1
Ćwiczenia 7
26.11.2012r
Leki stosowane w chorobach układu krwiotwórczego i w zaburzeniach krzepnięcia.
Preparaty krwi i leki krwiopochodne .
Dr A. Bołdys
Leki stosowane w chorobach układu krwiotwórczego:
czynniki wzrostowe
czynniki immunomodulujące
preparaty żelaza
- żelazo
- witamina B12
- kwas foliowy
- erytropoetyna, rekombinowane czynniki wzrostu kolonii granulocytowo-makrofagowych
Preparaty żelaza
- najlepiej preparaty żelaza dwuwartościowego
- najlepiej na czczo lub między posiłkami (ale tolerancja lepsza gdy po posiłku)
kakao, herbata --> zmniejszenie wchłaniania
witamina C --> zwiększenie wchłaniania
droga doustna, domięśniowa i dożylna
odtrutka --> deferoksamina (100mg wiąże 9.3mg Fe tworząc kompleks łatwo usuwany przez nerki)
- działania niepożądane:
wymioty, nudności, biegunka, ciemne zabarwienie stolca, zębów (przejściowo), pełność w żołądku (p.os)
reakcje uczuleniowe, wstrząs (iv)
ból w miejscu podania, niedociśnienie, ból stawów, obrzęk gruczołów limfatycznych (im)
Erytropoetyna
- hormon wytwarzany przez aparat przykłębuszkowy nerek
- działa na komórki macierzyste i prekursorowe erytrocytów
- preparaty - rekombinowane genetycznie
Wskazania:
niedokrwistość w niewydolności nerek, w chorobach nowotworowych, zespołach mielodysplastycznych,
chorób przewlekłych (autoagresja, zakażenia, duże urazy)
niedokrwistość u wcześniaków
niedokrwistosć zagrażająca życiu gdy brak zgody na przetoczenie preparatów krwi
przed uzyskiwaniem materiału do autotransfuzji
Działania niepożądane:
wzrost RR
powikłania zatorowo-zakrzepowe
objawy grypopodobne
drgawki
skórne objawy alergiczne
hiperkaliemia
Leki stosowane w zaburzeniach krzepnięcia
doustne leki przeciwzakrzepowe
leki przeciwpłytkowe
leki defibrynujące
leki hamujące krzepnięcie krwi
leki hamujące fibrynolizę/ leki przeciwkrwotoczne
nowe leki przeciwkrzepliwe
Leki przeciwkrwotoczne :
- zwiększające krzepliwość krwi
- hamujące fibrynolizę (inhibitory plazminy)
- kurczące i uszczelniające naczynia krwionośne
- preparaty zawierające tromboplastynę - wyciągi z tkanek lub płytek zwierzęcych
- wzmagają przechodzenie protrombiny w trombinę
- stosowane miejscowo
- Leki wzmagające wyzwalanie fosfolipidów płytkowych:
hipertoniczny NaCl i glukoza
2
- Leki wzmagające wytwarzanie protrombiny:
Witamina K: w hipoprotrombinemii, w zahamowaniu syntezy czynnika VII, IX, X, w upośledzonym wchłanianiu
witaminy K z przewodu pokarmowego, w żywieniu parenteralnym
Przeciwwskazania: hemofilia, plamica, hiperprotrombinemia w ostrych choroba wątroby
- Trombina i enzymy proteolityczne (papina, trypsyna; jady wężów):
Trawienie fibrynogenu, szybsze tworzenie fibryny i skrzepu
stosowane wyłącznie miejscowo i doustnie (gąbki,proszek)
- Osoczopodobne: w koagulopatiach wrodzonych (hemofilia, niedobór czynnika VII) i nabytych (marskość wątroby,
leczenie doustnymi antykoagulantami)
Koncentraty czynnika VIII, IX, VII
Fibrynogen: w hipo, dys, afibynogenemii, w DIC, niewydolności wątroby, hiperfibrynolizie
- Unieczynniajace heparynę: w hiperheparynemii, przy przedawkowaniu heparyny
Siarczan protaminy
1mg/100j
heparyny
- Sole wapniowe: działanie niepewne, zwiększenie stężenia wapnia zjonizowanego, zmniejszenie przepuszczalności naczyń
włosowatych
- HAMUJĄCE FIBRYNOLIZĘ (antyfibrynolityki):
Kwas E-aminokapronowy (EACA)
- hamowanie aktywatorów plazminogenu, streptokinazy i urokinazy
- stabilizacja skrzepu
- profilaktycznie przed niektórymi zabiegami, w nadmiernym krwawieniu miesięcznym, w hemofilii, przed ekstrakcją
zębów
Kwas traneksamowy (Exacyl p.os, iv, im)
- silniej niż EACA, mniej toksyczny
- bezpośrednio hamuje streptokinazę i pośrednio urokinazę
- przed zabiegami urologicznymi i w krwawieniach z przewodu pokarmowego
Aprotynina
- hamuje układ fibrynolityczny, kininowy i trypsynę
- w DIC, w OZT
- Leki kurczące naczynia i zmniejszające przepuszczalność:
Adrenalina, środki ciągające, alkaloidy sporyszu (preparaty
ergotaminy)
Witamina C i P
Leki przeciwkrzepliwe
- środki dekalcynujące:
do konserwowania krwi do przetoczeń i przy pobieraniu krwi do badań diagnostycznych
heparyna, cytrynian sodu, EDTA
łączą się z jonami wapnia
- doustne leki przeciwzakrzepowe
antagoniści witaminy K (powstają nieaktywne czynniki II, VII, IX, X oraz nieaktywne białka przeciwkrzepliwe C i S)
WARFARYNA
ACENOKUMAROL -
Dawkowanie: P.o. - indywidualnie dla każdego chorego.
1 ×/d, o tej samej porze.
Pełne działanie przeciwzakrzepowe po 3-5 dniach leczenia
Jeśli czas protrombinowy przed rozpoczęciem leczenia w normie:
w 1. dniu: 4-12 mg/d, w 2. dniu: 4-8 mg/d, od 3. dnia w zależności od czasu
protrombinowego (wartości INR): 1-8 mg/d.
INR 2-3, 2.5-3.5, w niektórych przypadkach do 4,5;
W: Profilaktyka oraz leczenie tętniczych i żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych
Działanie:
- hamowanie γ-karboksylacji cząsteczek kwasu glutaminowego prekursorów
czynników krzepnięcia zespołu protrombiny (II, VII, IX, X) i PIVKA)
- racemiczna mieszanina enancjomerów R(+) i S(-) szybko i niemal całkowicie
(95%) wchłania się po podaniu p.o.
- W 98,7% wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami
- Aktywna postać niezwiązana, przenika przez barierę łożyskową, metabolizowany
w wątrobie, t1/2 - 8-11 h. Wydalany w 60% z moczem, w 29% z kałem. Efekt
działania po 24-48 h po podaniu, działanie max po 36-48 h, utrzymuje się przez
48-96 h po podaniu.
3
Interakcje:
Allopurynol, steroidy anaboliczne, androgeny, leki przeciwarytmiczne (np. amiodaron, chinidyna), antybiotyki (np. erytromycyna,
tetracykliny, neomycyna, chloramfenikol i amoksycylina), chinolony (np. cyprofloksacyna, norfloksacyna, ofloksacyna), fibraty, disulfiram,
kwas etakrynowy, glukagon, antagoniści receptora H2 (np. cymetydyna), pochodne imidazolu (np. metronidazol, a także miejscowo
stosowany mikonazol), sulfonamidy, włącznie z kotrimoksazolem (sulfametoksazol i trimetoprim), pochodne sulfonylomocznika (np.
tolbutamid, chlorpropamid), hormony tarczycy, sulfinpirazon, statyny (np. simwastatyna, fluwastatyna), fluoksetyna, paroksetyna,
tamoksyfen, 5-fluorouracyl i jego pochodne, kwas klofibrowy i jego pochodne, kwas etakrynowy, paracetamol, inhibitory wychwytu
zwrotnego serotoniny, tramadol mogą nasilać działanie acenokumarolu. Heparyna, leki hamujące agregację płytek krwi, takie jak kwas
salicylowy i jego pochodne (np. kwas acetylosalicylowy, kwas paminosalicylowy, diflunisal), fenylobutazon lub inne pochodne pirazolonu
(sulfinpirazon) i inne NLPZ wpływają na hemostazę i mogą nasilać działanie przeciwzakrzepowe acenokumarolu, zwiększając ryzyko
krwotoku.
Aminoglutetimid, azatiopryna, barbiturany, karbamazepina, cholestyramina, gryzeofulwina, doustne środki antykoncepcyjne, węgiel
aktywowany, leki zobojętniające sok żołądkowy, tiazydowe leki moczopędne i ryfampicyna mogą osłabiać działanie acenokumarolu
Zmniejszenie lub zwiększenie działania przeciwzakrzepowego może wystąpić podczas równoległego stosowania z inhibitorami proteazy (np.
indynawirem, sakwinawirem)
Acenokumarol może zwiększać stężenie hydantoiny w surowicy i nasilać działanie hipoglikemizujące pochodnych
sulfonylomocznika.
Podczas leczenia nie należy spożywać soku żurawinowego i ograniczyć spożycie alkoholu.
Działania niepożądane:
Często: krwotoki z różnych narządów.
Rzadko: reakcje alergiczne, utrata apetytu, nudności, wymioty, łysienie.
Bardzo rzadko: zapalenie naczyń, uszkodzenie wątroby, krwotoczna martwica
skóry.
W przypadku nagłego ciężkiego krwotoku --> przetoczyć świeżą, pełną krew lub
rekombinowany czynnik VIIa z wit. K1.
W umiarkowanych krwotokach --> p.o.
2-5 mg
wit. K1; w przypadku
istotnego zmniejszenia krzepnięcia - powoli i.v.
5-10 mg
. W przypadku
klinicznie nieistotnego krwotoku (np. krótkotrwałe krwawienie z nosa, małe
krwiaki) często wystarczające jest okresowe zmniejszenie dawki leku.
Przeciwwskazania:
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu lub pochodne kumaryny
Stany zwiększonego ryzyka wystąpienia krwotoku (m.in. skaza krwotoczna,
choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy, uszkodzenie nerek lub wątroby
znacznego stopnia, krwawienia śródczaszkowe, zwiększona fibrynoliza,
występujące uprzednio krwawienia po różnego rodzaju zabiegach chirurgicznych),
Ciąża
- leki antytrombinowe:
heparyna niefrakcjonowana
- mukopolisacharyd wytwarzany przez komórki tuczne w wątrobie, płucach, ścianach naczyń i tkance łącznej
- działa poprzez ATIII, zwiększa szybkość reakcji trombina-ATIII
- wydłużenie APTT
W: inicjowanie leczenia zakrzepicy żylnej i zatorowści płucnej, niestabilna MIC, OZW, PTCA, krążenie pozaustrojowe,
DIC, odmrożenia, oparzenia, konserwacja i przetoczenia krwi
Działania niepożądane: krwawienia, trombocytopenia (małopłytkowość poheparynowa), osteoporoza,
hiperkaliemia, reakcje alergiczne
Przeciwwskazania: gruźlica, czynna choroba wrzodowa, krwawienie, połóg, podostre zapalenie wsierdzia, wstrząs
krwotoczny
Heparyna, Cepan, Contractubex, Lioton
heparyny drobnocząsteczkowe
- niższa częstość trombocytopenii
- wyższa aktywność anty Xa
- nie ma potrzeby rutynowego monitorowania terapii
INHIBITORY czynnika Xa przez ATIII oraz Inhibitory TROMBINY
Enoksaparyna, Nadroparyna, Dalteparyna
FONDAPARYNUKS - Syntetyczny, wybiórczy inhibitor czynnika Xa
aktywność przeciwzakrzepowa jest wynikiem hamowania czynnika Xa, za pośrednictwem antytrombiny III
(AT III)
Poprzez wybiórcze wiązanie AT III fondaparynuks nasila ok. 300-krotnie naturalną neutralizację czynnika Xa
przez AT III.
Neutralizacja czynnika Xa przerywa kaskadę krzepnięcia krwi i hamuje zarówno powstawanie trombiny, jak i
tworzenie się zakrzepu
Fondaparynuks nie inaktywuje trombiny (aktywnego czynnika II) i nie wpływa na czynność płytek.
4
- Nowe leki przeciwkrzepliwe
Rywaroksaban i Apiksaban - doustne bezpośrednie inhibitory Xa
Dabigatran - bezpośredni inhibitor TROMBINY
- leki antytrombinowe:
Heparynoidy - stosowane miejscowo
siarczan dekstranu, estry kwasu poliheksuronowego, alginowego, polisacharydowego
Antytrombina III
fizjologiczny inhibitor proteaz serynowych hamujący trombinę, czyniki: IX, X, XI, XII, niezbędna do działania heparyny
(heparyna jest kofaktorem ATIII)
W: wrodzone i nabyte niedobory (DIC, marskość wątroby, choroby zatorowo-zakrzepowe)
- Leki trombolityczne I generacji
Streptokinaza (Streptase, Distreptaza)
- enzym wytwarzany przez paciorkowce beta-hemolizujące
- zewnątrzpochodny aktywator plazminogenu osoczowego i związanego z fibryną (tworzy kompleks aktywujący
pozostałe cząsteczki plazminogenu przekształacając je w plazminę)
W: ostra zakrzepica żylna, zakrzepica tętnic wieńcowych (do 12godzin) i zatorowość płucna (do 6godzin), chirurgia
naczyniowa
Antystreptaza=streptokinaza+plazminogen
t1/2 - 70-100min
Działania niepożądane: odczyny alergiczne, gorączka, nudności, hipotonia
Przeciwwskazania: nadciśnienie tętnicze, zapalenie wsierdza, posocznica, czynne krwawienie, czynna gruźlica, ostra
choroba reumatyczna
Nie stosować ponownie nie wcześniej niż po 6 miesiącach (przeciwciała)
Urokinaza
- naturalny aktywator plazminogenu, otrzymywany z moczu lub hodowli płodowych komórek nerkowych
- nie powoduje uczuleń
- niewielka selektywność wobec skrzepu ale silna aktywność fibrynolityczna
- t 1/2 - 15minut
- zastosowanie tak jak streptokinaza
- Leki trombolityczne II generacji:
t-PA (Actylise)
- tkankowy aktywator plazminogenu (rekombinowany)
- powinowactwo do plazminogenu w obecności fibryny w zakrzepie (działanie selektywne)
- przekształca plazminogen w plazminę --> rozpuszczenie zakrzepu
- nie ma właściwości antygenowych
W: ostra zakrzepica żylna, zakrzepica tętnic wieńcowych i zatorowość płucna
Prourokinaza (Saruplase)
- ulega przekształceniu do urokinazy pod wpływem plazminy i kalikreiny
- działanie wybiórcze podobnie jak rt-PA
W: ostra zakrzepica żylna, zakrzepica tętnic wieńcowych i zatorowość płucna
- Leki antyagregacyjne
Kwas acetylosalicylowy (ASA) - ASPIRYNA
w małych dawkach: nieodwracalne hamowanie cyklooksygenazy w płytkach --> hamowanie wytwarzania
tromboksanu --> hamowanie agregacji PLT
W: profilaktyka zawału, MIC, udaru
Antagoniści receptora ADP (P2Y1 i P2Y12 - receptory purynergiczne):
- receptor P2Y12 sprzężony jest z białkiem Gi - białko to jest aktywowane przez ADP (adenozynodifosforan) -->
hamowanie cyklazy --> obniżenie stężenia cAMP --> hamowanie aktywacji płytek zależnej od cAMP
TIKLOPIDYNA - trwałe hamowanie P2Y12
- jest prolekiem (konwersja do formy aktywnej przez cyt P450)
- u chorych z nietolerancją lub nieskutecznością ASA
- liczne działania niepożądane: nudności, wymioty, biegunka, NEUTROPENIA, agranulocytoza i
trombocytopenia
- przeciwwskazania: ciąża, skaza krowtoczna, wydłużony czas krwawienia, zmiany hematologiczne
KLOPIDOGREL - trwałe hamowanie P2Y12
- jest prolekiem o późnym początku działania
- u chorych z nietolerancją lub nieskutecznością ASA
5
- mniej działań niepożądanych niż tiklopidyna
Plavix, Zyllt, Areplex
PRASUGREL
Inhibitory GP IIb/IIIa
GP IIb/IIIa - integryna powierzchniowa płytek - receptor dla fibrynogenu i czynnika
vWillebranda
- aktywowana przez trombinę, kolagen, tromboksan A2
- jej zahamowanie całkowicie blokuje agregację płytek
ABCIKSIMAB - fragment Fab humanizowanego monoklonalnego przeciwciała przeciwko GP IIb/IIIa i fibronektynie
- stosowany w skojarzeniu z PTCA w zakrzepicy naczyń wieńcowych, w prewencji restenozy, zawału i śmierci
- t 1/2 niezwiązanego - 30min, związanego 18-24h
- działanie niepożądane - krwawienie
- ReoPro iv
EPITIFIBATYD - inhibitor tylko GP IIb/IIIa
- w leczeniu OZW i w trakcie PTCA
- czas działania 6-12godz.
- Integrilin iv
TIROFIBAN - inhibitor tylko GP IIb/IIIa
- w NSTEMI i w niestabilnej chorobie wieńcowej
- Aggrastat iv
CHA2DS2-VASc score for stroke risk in atrial fibrillation
Congestive Heart Failure
1
Hypertension
1
Age >75 years
2
Age between 65 and 74 years
1
Diabetes mellitus
1
Stroke/TIA/TE
2
Vascular disease
1
(previous MI, peripheral arterial disease or aortic plaque)
Female
1
European Society of Cardiology (ESC) guidelines
recommendations
• CHADS2 score of 2 and above
◦ oral anticoagulation therapy (OAC, eg. with warfarin(INR2-3) or one
of the new OAC drugs, such as dabigatran) should be prescribed
• CHADS2 score is 0-1, other stroke risk modifiers should be considered:
◦ (i) If 2 or more risk factors (essentially a CHA2DS2-VASc score score of
2 or more), OAC is recommended; and
◦ (ii) If 1 risk factor (essentially a CHA2DS2-VASc score score=1), antithrombotic therapy with OAC or aspirin (OAC
preferred) is recommended, and patient values and preferences should be considered
• if CHA2DS2-VASc score=0
◦ such patients are truly low risk (4), and thus, the ESC guideline recommendation is to prescribe either aspirin or no
antithrombotic therapy, but 'no antithrombotic therapy' is preferred
Preparaty krwi, leki krwiopochodne, preparaty krwiozastępcze
- Krew pełna
W masywnych krwawieniach i transfuzji wymiennej u noworodków
krew pełna świeża lub konserwowana
do 35dni z płynem konserwującym (CPDA)
- Osocze (świeżo mrożone lub wysuszone)
zawiera wszystkie czynniki krzepnięcia
we wrodzonym niedoborze czynników krzepnięcia
w celu natychmiastowego odwrócenia działania doustnych antykoagulantów
u chorych z plamicą zakrzepową małopłytkową
6
- Koncentrat krwinek czerwonych
ważny 35-42dni
w niedokrwistościach (Hgb <min 8mg/dl)
przemywany - nocna napadowa hemoglobinuria, powikłania alergiczne po uprzednio podanych KKCz
deglicerowany - gdy przeciwciała, przetoczenia autologiczne
ubogoleukocytarny - po powikłaniach gorączkowych, wielokrotny biorcy, przed przeszczepieniem szpiku
- Płytki krwi (KKP)
małopłytkowość (zwiększone niszczenie, niedostateczne wytwarzanie, nieprawidłowa funkcja płytek)
profilaktycznie u chorych z hipoplazją lub aplazją szpiku
gdy przewlekłe leczenie - to od jednego dawcy tromboferezą lub ubogoleukocytarny KKP
- Granulocyty
uzyskiwane na drodze leukoferezy, przetoczenie w ciągu kilku godzin od pobrania
w gorączce w przebiegu posocznicy bakteryjnej niereagującej na antybiotykoterapię
w hipoplazji linii białokrwinkowej szpiku
- Albuminy
w niedobiałczeniu, hipowolemii, oparzeniach, hipoalbuminemii w przebiegu niewyrównanej niewydolności wątroby
w czasie plazmaferezy
zawierają: 96% albumin + 4% globulin + inne białka
5%, 20%, 25%
- Krystaloidy
w odwodnieniu, hipowolemii, bezmoczu, zaburzeniach gospodarki wodno-elektrolitowej
zwiększają objętość krwi krążącej, szybko znikają z krążenia przenikając do przestrzeni międzytkankowej
0.9% NaCl, PWE, roztwór Ringera, płyn Elkintona nr 1 i 2
płyn jelitowy zapobiegawczy izotoniczny, płyn żołądkow zapobiegawczy, płyn nawadniający interwencyjny
hipotoniczny
- Koloidy
DEKSTRAN (nisko-, średnio i dużocząsteczkowe)
wielkocząsteczkowy polimer glukozy, silnie hydrofobowy (ściąga wodę z tkanek)
silne działanie objętościowe i reologiczne
działanie antyagregacyjne na płytki, hamowanie aktywności czynnika vW, „rozpulchnienie” zakrzepu --> ułatwienie
fibrynolizy
Wskazania: wstrząs pokrwotoczny, pourazowy, pooparzeniowy, wczesne zakrzepy i zatory płucne, po zabiegach
chirurgicznych, zaburzenia mikrokrążenia
Przeciwwskazania (powoduje silne odczyny alergiczne)
skazy krwotoczne, trombocytopenia, hipofibrynogemia
niewydolność nerek ze skąpomoczem
odwodnienie
nadwrażliwość
HYDROKSYETYLOSKROBIA (HES)
polisacharyd, pochodna amylopektyny
STOPIEŃ PODSTAWIENIA (stosunek liczby cząsteczek glukozy do grup hydroksyetylowych --> 0.5 --> 50/50)
nieznaczne działanie objętościowe
poprawa właściwości reologicznych krwi, zmniejszenie lepkości i krzepliwości krwi.
Wskazania: wstrząs normowolemiczny, zaburzenia mikrokrążenia, zapobieganie zakrzepom (zwłaszcza po
operacjach chirurgicznych, ginekologicznych i ortopedycznych)
Przeciwwskazania: skazy krwotoczne, niewydolność nerek, ciąża
Działania niepożądane: odkładanie się w makrofagach skróy, śródbłonku, nerkach --> spichrzanie --> świąd,
uszkodzenie nerek;
reakcje alergiczne, tachykardia, spadki RR.