Choroby rozrostowe układu krwiotwórczego -

dr Małgorzata Dawidowska Shakem - 1

Choroby rozrostowe układu krwiotwórczego u dzieci

- Białaczki ostre

- ostra białaczka limfoblastyczna (ALL)
- ostra białaczka szpikowa (AML)

- Białaczka szpikowa przewlekła (CML)
- Chłoniaki ziarnicze

(HL)

- Chłoniaki nieziarnicze (NHL)

Białaczki u dzieci
- najczęstsza choroba rozrostowa układu krwiotwórczego, najczęstszy

nowotwór u dzieci

- ok. 31% nowotworów u dzieci
- rocznie na świecie ok. 3,5/100 000 dzieci do 15 r.ż.
- najczęściej 3-5 r.ż.
- po wypadkach – najczęstsza przyczyna zgonów dzieci >1 r.ż.

- ALL ok. 80 – 85 %
- AML ok. 10 – 15 %
- CML ok. 5%

Etiologia białaczek u dzieci
- niejednoznaczna - podłoże wieloczynnikowe
-> kumulacja zmian genetycznych - > zaburzenie funkcji komórki ->

nowotworzenie

- czynniki genetyczne – zespoły genetyczne zwiększające ryzyko białaczki:
- zespoły chromosomowe: np. Downa (trisomia 21), Klinefeltera (47,XXY)
- zespoły niedoborów odpornościowych

- czynniki fiz./chem. – promieniowanie jonizujące, benzen, toluen, pestycydy,

barwniki anilinowe, niektóre leki, zmienne pole elektromagnetyczne o niskiej
częstotliwości

- czynniki zakaźne – infekcje wirusowe (bezpośrednio/odległe skutki) np. ludzki

wirus T-limfotropowy (HTLV-1) -> białaczka T-komórkowa, (wirus
Epsteina-Barr -> chłoniak Burkitta)

Transformacja białaczkowa
- Transformacja określonej linii komórkowej układu krwiotwórczego, na

dowolnym etapie rozwoju, np. mało zróżnicowane progenitory lub prekursory

układu limfopoetycznego i
hematopoetycznego.

Obraz kliniczny ostrych białaczek

u dzieci

- klinicznie ALL i AML praktycznie

nierozróżnialne

- objawy: osłabienie, apatia, bladość

skóry i błon śluzowych; objawy
skazy krwotocznej; podwyższona
temp.; bóle kończyn; powiększone
węzły chłonne (często pakiety
zniekształcające szyję) zawsze
symetryczne i niebolesne; często
powiększona wątroba i śledziona,
szmery w sercu; rzadziej: zajęcie

ślinianek przyusznych i gruczołów łzowych (zespół Mikulicza), nacieczenie
jąder, skóry

- objawy częstsze w AML: większa tendencja do naciekania pozaszpikowego

powiększona wątroba i śledziona, zajęcie OUN (bóle głowy, wymioty,
nudności); nacieczenia skóry, kości (często żuchwy/ szczęki i dziąseł (chlo-
roma) -> obrzęk i rozchwianie zębów), oczodołu (wytrzeszcz gałki ocznej),
leukostaza

- początek choroby skryty: postępująca bladość, osłabienie, apatia, stany

podgorączkowe, wybroczyny skórne/ bł. śluzowych, powiększone węzły
chłonne

- początek choroby ostry: wysoka gorączka, zmiany krwotoczne (podobnie

do posocznicy)

Diagnostyka
- wywiad i badanie przedmiotowe
- morfologia krwi obwodowej - obniżona Hb i erytrocyty, małopłytkowość,

przyspieszony OB, krwinki białe w normie/ obniżone/ podwyższone

- rozmaz krwi obwodowej - patologiczne krwinki białe (formy limfoblastyczne)
- pomocne - badania radiologiczne i USG
- decydujące badanie – aspiracja szpiku i stwierdzenie przeważającej populacji

blastów białaczkowych linii limfoidalnej lub mieloidalnej

- dalsza diagnostyka: (morfologia blastów, badania cytochemiczne,

immunofenotypowanie, cytogenetyka)

- ustalenie typu ostrej białaczki (ALL/ AML), klasyfikacji ALL i AML,
- ustalenie grupy ryzyka (prognoza i stratyfikacja leczenia)

Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL)

Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL)
- L1: małe komórki, b. skąpa cytoplazma
- L2: komórki większe, umiarkowanie obfita cytoplazma,
- L3: duże komórki, silnie zasadochłonna cytoplazma, wyraźna wakuolizacja

Ostra białaczka szpikowa (AML)
- Klonalna proliferacji komórek wywodzących się z układu:

- granulopoetycznego
- monocytarnego
- erytropoetycznego
- megakariocytarnego

Klasyfikacja FAB oparta o:
- morfologię blastów
- badania cytochemiczne
- immunofenotyp blastów
- badania cytogenetyczne

Istotne dla rozpoznania typu AML i prognozowania:
- oznaczenia cytochemiczne (ważniejsze niż w diagnostyce ALL) (np. MPO

(mieloperoksydaza) – pierwszy enzym w toku różnicowania granulocytów,

Choroby rozrostowe układu krwiotwórczego -

dr Małgorzata Dawidowska Shakem - 2

Sudan czarny – wybarwia lipidy i fosfolipidy wewnątrzkomórkowe)

- oznaczenia immunofenotypu blastów
- badania cytogenetyczne

Czynniki prognostyczne w dziecięcej ALL i AML:
- W AML czynniki prognostyczne mniej poznane:

- wysoka leukocytoza,
- wiek <2 lat, M4, M5,
- niektóre nieprawidłowości cytogenetyczne,
- AML jako wtórna białaczka

ALL –stratyfikacja do grup ryzyka
ALL IC BFM 2002
- odpowiedź na prednizon (dzień 8)
- morfologia szpiku (dzień 15 i 33)
- BCR/ABL, MLL/AF4
- wiek
- wstępna leukocytoza
- poziom MRD (nie obligatoryjnie!)
grupa standardowego ryzyka SRG
grupa pośredniego ryzyka IRG
grupa wysokiego ryzyka HRG

ALL-10
- odpowiedź na prednizon (dzień 8)
- morfologia szpiku (dzień 15 i 33)
- BCR/ABL, MLL/AF4
- zajęcie OUN, jąder/jajników
- poziom MRD (dzień 33, konsolidacja)
grupa standardowego ryzyka SRG
grupa pośredniego ryzyka MRG
grupa wysokiego ryzyka HRG

Przewlekła białaczka szpikowa u dzieci (CML)
- Klonalny rozrost wielopotencjalnej komórki macierzystej szpiku z następową

niekontrolowaną proliferacją krwinek białych.

- Pierwszy nowotwór u człowieka powiązany z aktywacją onkogenu (abl),

t(9;22)(q34;q11) -> Ph -> bcr-abl -> bcr-abl -> p-210 -> konstytutywna
aktywność kinazy tyrozynowej

- Komórki z genem bcr-abl morfologicznie jak prawidłowe komórki

hematopoetyczne szpiku, ale wykazują:

- zwiększoną proliferację pod wpływem niewielkich stężeń czynników wzrostu,

upośledzone dojrzewanie, zaburzenia adhezji w mikrośrodowisku szpiku,
opóźnioną apoptozę ? niepohamowany wzrost komórek CML i nadmierny
przyrost liczby komórek CML.

- Z postępem choroby przyrasta ilość nieprawidłowych klonów komórkowych

z dodatkowymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi -> depresja
prawidłowej hematopoezy.

- Dominacja niedojrzałych blastów -> ostra białaczka lub zanik i włóknienie

szpiku.

Obraz kliniczny CML

- Faza przewlekła – początek

trudny do uchwycenia (tygodnie/
miesiące/lata), stabilizacja
choroby chemioterapią (3-5 lat)

- Rozpoznanie na podstawie:

osłabienie, potliwość, spadek
masy ciała, bóle brzucha i kości,
powiększenie śledziony, liczba
krwinek białych krwi obwodowej
> 50-100 tys/mm3, w rozmazie krwi- młode formy granulocytów na różnych
szczeblach rozwoju; szpik – bogatokomórkowy z hiperplazją układu
granulocytów

- Faza zaostrzenia (akceleracji) – szybkie narastanie leukocytozy. Pogorszenie

stanu zdrowia

- gorączka, niedokrwistość, małopłytkowość (kilka miesięcy).
- U części pacjentów – zgon z powodu powikłań w fazie zaostrzenia, u części

dochodzi do fazy blastycznej bez przebycia fazy pośredniej

- Faza blastyczna – (3-4 lata od rozpoznania) wzrost odsetka blastów w krwi

obwodowej i szpiku > 20% (kryza mieloblastyczna/ limfoblastyczna/
mieszana), nacieczenie blastyczne narządów pozaszpikowych

Jedyne leczenie ratujące życie – allogeniczna ptransplantacja szpiku

kostnego !!

CML u dzieci
- głównie w okresie pokwitania, częściej u chłopców (1,8:1)

CML typu dorosłych
- > 4 r.ż.
- Ph +
- skryty początek, przewlekły przebieg
- pow. węzłów chłonnych - wyjątkowo
- zmiany skórne – wyjątkowo
- średni czas przeżycia – 4-5 lat
- lepsze rokowanie

CML typu dziecięcego
- < 4 r.ż.
- Ph –
- ostry, burzliwy przebieg
- pow. wezlow chlonnych - zawsze
- zmiany skorne - zawsze
- 1-2 lat
- gorsze rokowanie

Gleevec (Imatinib, STI571) - inhibitor kinazy tyrozynowej

Chłoniaki u dzieci
- Trzecia pod względem częstości grupa nowotworów złośliwych u dzieci (po

białaczkach i guzach OUN)

- nieziarnicze chłoniaki złośliwe - (Non-Hodgkin’s Lymphoma – NHL)
- choroba Hodgkina - (ziarnica złośliwa – HD)

Choroby rozrostowe układu krwiotwórczego -

dr Małgorzata Dawidowska Shakem - 3

- Częstość występowania zależna od regionu świata.
- Europa i USA – ok. 10% ogółu nowotworów złośliwych u dzieci.
- W naszym regionie geograficznym NHL nieco częstsze niż HL (ok. 1,5

razy)

Etiologia:
- bliżej poznana tylko w przypadku chłoniaka Burkitta (endemicznie w krajach

zagrożenia malarią).

- W komórkach NHL Burkitta – wirus Epsteina-Barr. Plasmodium malariae

-> immunosupresja i niekontrolowany rozplem komórek B (zakażonych
wirusem). Na całym świecie ryzyko NHL jest wyższe u dzieci z różnymi
zaburzeniami odporności.

Chłoniaki nieziarnicze (NHL)
- Niekontrolowana proliferacja komórek prekursorowych układu limfatycznego

(linii limfoidalnej B lub T), które utraciły zdolność dojrzewania i gromadzą
się w organizmie. W przeciwieństwie do ALL pierwotny rozrost blastów -
poza szpikiem

Heterogenna grupa nowotworów charakteryzująca się:
- różnorodnym pierwotnym umiejscowieniem
- dużym dynamizmem wzrostu i wysoką złośliwością
- szybkim powstawaniem przerzutów (często do szpiku)

- NHL u chłopców częściej niż u dziewcząt (2-3:1)
- dziecięce chłoniaki B komórkowe częstsze niż chłoniaki T komórkowe
- NHL dziecięce – wyższa złośliwość, bardziej gwałtowny przebieg,
- częściej pozawęzłowe umiejscowienie niż u dorosłych

Obraz kliniczny NHL u dzieci
- Zależny od pierwotnego umiejscowienia zmian i stopnia zaawansowania

- Najczęściej - chłoniak B-komórkowy umiejscowiony w jamie brzusznej:

- bóle brzucha, wymioty, zaburzenia drożności jelit, krwawienia, powiększenie
węzłów chłonnych

- chłoniaki T-komórkowe – najczęściej w śródpiersiu (zazwyczaj obejmują

grasicę i śródpiersie węzły chłonne) często z wysiękiem w jamie opłucnej/
worku osierdziowym: uporczywy kaszel, zaburzenia połykania, niewydolność
oddechowa, obrzęk twarzy, szyi, kończyn górnych (tzw. zespół żyły głównej
górnej)

- inne umiejscowienia: obszar głowy i szyi, skóra, tkanki miękkie, kości,

nerki, mózg, oczodoły

- Rokowanie zależy od pierwotnego umiejscowienia i masy guza, typu

histologicznego, stopnia zaawansowania (ważne wczesne rozpoznanie!!!)

- Ważniejsze badania diagnostyczne: histopatologiczno-immunologiczne

komórek guza i szpiku; diagnostyka laboratoryjna, diagnostyka RTG i USG

Choroba Hodgkina (HD)
- Choroba starszych dzieci (rzadko < 4r.ż.), częstsza u chłopców niż u dziewcząt

(3:1) o nieznanej etiologii

Obraz kliniczny:
- niesymetryczne powiększenie węzłów chłonnych (zazwyczaj szyi, 80%)

postępujące wolno (twarde niebolesne, z tendencją do zrastania się w
pakiety)

- u części chorych - guz śródpiersia (wyjątkowo z zespołem żyły głównej

górnej)

- rzadziej: nacieczenia opłucnej, tkanki płuc, osierdzia, ściany klatki piersiowej,

innych niż szyjne węzłów chłonnych, śledziony, wątroby, OUN, nerek, skóry,
kości, przewodu pokarmowego, szpiku kostnego

- gorączka, nocne poty, utrata masy ciała, świąd skóry (u dzieci rzadziej)
- Ważniejsze badania diagnostyczne: histopatologiczne węzła chłonnego/

wycinka innego zajętego narządu, diagnostyka laboratoryjna, diagnostyka
RTG i USG