D N A M O C Z A N O W A (diathesis urica)
grupa chorób cechujących się:
- hyperurykemią (mężczyźni - do 357 mol/l , kobiety - do 327 mol/l). wartość krytyczna - 420 mol/l (w temp. i pH płynów ustrojowych po jej przekroczeniu wytrącają się kryształy moczanów). W przebiegu choroby stężenie kwasu moczowego w surowicy może przekroczyć 1100 mol/l.
- nawracającymi atakami ostrego zapalenia stawów powodowanymi przez krystalizację moczanów w stawach, pomiędzy atakami okresy bezobjawowe
- w zaawansowanych przypadkach przewlekłym zapaleniem stawów, obecnością guzków dnawych i uszkodzeniem nerek.
wyróżniamy 2 rodzaje dny:
1. pierwotna (90%) przypadków - dna jest efektem nieznanego błędu metabolicznego lub przy znanym defekcie metabolicznym dna jest jest głównym objawem.
a. niezidentyfikowany defekt enzymatyczny (98% dny pierwotnej), dziedziczenie poligenowe z większą penetracją u mężczyzn. istnieją warianty z nadmierną produkcją kwasu moczowego (+nadmierne bądź normalne wydalanie) i z normalną produkcją przy upośledzonym wydalaniu
b. defekt fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej, wzrasta synteza moczanów de novo, dziedziczenie z chromosomem X
c. zwiększona aktywność syntetazy fosforybozylopirofosforanu (PRPP), z chromosomem X.
2. wtórna (10%)
a. nasilenie metabolizmu kwasu moczowego (hemoliza, policytemia, białaczki, chłoniaki, rak sutka i oskrzela, czerniak)
b. całkowity brak fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (zespół Lesh-Nyhana), z chr.X . dominują objawy głębokiego upośledzenia umysłowego i niewydolności nerek. rzadko typowe dla dny zmiany stawowe.
c. glikogenoza typ I (deficyt glukozo-6-fosfatazy, choroba von Gierkego) - z nieznanych powodów nadprodukcja i spadek klirensu moczanów (moczany są wytwarzane prawdopodobnie z nadmiaru mleczanów)
d. niewydolność nerek (spadek klirensu moczanów)
e. leki i toksyny powodujące nadprodukcję lub niedostateczne wydalanie moczanów (w tym długotrwała antybiotykoterapia - zahamowanie bakteryjnej urykolizy - 1/3 moczanów wydalana jest przez jelita, w świetle których rozkładają je enzymy bakteryjne).
Morfologia:
1. arthritis acuta - wysiękowe zapalenie błony maziowej (synovitis exudativa). 61% w stawie palucha (podagra) (30 C, intensywnie używany), rzadziej staw skokowy, kolanowy (33 C) i łokciowy(29 C). płyn stawowy zawiera granulocyty i kryształki moczanów, często w granulocytach. (dł 0.5 - 20 m, dwujłomne w świetle spolaryzowanym, łatwo rozpuszczalne w wodzie, wrażliwe na urykazę). w maziówce obrzmienie i rozrost kk synowialnych, w torebce stawowej odkładają się złogi moczanów, wokół nich widoczne są komórki "około ciała obcego"
2. arthritis chronica - artropatia dnawa pełny obraz po ok 12 latach od pierwszych objawów choroby. wraz z rozwojem przewlekłych zmian w stawach łagodnieją ostre ataki dny. początkowo widoczne są na chrząstkach śnieżnobiałe naloty moczanowe. mikroskopowo widoczne są igiełkowate kryształy, z których część wnika prostopadle wgłąb chrząstki. z czasem dochodzi do stopniowego niszczenia chrząstki ( nierówna powierzchnia, szczeinki) z obnażeniem blaszki kostnej podchrzęstnej. wyrazem rozrostowego zapalenia maziówki jest tworzenie się łuszczki na powierzchni chrząstki. możliwy zrost między pzeciwległymi łuszczkami (ankylosis). złogami pokryte są też łąkotki i więzadła śródstawowe, kaletki maziowe wypełnia papka moczanowa. złogi mogą przerwać blaszkę kostną podchrzęstną i rozrastać się między beleczkami kostnymi. powoduje to zanik beleczek (osteoliza) - kości miękną i dają się kroić bez odwapnienia. możliwe tworzenie przetok na zewnątrz.
3. złogi moczanów w tkankach pozastawowych (guzki dnawe - tophi urici). skóra, krążek międzykręgowy, małżowina uszna, krtań, ściana tętnic, ślinianka, jelito cienkie, aparat więzadłowy. nie tworzą się w płucach, śledzionie i wątrobie i OUN (bariera krew-mózg jest nieprzepuszczalna dla moczanów). guzki są niebolesne. ich obecność w badanym materiale decyduje o rozpoznaniu nawet w wątpliwych klinicznie przypadkach.guzki podskórne występują u ź osób chorych na dnę, nie leczonych systematycznie. śr do kilku cm. możliwe tworzenie przetok skórnych. na przekroju kruche, białe masy. mikroskopowo : centrum - moczany bezpostaciowe lub igiełkowate kryształy o miotełkowym układzie (do utrwalenia konieczny utrwalacz bezwodny - 100% alkohol), brak włókien łącznotkankowych. obwód - kk "około ciała obcego, wrzecionowate kk jednojądrowe o długiej osi równolegle do powierzchni guzka.
4. zmiany w nerkach. przyczyna zgonu 10% chorych na dnę
- ostra nefropatia moczanowa - gwałtowne wytrącenie się moczanów w świetle cewek (możliwe w przebiegu terapii chorób mieloproliferacyjnych - dna wtórna) powoduje pozanerkową niewydolność nerek. sprzyja wytącaniu kwaśny odczyn moczu.
- przewlekła nefropatia moczanowa - złogi moczanów, czasem mikroguzki w miąższu nerki, głównie w piramidach, osobliwie w ich części brodawkowej. towarzyszą im zmiany nieswoiste o charakterze szkliwienia kłębuszków, arteriolosclerosis oraz pyelonephritis. rzadko amyloidoza.
- kamica moczanowa. u 15% chorych na dnę. kamienie zbudowane wyłącznie z moczanów. kamicy sprzyja oliguria i hypowolemia.
5. inne powikłania.
- zapalenie żył
- owrzodzenie rogówki i zapalenie tęczówki
- nasilona miażdżyca (45% umiera na zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu)
- częściej cukrzyca
Kilka Uwag Patogenetycznych i Epidemiologicznych
- hyperurykemiczne jest 2-18% populacji ale na dnę cierpi poniżej 0.4%. do wystąpienia ataku dny konieczny jest, oprócz przewyższającego krytyczny poziom wzrostu stężenia moczanów w płynie stawowym, jakiś inny czynnik - zmiany w glikozaminoglikanach tk. łącznej (?). kryształy są obecne w jamie stawowej między napadami. możliwe, że napad wyzwala opłaszczenie ich przez immunoglobiny.
- do podtrzymania napadu z kolei niezbędna jest interakcja z neutrofilami usiłującymi fagocytować moczany - uwalniane z rozpadłych granulocytów enzymy lizosomalne i kwas mlekowy obniżają pH i uaktywniają kaskady enzymatyczne surowicy : układ krzepnięcia, dopełniacza, kinin i plazminy.
- napad sam się przeywa, prawdopodobnie wskutek wzrostu temperatury w jamie stawowej - rośnie rozpuszczalność moczanów.
- u mężczyzn poziom kwasu moczowego we krwi rośnie od okresu dojrzewania do ok 40 rż (wówczas zwykle pierwsze objawy), u kobiet osiąga maximum po menopauzie. mężczyźni stanowią 90% chorych na dnę.
- co 10 mężczyzna z dolegliwościami stawowymi ma dnę
- obecnie leczona dna nie skraca życia ale w dalszym ciągu znacznie pogarsza jego jakość.
A M Y L O I D O Z A ( S K R O B I A W I C A )
grupa chorób w przebiegu których dochodzi do odkładania się, głównie w przestrzeniach zewnątrzkomórkowych, nieprawidłowych białek o włókienkowej strukturze. włókna amyloidowe, niezależnie od ich zróżnicowanego składu chemicznego wykazują pewne wspólne właściwości, z których najważniejsze to:
- nierozpuszczalność w warunkach fizjologicznych zapewniająca odporność na działanie proteaz
- drugorzędowa struktura beta ("harmonijka")
- typowa czwartorzędowa struktura warunkująca charakterystyczny obraz ultrastrukturalny i dwujłomność po wybarwieniu czerwienią Kongo (nierozgałęziające się włókna o śr ok 7.5 - 10 nm stanowiące komponent fibrylarny z periodycznie rozmieszczonymi jednostkami pentagonalnymi o śr 9 nm - tzw komponent P)
poszczególne rodzaje amyloidu różnią się od siebie składem chemicznym komponentu fibrylarnego, co łączy się z klasyfikacją amyloidozy:
1. Amyloidoza systemowa (układowa)
1.1. związana z dyskrazjami komórek wytwarzających immunoglobuliny (w tym amyloidoza dawniej określana jako "pierwotna" i amyloidoza związana ze szpiczakiem mnogim) komponent fibrylarny = łańcuchy lekkie immunoglobulin lub ich N-końcowe odcinki (=AL)
1.2 odczynowa, dawniej zwana "wtórną", związana z przewlekłymi chorobami zapalnymi (tbc, osteomyelitis, bronchiectasis - ongiś ; obecnie - reumatoidalne zapalenie stawów [14 -26% chorych na rzs, amyloidoza powstaje średnio po 10 latach u dorosłych, po 3 latach u dzieci], colitis ulcerosa, colitis granulomatosa, kolagenozy) i nowotworowymi (ziarnica złośliwa, rak nerki)
komponent fibrylarny = HDL-SAA (=AA) N-koniec o długości 76 aminokwasów z pochodzącego z surowicy białka ostrej fazy o nazwie SAA. wytwarzane jest w wątrobie, masa 12kd, wchodzi w skład kompleksów HDL3. nieznana jest jego funkcja fizjologiczna. podobnie jak wypadku AL nierozpuszczalny składnik amyloidu powstaje prawdopodobnie w wyniku proteolizy prekursora w nieprawidłowym miejscu - otrzymany łańcuch jest odporny na dalsze trawienie przez system fagocytarny.
1.3 związana z długotrwałą dializą w przebiegu przewlekłej niewydolności nerek . dotyczy głównie kanału nadgarstka i tkanek okołostawowych
komponent fibrylarny = beta2-mikroglobulina (normalne białko surowicy)
1.4 rodzinna gorączka śródziemnomorska aut.rec, Żydzi Sefardyjscy. wczesna niewydolność nerek, jedyny rodzaj amyloidozy który można skutecznie leczyć podając kolchicynę (mechanizm dzialania nieznany).
komponent fibrylarny = HDL3-SAA
1.5 rodzinne polineuropatie skrobiawicze Żydowska, Portugalska, Japońska, Szwedzka, Szwajcarska i inne. dziedziczone autosomalnie dominująco.
komponent fibrylarny = nieprawidłowe warianty prealbuminy (czyli transtyretyny - normalnego białka surowiczego, wiążącego tyroksynę i retinol) skłonne do gromadzenia w ścianach naczyń i w nerwach obwodowych.
1.6 systemowa amyloidoza starcza
komponent fibrylarny identyczny jak w polineuropatiach skrobiawiczych sugeruje, że może być ona genetycznie uwarunkowana.
2. Amyloidoza miejscowa
2.1 endokrynna - komponent fibrylarny stanowią prohormony (prokalcytonina w raku rdzeniastym tarczycy i proinsulina w insulinoma)
2.2 mózgowa kilka form, z których najczęstszą jest choroba Alzheimera, komponent fibrylarny tworzy białko A4 zwane też "beta2 amyloid protein".
komponent P (AP)
glikoproteina składająca się z 5 podjednostek o śr 4 nm, całość ma śr ok 9 nm. identyczny w każdym typie amyloidozy. fizjologicznie obecny w surowicy, błonach podstawnych kłębków nerkowych i tkance łącznej elastycznej. u gryzoni zachowuje się jak białko ostrej fazy. u ludzi rola fizjologiczna nie jest znana. prawdopodobnie w patogenezie amyloidozy odgrywa niewielkie znaczenie - przyłącza się do już istniejących złogów , możliwe że zwiększa ich odporność na enzymy proteolityczne.
Barwienie amyloidu:
czerwień Kongo - barwi się na czerwono i daje niebieską dwujłomność w świetle spolaryzowanym. barwienie wspólne dla wszystkich typów amyloidu, warunkowane przez strukturę beta. AA traci powinowactwo do Congo red po potraktowaniu nadmanganianem potasu, inne typy amyloidu nie.
fiolet krystaliczny lub metylowy (związki tiazynowe) - metachromazja.
tioflawina T i S - fluorescencja w UV
czerwień Saturna - na czerwono
hematoksylina-eozyna - słabo eozynochłonnie
PAS - słabo (+)
Morfologia amyloidozy.
pewne prawidłowości dotyczące rozmieszczenia złogów:
- amyloidoza odczynowa - raczej nerki, wątroba, śledziona, tarczyca, ww chłonne
- amyloidoza związana z dyskrazjami immunocytarnymi - raczej serce, przewód pokarmowy, język, skóra, nerwy obwodowe i lokalizacje niezwykłe (np oko, drogi oddechowe)
niemniej na podstawie rozmieszczenia złogów nie można diagnozować typu amyloidozy.
nerki - narząd krytyczny w wypadku amyloidozy, częsta przyczyna śmierci w przebiegu nerczycy i niewydolności nerek (bardzo rzadko nadciśnienie). nerka duża i blada lub , w wypadku amyloidozy naczyń , pomniejszona. złogi we wszystkich kłębkach (najpierw podśródbłonkowo), następnie w tkance zrębu około kanalików i w ścianach tętniczek. dochodzi do zwężenia światła kanalików i stopniowej atrofii narządu.
śledziona - makroskopowo normalna ew splenomegalia do 800 g. zaczyna się zwykle okołogrudkowo i z całkiem niejasnych przyczyn przyjmuje 2 formy : ograniczoną do miazgi białej (śledziona sagowata) i drugą, z zajęciem miazgi czerwonej (ściany sinusoid i zrąb łącznotkankowy miazgi czerwonej)- śledziona sadłowata (makroskopowo : mapowate złogi amyloidu)
wątroba - może być makroskopowo niewidoczna, możliwa hepatomegalia, narząd staje się blady, twardy, "woskowy". początkowo złogi w przestrzeniach Dissego. mimo atrofii znacznej ilości hepatocytów czynność wątroby zachowana jest zaskakująco dobrze.
serce - zajęte zwykle w amyloidozie będącej następstwem dyskrazji immunocytarnej. istnieje forma izolowanej starczej amyloidozy serca. zwykle makroskopowo normalne. czasem guzkowate złogi pod endocardium (możliwe zaburzenia przewodnictwa). kardiomiocyty - atrofia z ucisku. objawy naśladują pericarditis constrictiva lub kardiomiopatię restrykcyjną. najgroźniejsze są arytmie i bloki.
mózg - najczęstsza postać to choroba Alzheimera : poszerzenie rowków i atrofia kory, szczególnie okolic czołowej, ciemieniowej i skroniowej. mikroskopowo:
-zwyrodnienie włókienkowe neuronów - pęczki neurofilamentów, silnie srebrochłonne, lekko bazofilne, śródcytoplazmatyczne - przemieszczają jądro. w ME jako heliksy z par filamentów o okresowości 80nm, śr ok 7-9 nm.
-płytki starcze (senile plaques)zewnątrzkomórkowe złogi amyloidu otoczone przez jaśniejsze halo - zdegenerowane wypustki kk nerwowych.
-angiopatia amyloidowa, najbardziej stały składnik choroby. dotyczy małych tętniczek popajęczynówkowych i kory ale nigdy w istocie białej.
-zwyrodnienie ziarnisto-wodniczkowe (degeneratio granovacuolaris). przezierne wakuole o śr. 5 m z argrofilnyn rdzeniem w neuronach.
-ciałka Hirano - inkluzje eozynochłonne w kk piramidalnych hipokampa. zbudowane są z filamentów aktynowych. dotyzy 5% populacji po 65 rż i stanowi 50% przypadków demencji. przeżycia są o 50-66% krótsze niż u rówieśników nie cierpiących na tę chorobę. prawdopodobnie najczęstszy typ amyloidozy. początek zwykle po 50 rż - dyskretne upośledzenie intelektu i zaburzenia nastroju. postępująca dezorientacja i utrata pamięci doprowadza w ciągu 5-10 lat do głębokiej demencji z unieruchomieniem. śmierć z powodu infekcji lub odwodnienia. w 10% występuje rodzinnie. identyczne zmiany u wszystkich chorych z zespołem Downa po 45 rż.
inne narządy - nadnercza (początek w warstwie kłębkowej kory), tarczyca, przysadka, stawy, kanał nadgarstka (ligamentum carpale), przewód pokarmowy (zespoły złego wchłaniania, biegunki)
jest to ciężka choroba. AL - mediana przeżycia 14 miesięcy (w przypadkach ze szpiczakiem jeszcze krótsza), AA rokuje nieco lepiej.
M U K O W I S C Y D O Z A
jedna z najważniejszych uwarunkowanych genetycznie chorób pediatrycznych. dziedziczenie aut.rec. - gen na ramieniu długim chr.7, produkt genu i natura defektu nie zostały jeszcze zidentyfikowane. jedna osoba/20 jest nosicielem, w rasie białej 1/2000 urodzeń, u kolorowych i Murzynów rzadziej. nie znany defekt gruczołów ekkrynowych i śluzowych całego ciała. wyraźnie szwankuje resorbcja anionów Cl przez nabłonki, możliwe że i innych anionów także - stąd nadmiar chlorków w pocie. pierwotna sekrecja wydaje się być prawidłowa. nieco odmienny defekt w nabłonkach dróg oddechowych - zmniejszone wydzielanie Na i Cl, a co za tym idzie i wody do światła gruczołów oskrzelowych - zbyt gęsta wydzielina z trudem jest usuwana i stanowi dobrą pożywkę dla bakterii. w trzustce z kolei, gdzie główny anion to nie Cl ale HCO3- spada właśnie wydzielanie bikarbonatów i wody.
morfologia:
trzustka - zajęta w 90%. zmiany zróżnicowane od niegroźnego poszerzenia przewodów i nieznacznego zalegania wydzieliny do całkowitego zatkania przewodów z zanikiem części egzokrynnej i zwłóknieniem (zostaje tylko zrąb i wyspy). klinicznie zespół złego wchłaniania, dotyczący szczególnie tłuszczów i rozpuszczalnych w nich witamin (niedobór wit.A - metaplazja płaskonabłonkowa wyściółki przewodów ze złuszczaniem).
jelito cienkie - zagęszczenie śluzu u dzieci może spowodować smółkową niedrożność jelit.
wątroba - rzadko (5%) marskość żółciowa będąca następstwen zatkania kanalików żółciowych przez nadmiernie gęstą wydzielinę. częśtsze jest stłuszczenie narządu.
ślinianki - histologicznie jak trzustka.
płuca - narząd krytyczny - u 100% znaczne zgęszczenie śluzu prowadzące do powtarzających się zakażeń (bronchitis chronica). poszerzone oskrzeliki wypełnione są śluzem, dochodzi do hyperplazji i hypertrofii komórek śluzowych. z czasem rozstrzenie oskrzeli, możliwe ropnie płuc. śluz chroni bakterie przed fagocytami i antybiotykami. Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas cepacia (oportunista dający piorunujące infekcje).
najądrze - niedrożność przewodów powoduje bezpłodność u 95%.
uwagi co do kliniki:
pierwsze objawy od okresu noworodkowego do okresu pokwitania, bardzo zróżnicowane. typowo - 2-12 mż - uporczywa biegunka tłuszczowa i nawracające infekcje płucne. meconium ileus w 10-12% (możliwa perforacja jelita in utero). awitaminozy A, D, K (ze skazą krwotoczną). średnie przeżycie 25 lat. 90% zgonów jest następstwem COPD.
C H O R O B A G A U C H E R A
dziedziczony aut.rec. brak lub spadek aktywności glukocerebrozydazy odcinającej glukozę od ceramidu - pojedyncza substytucja aminokwasowa znana w postaci młodzieńczej : pro zamiast leu. dochodzi do gromadzenia się glukocerebrozydu w komórkach fagocytarnych i w mniejszej ilości w neuronach. źródłem glukocerebrozydu są rozpadłe błony komórkowe (głównie erytrocytów i leukocytów) oraz, zwłaszcza w niemowlęctwie, gangliozydzy z rozpadłych neuronów.
trzy formy:
I. forma dorosłych nie dotyczy oun. najczęstsza (80%). częsta wśród Żydów Aszkenazyjskich. glukocerebrozyd wyłącznie w fagocytach, nie dochodzi do spichrzania w neuronach. aktywność enzymu jest zmniejszona ale oznaczalna. gromadzenie w szkielecie (guzy zniekształcające kość, wywodzące się ze szpiku, możliwe erozje kości i złamania patologiczne) i śledzionie( do 10 kg - największa ze wszystkich śledzion. cętkowana lub jednolicie jasna). powiększenie wszystkich węzłów chłonnych. objawy to małopłytkowość lub pancytopenia i złamania patologiczne. nieznaczne skrócenie życia.
II. forma dziecięca ostra (mózgowa) brak aktywności enzymu. hepatosplenomegalia, dominują jednak objawy mózgowe - gromadzenie glukocerebrozydów w fagocytach w przestrzeni Virchowa - Robina. rozdęcie komórek przydanki, zmiany degeneracyjne w neuronach. drgawki i otępienie pschomotoryczne, zgon we wczesnym dzieciństwie. nie występuje częściej u Żydów.
III. postać młodzieńcza. aktywność enzymu pośrednia. zmiany szkieletowe, w węzłach chłonnych i hepatosplenomegalia jak w postaci I ale postępujące gromadzenie glukocerebrozydu w oun (mózg i rdzeń) powoduje upodobnienie się do postaci dziecięcej w 2. lub 3. dekadzie.
morfologia:
typowe dla choroby są komórki Gauchera - opchane glukocerebrozydem makrofagi (śledziona, szpik, ww chłnne, grudki Peyera, grasica, migdałki, wątroba, przegrody międzypęcherzykowe płuc). w przeciwieństwie do innych patologicznych fagocytów w pozostałych chorobach spichrzeniowych nie mają zwakuolozowanej (piankowatej) cytoplazmy lecz przypominają "zmięty papier" (wewnątrzcytoplazmatyczne włókienka będące wydłużonymi, wypełnionymi spichrzanym materiałem lizosomami - widoczne z poziomu ME). osiągają śr do 100m. 1-2 ciemne jądra położone na obwodzie. silnie PAS(+).
19