamowanie aktywacji płytek zależnej od cAMP

TIKLOPIDYNA - trwałe hamowanie P2Y12

- jest prolekiem (konwersja do formy aktywnej przez cyt P450)

- u chorych z nietolerancją lub nieskutecznością ASA

- liczne działania niepożądane: nudności, wymioty, biegunka, NEUTROPENIA, agranulocytoza i trombocytopenia

- przeciwwskazania: ciąża, skaza krowtoczna, wydłużony czas krwawienia, zmiany hematologiczne KLOPIDOGREL - trwałe hamowanie P2Y12

- jest prolekiem o późnym początku działania

- u chorych z nietolerancją lub nieskutecznością ASA

4

- mniej działań niepożądanych niż tiklopidyna

Plavix, Zyllt, Areplex

PRASUGREL

Inhibitory GP IIb/IIIa

GP IIb/IIIa - integryna powierzchniowa płytek - receptor dla fibrynogenu i czynnika

vWillebranda

- aktywowana przez trombinę, kolagen, tromboksan A2

- jej zahamowanie całkowicie blokuje agregację płytek

ABCIKSIMAB - fragment Fab humanizowanego monoklonalnego przeciwciała przeciwko GP IIb/IIIa i fibronektynie

- stosowany w skojarzeniu z PTCA w zakrzepicy naczyń wieńcowych, w prewencji restenozy, zawału i śmierci

- t 1/2 niezwiązanego - 30min, związanego 18-24h

- działanie niepożądane - krwawienie

- ReoPro iv

EPITIFIBATYD - inhibitor tylko GP IIb/IIIa

- w leczeniu OZW i w trakcie PTCA

- czas działania 6-12godz.

- Integrilin iv

TIROFIBAN - inhibitor tylko GP IIb/IIIa

- w NSTEMI i w niestabilnej chorobie wieńcowej

- Aggrastat iv

CHA2DS2-VASc score for stroke risk in atrial fibrillation

Congestive Heart Failure

1

Hypertension

1

Age >75 years

2

Age between 65 and 74 years

1

Diabetes mellitus

1

Stroke/TIA/TE

2

Vascular disease

1

(previous MI, peripheral arterial disease or aortic plaque)

Female

1

European Society of Cardiology (ESC) guidelines

recommendations

• CHADS2 score of 2 and above

◦ oral anticoagulation therapy (OAC, eg. with warfarin(INR2-3) or one

of the new OAC drugs, such as dabigatran) should be prescribed

• CHADS2 score is 0-1, other stroke risk modifiers should be considered:

◦ (i) If 2 or more risk factors (essentially a CHA2DS2-VASc score score of

2 or more), OAC is recommended; and

◦ (ii) If 1 risk factor (essentially a CHA2DS2-VASc score score=1), antithrombotic therapy with OAC or aspirin (OAC

preferred) is recommended, and patient values and preferences should be considered

• if CHA2DS2-VASc score=0

◦ such patients are truly low risk (4), and thus, the ESC guideline recommendation is to prescribe either aspirin or no antithrombotic therapy, but 'no antithrombotic therapy' is preferred

Preparaty krwi, leki krwiopochodne, preparaty krwiozastępcze

- Krew pełna

W masywnych krwawieniach i transfuzji wymiennej u noworodków

krew pełna świeża lub konserwowana

do 35dni z płynem konserwującym (CPDA)

- Osocze (świeżo mrożone lub wysuszone)

zawiera wszystkie czynniki krzepnięcia

we wrodzonym niedoborze czynników krzepnięcia

w celu natychmiastowego odwrócenia działania doustnych antykoagulantów

u chorych z plamicą zakrzepową małopłytkową

5

- Koncentrat krwinek czerwonych

ważny 35-42dni

w niedokrwistościach (Hgb <min 8mg/dl)

przemywany - nocna napadowa hemoglobinuria, powikłania alergiczne po uprzednio podanych KKCz deglicerowany - gdy przeciwciała, przetoczenia autologiczne

ubogoleukocytarny - po powikłaniach gorączkowych, wielokrotny biorcy, przed przeszczepieniem szpiku

- Płytki krwi (KKP)

małopłytkowość (zwiększone niszczenie, niedostateczne wytwarzanie, nieprawidłowa funkcja płytek) profilaktycznie u chorych z hipoplazją lub aplazją szpiku

gdy przewlekłe leczenie - to od jednego dawcy tromboferezą lub ubogoleukocytarny KKP

- Granulocyty

uzyskiwane na drodze leukoferezy, przetoczenie w ciągu kilku godzin od pobrania

w gorączce w przebiegu posocznicy bakteryjnej niereagującej na antybiotykoterapię

w hipoplazji linii białokrwinkowej szpiku

- Albuminy

w niedobiałczeniu, hipowolemii, oparzeniach, hipoalbuminemii w przebiegu niewyrównanej niewydolności wątroby w czasie plazmaferezy

zawierają: 96% albumin + 4% globulin + inne białka

5%, 20%, 25%

- Krystaloidy

w odwodnieniu, hipowolemii, bezmoczu, zaburzeniach gospodarki wodno-elektrolitowej

zwiększają objętość krwi krążącej, szybko znikają z krążenia przenikając do przestrzeni międzytkankowej 0.9% NaCl, PWE, roztwór Ringera, płyn Elkintona nr 1 i 2

płyn jelitowy zapobiegawczy izotoniczny, płyn żołądkow zapobiegawczy, płyn nawadniający interwencyjny hipotoniczny

- Koloidy

DEKSTRAN (nisko-, średnio i dużocząsteczkowe)

wielkocząsteczkowy polimer glukozy, silnie hydrofobowy (ściąga wodę z tkanek)

silne działanie objętościowe i reologiczne

działanie antyagregacyjne na płytki, hamowanie aktywności czynnika vW, „rozpulchnienie” zakrzepu --> ułatwienie fibrynolizy

Wskazania: wstrząs pokrwotoczny, pourazowy, pooparzeniowy, wczesne zakrzepy i zatory płucne, po zabiegach chirurgicznych, zaburzenia mikrokrążenia

Przeciwwskazania (powoduje silne odczyny alergiczne)

skazy krwotoczne, trombocytopenia, hipofibrynogemia

niewydolność nerek ze skąpomoczem

odwodnienie

nadwrażliwość

HYDROKSYETYLOSKROBIA (HES)

polisacharyd, pochodna amylopektyny

STOPIEŃ PODSTAWIENIA (stosunek liczby cząsteczek glukozy do grup hydroksyetylowych --> 0.5 --> 50/50) nieznaczne działanie objętościowe

poprawa właściwości reologicznych krwi, zmniejszenie lepkości i krzepliwości krwi.

Wskazania: wstrząs normowolemiczny, zaburzenia mikrokrążenia, zapobieganie zakrzepom (zwłaszcza po operacjach chirurgicznych, ginekologicznych i ortopedycznych)

Przeciwwskazania: skazy krwotoczne, niewydolność nerek, ciąża

Działania niepożądane: odkładanie się w makrofagach skróy, śródbłonku, nerkach --> spichrzanie --> świąd, uszkodzenie nerek;

reakcje alergiczne, tachykardia, spadki RR.

6