Choroby rozrostowe układu krwiotwórczego -
dr Małgorzata Dawidowska Shakem - 1
Choroby rozrostowe układu krwiotwórczego u dzieci
- Białaczki ostre
- ostra białaczka limfoblastyczna (ALL)
- ostra białaczka szpikowa (AML)
- Białaczka szpikowa przewlekła (CML)
- Chłoniaki ziarnicze
(HL)
- Chłoniaki nieziarnicze (NHL)
Białaczki u dzieci
- najczęstsza choroba rozrostowa układu krwiotwórczego, najczęstszy
nowotwór u dzieci
- ok. 31% nowotworów u dzieci
- rocznie na świecie ok. 3,5/100 000 dzieci do 15 r.ż.
- najczęściej 3-5 r.ż.
- po wypadkach – najczęstsza przyczyna zgonów dzieci >1 r.ż.
- ALL ok. 80 – 85 %
- AML ok. 10 – 15 %
- CML ok. 5%
Etiologia białaczek u dzieci
- niejednoznaczna - podłoże wieloczynnikowe
-> kumulacja zmian genetycznych - > zaburzenie funkcji komórki ->
nowotworzenie
- czynniki genetyczne – zespoły genetyczne zwiększające ryzyko białaczki:
- zespoły chromosomowe: np. Downa (trisomia 21), Klinefeltera (47,XXY)
- zespoły niedoborów odpornościowych
- czynniki fiz./chem. – promieniowanie jonizujące, benzen, toluen, pestycydy,
barwniki anilinowe, niektóre leki, zmienne pole elektromagnetyczne o niskiej
częstotliwości
- czynniki zakaźne – infekcje wirusowe (bezpośrednio/odległe skutki) np. ludzki
wirus T-limfotropowy (HTLV-1) -> białaczka T-komórkowa, (wirus
Epsteina-Barr -> chłoniak Burkitta)
Transformacja białaczkowa
- Transformacja określonej linii komórkowej układu krwiotwórczego, na
dowolnym etapie rozwoju, np. mało zróżnicowane progenitory lub prekursory
układu limfopoetycznego i
hematopoetycznego.
Obraz kliniczny ostrych białaczek
u dzieci
- klinicznie ALL i AML praktycznie
nierozróżnialne
- objawy: osłabienie, apatia, bladość
skóry i błon śluzowych; objawy
skazy krwotocznej; podwyższona
temp.; bóle kończyn; powiększone
węzły chłonne (często pakiety
zniekształcające szyję) zawsze
symetryczne i niebolesne; często
powiększona wątroba i śledziona,
szmery w sercu; rzadziej: zajęcie
ślinianek przyusznych i gruczołów łzowych (zespół Mikulicza), nacieczenie
jąder, skóry
- objawy częstsze w AML: większa tendencja do naciekania pozaszpikowego
powiększona wątroba i śledziona, zajęcie OUN (bóle głowy, wymioty,
nudności); nacieczenia skóry, kości (często żuchwy/ szczęki i dziąseł (chlo-
roma) -> obrzęk i rozchwianie zębów), oczodołu (wytrzeszcz gałki ocznej),
leukostaza
- początek choroby skryty: postępująca bladość, osłabienie, apatia, stany
podgorączkowe, wybroczyny skórne/ bł. śluzowych, powiększone węzły
chłonne
- początek choroby ostry: wysoka gorączka, zmiany krwotoczne (podobnie
do posocznicy)
Diagnostyka
- wywiad i badanie przedmiotowe
- morfologia krwi obwodowej - obniżona Hb i erytrocyty, małopłytkowość,
przyspieszony OB, krwinki białe w normie/ obniżone/ podwyższone
- rozmaz krwi obwodowej - patologiczne krwinki białe (formy limfoblastyczne)
- pomocne - badania radiologiczne i USG
- decydujące badanie – aspiracja szpiku i stwierdzenie przeważającej populacji
blastów białaczkowych linii limfoidalnej lub mieloidalnej
- dalsza diagnostyka: (morfologia blastów, badania cytochemiczne,
immunofenotypowanie, cytogenetyka)
- ustalenie typu ostrej białaczki (ALL/ AML), klasyfikacji ALL i AML,
- ustalenie grupy ryzyka (prognoza i stratyfikacja leczenia)
Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL)
Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL)
- L1: małe komórki, b. skąpa cytoplazma
- L2: komórki większe, umiarkowanie obfita cytoplazma,
- L3: duże komórki, silnie zasadochłonna cytoplazma, wyraźna wakuolizacja
Ostra białaczka szpikowa (AML)
- Klonalna proliferacji komórek wywodzących się z układu:
- granulopoetycznego
- monocytarnego
- erytropoetycznego
- megakariocytarnego
Klasyfikacja FAB oparta o:
- morfologię blastów
- badania cytochemiczne
- immunofenotyp blastów
- badania cytogenetyczne
Istotne dla rozpoznania typu AML i prognozowania:
- oznaczenia cytochemiczne (ważniejsze niż w diagnostyce ALL) (np. MPO
(mieloperoksydaza) – pierwszy enzym w toku różnicowania granulocytów,
Choroby rozrostowe układu krwiotwórczego -
dr Małgorzata Dawidowska Shakem - 2
Sudan czarny – wybarwia lipidy i fosfolipidy wewnątrzkomórkowe)
- oznaczenia immunofenotypu blastów
- badania cytogenetyczne
Czynniki prognostyczne w dziecięcej ALL i AML:
- W AML czynniki prognostyczne mniej poznane:
- wysoka leukocytoza,
- wiek <2 lat, M4, M5,
- niektóre nieprawidłowości cytogenetyczne,
- AML jako wtórna białaczka
ALL –stratyfikacja do grup ryzyka
ALL IC BFM 2002
- odpowiedź na prednizon (dzień 8)
- morfologia szpiku (dzień 15 i 33)
- BCR/ABL, MLL/AF4
- wiek
- wstępna leukocytoza
- poziom MRD (nie obligatoryjnie!)
grupa standardowego ryzyka SRG
grupa pośredniego ryzyka IRG
grupa wysokiego ryzyka HRG
ALL-10
- odpowiedź na prednizon (dzień 8)
- morfologia szpiku (dzień 15 i 33)
- BCR/ABL, MLL/AF4
- zajęcie OUN, jąder/jajników
- poziom MRD (dzień 33, konsolidacja)
grupa standardowego ryzyka SRG
grupa pośredniego ryzyka MRG
grupa wysokiego ryzyka HRG
Przewlekła białaczka szpikowa u dzieci (CML)
- Klonalny rozrost wielopotencjalnej komórki macierzystej szpiku z następową
niekontrolowaną proliferacją krwinek białych.
- Pierwszy nowotwór u człowieka powiązany z aktywacją onkogenu (abl),
t(9;22)(q34;q11) -> Ph -> bcr-abl -> bcr-abl -> p-210 -> konstytutywna
aktywność kinazy tyrozynowej
- Komórki z genem bcr-abl morfologicznie jak prawidłowe komórki
hematopoetyczne szpiku, ale wykazują:
- zwiększoną proliferację pod wpływem niewielkich stężeń czynników wzrostu,
upośledzone dojrzewanie, zaburzenia adhezji w mikrośrodowisku szpiku,
opóźnioną apoptozę ? niepohamowany wzrost komórek CML i nadmierny
przyrost liczby komórek CML.
- Z postępem choroby przyrasta ilość nieprawidłowych klonów komórkowych
z dodatkowymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi -> depresja
prawidłowej hematopoezy.
- Dominacja niedojrzałych blastów -> ostra białaczka lub zanik i włóknienie
szpiku.
Obraz kliniczny CML
- Faza przewlekła – początek
trudny do uchwycenia (tygodnie/
miesiące/lata), stabilizacja
choroby chemioterapią (3-5 lat)
- Rozpoznanie na podstawie:
osłabienie, potliwość, spadek
masy ciała, bóle brzucha i kości,
powiększenie śledziony, liczba
krwinek białych krwi obwodowej
> 50-100 tys/mm3, w rozmazie krwi- młode formy granulocytów na różnych
szczeblach rozwoju; szpik – bogatokomórkowy z hiperplazją układu
granulocytów
- Faza zaostrzenia (akceleracji) – szybkie narastanie leukocytozy. Pogorszenie
stanu zdrowia
- gorączka, niedokrwistość, małopłytkowość (kilka miesięcy).
- U części pacjentów – zgon z powodu powikłań w fazie zaostrzenia, u części
dochodzi do fazy blastycznej bez przebycia fazy pośredniej
- Faza blastyczna – (3-4 lata od rozpoznania) wzrost odsetka blastów w krwi
obwodowej i szpiku > 20% (kryza mieloblastyczna/ limfoblastyczna/
mieszana), nacieczenie blastyczne narządów pozaszpikowych
Jedyne leczenie ratujące życie – allogeniczna ptransplantacja szpiku
kostnego !!
CML u dzieci
- głównie w okresie pokwitania, częściej u chłopców (1,8:1)
CML typu dorosłych
- > 4 r.ż.
- Ph +
- skryty początek, przewlekły przebieg
- pow. węzłów chłonnych - wyjątkowo
- zmiany skórne – wyjątkowo
- średni czas przeżycia – 4-5 lat
- lepsze rokowanie
CML typu dziecięcego
- < 4 r.ż.
- Ph –
- ostry, burzliwy przebieg
- pow. wezlow chlonnych - zawsze
- zmiany skorne - zawsze
- 1-2 lat
- gorsze rokowanie
Gleevec (Imatinib, STI571) - inhibitor kinazy tyrozynowej
Chłoniaki u dzieci
- Trzecia pod względem częstości grupa nowotworów złośliwych u dzieci (po
białaczkach i guzach OUN)
- nieziarnicze chłoniaki złośliwe - (Non-Hodgkin’s Lymphoma – NHL)
- choroba Hodgkina - (ziarnica złośliwa – HD)
Choroby rozrostowe układu krwiotwórczego -
dr Małgorzata Dawidowska Shakem - 3
- Częstość występowania zależna od regionu świata.
- Europa i USA – ok. 10% ogółu nowotworów złośliwych u dzieci.
- W naszym regionie geograficznym NHL nieco częstsze niż HL (ok. 1,5
razy)
Etiologia:
- bliżej poznana tylko w przypadku chłoniaka Burkitta (endemicznie w krajach
zagrożenia malarią).
- W komórkach NHL Burkitta – wirus Epsteina-Barr. Plasmodium malariae
-> immunosupresja i niekontrolowany rozplem komórek B (zakażonych
wirusem). Na całym świecie ryzyko NHL jest wyższe u dzieci z różnymi
zaburzeniami odporności.
Chłoniaki nieziarnicze (NHL)
- Niekontrolowana proliferacja komórek prekursorowych układu limfatycznego
(linii limfoidalnej B lub T), które utraciły zdolność dojrzewania i gromadzą
się w organizmie. W przeciwieństwie do ALL pierwotny rozrost blastów -
poza szpikiem
Heterogenna grupa nowotworów charakteryzująca się:
- różnorodnym pierwotnym umiejscowieniem
- dużym dynamizmem wzrostu i wysoką złośliwością
- szybkim powstawaniem przerzutów (często do szpiku)
- NHL u chłopców częściej niż u dziewcząt (2-3:1)
- dziecięce chłoniaki B komórkowe częstsze niż chłoniaki T komórkowe
- NHL dziecięce – wyższa złośliwość, bardziej gwałtowny przebieg,
- częściej pozawęzłowe umiejscowienie niż u dorosłych
Obraz kliniczny NHL u dzieci
- Zależny od pierwotnego umiejscowienia zmian i stopnia zaawansowania
- Najczęściej - chłoniak B-komórkowy umiejscowiony w jamie brzusznej:
- bóle brzucha, wymioty, zaburzenia drożności jelit, krwawienia, powiększenie
węzłów chłonnych
- chłoniaki T-komórkowe – najczęściej w śródpiersiu (zazwyczaj obejmują
grasicę i śródpiersie węzły chłonne) często z wysiękiem w jamie opłucnej/
worku osierdziowym: uporczywy kaszel, zaburzenia połykania, niewydolność
oddechowa, obrzęk twarzy, szyi, kończyn górnych (tzw. zespół żyły głównej
górnej)
- inne umiejscowienia: obszar głowy i szyi, skóra, tkanki miękkie, kości,
nerki, mózg, oczodoły
- Rokowanie zależy od pierwotnego umiejscowienia i masy guza, typu
histologicznego, stopnia zaawansowania (ważne wczesne rozpoznanie!!!)
- Ważniejsze badania diagnostyczne: histopatologiczno-immunologiczne
komórek guza i szpiku; diagnostyka laboratoryjna, diagnostyka RTG i USG
Choroba Hodgkina (HD)
- Choroba starszych dzieci (rzadko < 4r.ż.), częstsza u chłopców niż u dziewcząt
(3:1) o nieznanej etiologii
Obraz kliniczny:
- niesymetryczne powiększenie węzłów chłonnych (zazwyczaj szyi, 80%)
postępujące wolno (twarde niebolesne, z tendencją do zrastania się w
pakiety)
- u części chorych - guz śródpiersia (wyjątkowo z zespołem żyły głównej
górnej)
- rzadziej: nacieczenia opłucnej, tkanki płuc, osierdzia, ściany klatki piersiowej,
innych niż szyjne węzłów chłonnych, śledziony, wątroby, OUN, nerek, skóry,
kości, przewodu pokarmowego, szpiku kostnego
- gorączka, nocne poty, utrata masy ciała, świąd skóry (u dzieci rzadziej)
- Ważniejsze badania diagnostyczne: histopatologiczne węzła chłonnego/
wycinka innego zajętego narządu, diagnostyka laboratoryjna, diagnostyka
RTG i USG