Uczulenie (alergia) - jest to swoista reakcja organizmu na czynnik, okre*lany mianem alergenu. Alergenami mog* by* r**ne zwi*zki egzogenne i endogenne.

W trakcie pierwszego kontaktu alergenu z organizmem dochodzi tylko do wytworze­­nia przeciwcia* skierowanych przeciwko danemu alergenowi, natomiast ponowny kontakt objawia si* ju* wyra*n* reakcj* uczuleniow*, b*d* te* wstrz*sem, kt*rego wielko** zale*y od nasilenia czynnika uczulaj*cego. Mo*e si* to objawia* katarem siennym, wypryskami sk*rnymi, dychawic* oskrzelow*, a nawet zapa*ci*.

Istotn* rol* w powstawaniu odczyn*w zapalnych w organi*mie odgrywa histamina. Histamina powstaje z histydyny w wyniku dekarboksylacji pod wp*ywem dekarboksylazy histydynowej:

Histamina obecna jest u cz*owieka w r**nych tkankach, przy czym najwi*cej jest jej w p*ucach i b*onie *luzowej jelit. Magazynowana jest w kom*rkach tucznych, czyli mastocytach, oraz w zasadoch*onnych krwinkach bia*ych. Wyst*puje tam w po**­cze­­­­­­n­­iu z heparyn*, co chroni j* przed hydrolitycznym rozk*adem. W wyniku po**­cze­­nia si* antygenu z przeciwcia*em powstaje kompleks, kt*ry wi**e si* z b*on* kom*rkow* mastocyt*w i zasadoch*onnych krwinek bia*ych, co z kolei powoduje uwalnianie histaminy z miejsc jej magazynowania i wywo*uje objawy charakterystyczne dla zatrucia histamin*. Nast*puje w*wczas:

* silny skurcz mi**ni g*adkich oskrzeli i przewodu pokarmowego, jak r*wnie* mi**ni*wki g**wnych naczy* krwiono*nych;

* pora*enie mi**ni naczy* w*osowatych, co prowadzi do ich rozszerzenia i w konsekwencji do znacznego spadku ci*nienia krwi;

* wzrost przepuszczalno*ci *cian naczy* w*osowatych, co jest przyczyn* tworzenia si* obrz*k*w i wyprysk*w sk*rnych;

* podra*nienie zako*cze* czuciowych, objawiaj*ce si* *wi*dem;

* wzmo*one wydzielanie soku *o**dkowego, jelitowego i trzustkowego, a tak*e wydzieliny nosa i gruczo*ów *zowych.

Histamina dzia*a za po*rerdnictwem dw*ch rodzaj*w receptor*w histamin­ergicznych tj: H₁ i H₂ r**ni*cych si* budow* i rozmieszczeniem w ustroju:

- receptory H₁ wyst*puj* g**wnie w mi**niach g*adkich naczy* krwiono*nych,

w oskrzelach, a tak*e w jelitach;

- receptory H₂ s* zlokalizowane w b*onie *luzowej *o**dka.

Obydwa typy receptor*w nale** do receptor*w b*onowych, kt*re s* sprz**one z bia*kiem regulatorowym G. Histamina wywiera wp*yw na oba typy receptor*w dzi*ki temu, *e mo*e ona istnie* w dw*ch formach konformacyjnych. Receptory H₁ s* pobudzane przez konformer, w kt*rym odleg*o** mi*dzy atomem azotu grupy aminowej, a atomem azotu znajduj*cym si* w pier*cieniu imidazolowym jest najwi*ksza i wynosi 0,51 nm, natomiast drugi konformer histaminy, w kt*rym odleg*o** ta jest najmniejsza i wynosi 0,36 nm pobudza receptory H₂.

Konformer pobudzaj*cy receptor H1	Konformer pobudzaj*cy receptor H2

Leki przeciwhistaminowe dzia*aj* na zasadzie antagonizmu konkurencyjnego z histamin*, blokuj*c kompetycyjnie te receptory, w rezultacie czego znosz* objawy pobudzenia tych receptor*w przez histamin*. Antagoni*ci receptor*w H₁ nie znosz* uog*lnionych reakcji, nie znosz* tak*e objaw*w wstrz*su uczuleniowego. Dzia*aj* leczniczo w miejscowych reakcjach uczuleniowych, objawiaj*cych si* pokrzywk*, obrz*kiem bad* *wi*dem. Wskazaniem do ich stosowania jest katar sienny nosa, zapalenie spoj*wek, pokrzywki polekowe oraz stany zapalne sk*ry spowodowane np. uk*szeniem owad*w. Ponadto leki te s* podawane przy przetaczaniu krwi oraz s* stosowane pomocniczo w leczeniu choroby lokomocyjnej.

Leki blokuj*ce receptory H₂ hamuj* syntez* i wydzielanie soku *o**dkowego tj: pepsyny i kwasu solnego. Stosowane s* w leczeniu choroby wrzodowej *o**dka i dwunastnicy.

Leki przeciwhistaminowe charakteryzuj* si* du** wybi*rczo*ci* dzia*ania, tzn. leki dzia*aj*ce na receptory H₁ nie dzia*aj* na receptory H₂ i vice versa.

PODZIA* LEKÓW PRZECIWHISTAMINOWYCH

NA CZTERY GENERACJE

1. Pierwsza generacja obejmuje klasyczne leki przeciw­his­ta­minowe, kt*re dzia*aj* wybi*rczo na receptory H₁. Leki b*d*ce antagonistami receptora H₁ stosowane s* w schorzeniach alergicznych; znosz* miejscowe objawy uczuleniowe; przenikaj* do o*rodkowego uk*adu nerwowego i dlatego wiele z nich charakteryzuje si* ubocznym dzia*aniem depresyjnym na o*rodkowy uk*ad nerwowy, co objawia si* mi*dzy innymi uczuciem senno*ci. Leki te dzia*aj* r*wnie* p/wymiotnie, dlatego s* one stosowane w chorobie lokomocyjnej.

2. Druga generacja obejmuje leki wprowadzone do lecznictwa w latach 70-tych. Leki te s* antagonistami receptor*w H₂; znalaz*y wi*c zastosowanie w leczeniu choroby wrzodowej *o**dka i dwunastnicy.

3. Trzecia generacja to zwi*zki tr*jpier*cieniowe wpro­wa­dzone do u*ytku w latach 80-tych; znalaz*y one zastosowanie w chorobach alergicznych, przy czym wykazuj* one silne dzia*anie uboczne zar*wno obwodowe jak i o*rodkowe.

4. Czwarta generacja obejmuje nowe leki przeciw­his­ta­mi­no­we charak­te­ry­zu­j*­ce si* znikomym lub ca*kowitym brakiem dzia*ania na o*rodkowy uk*ad nerwowy. Jako antagoni*ci receptor*w H₁ stosowane s* w chorobach alergicznych. Leki te powsta*y w nast*pstwie modyfikacji klasycznych lek*w przeciw­histaminowych, maj* one przed*u*ony czas dzia*ania, mog* by* wi*c one stosowane tylko raz dziennie.

PODZIA* LEKÓW PRZECIWHISTAMINOWYCH

PIERWSZEJ GENERACJI

POD WZGLĘDEM CHEMICZNYM

Wzór ogólny leków p/histaminowych pierwszej generacji

R O D Z A J P O C H O D N E J	X
* pochodne etanoloaminy: * pochodne propanoloaminy * pochodne etylenodiaminy * pochodne propylodiaminy * pochodne propyloaminy	-O- -O-CH2- -NH- -N-CH2- -CH2-

Jako R zazwyczaj wyst*puj* grupy metylowe (-CH₃), natomiast ugrupo­wanie arylowe reprezentowane jest najcz**ciej przez podstawnik benzhydrylowy (difenylo­metylowy), albo przez podstawnik sk*adaj*cy si* z jednego fenylu i jednego benzylu. Cz*sto te* jeden z rodników fenylowych jest zast*piony przez uk*ad heterocykliczny. Korzystne dla dzia*ania leku jest wprowadzenie w pozycj* „para” ma*ego podstawnika, np.: halogenu lub ugrupowania metoksylowego.

W lekach tych musi by* zachowana odpowiednia odleg*o** mi*dzy ugrupowa­niem aromatycznym a grup* aminow*. Odleg*o** ta winna odpowiada* odleg*o*ci mi*dzy atomami azotu jaka istnieje w jednym z konformer*w histaminy (ok. 0,51 nm.)

LEKI PIERWSZEJ I TRZECIEJ GENERACJI

ad. 1. Pochodne etanoloaminy (eterowe pochodne aminoetanolu):

Diphenhydramini hydrochloridum (synonim: Benzhydraminum hydrochloridum)

chlorowodorek N,N-dimetylo-2-(difenylometoksy)-etyloaminy

lub

chlorowodorek 2-benzhydryloksy-N,N-dimetyloetyloaminy

Lek wykazuje dzia*anie wielokierunkowe. Blokuj*c receptory H₁ hamuje reak­cje alergiczne, w powstawaniu kt*rych udzia* bierze histamina. Wykazuje tak*e o*rod­ko­we dzia*anie cholinolityczne - lek zmniejsza sztywno** i dr*enie mie*niowe, co znala­­z*o zastosowanie w leczeniu parkinsonizmu. Przeciwdzia*a tak*e wymiotom (jest wiec stosowany w chorobie lokomocyjnej. Ubocznym dzia*aniem leku jest uczucie senno*ci - jest to wynik wp*ywu na o*rodkowy uk*ad nerwowy.

Dimenhydrinatum (synonim: Aviomarin)

8-chloroteofilinian difenhydraminy

Lek o dzia*aniu p/histaminowym i p/wymiotnym. Zapobiega wymiotom spowodowanym chorob* lokomocyjn* lub zaburzeniami b**dnika. Jest podawany profilaktycznie przed podr**a, jak również w przypadku wyst*pienia ostrych wymiot*w. Wykazuje silne dzia*anie depresyjne na o*rodkowy uk*ad nerwowy, kt*re powoduje upo*ledzenie sprawno*ci psychofizycznej.

ad. 2. Pochodne etylenodiaminy:

Antergan

N-benzylo-N-fenylo-N',N'-dimetyloetylenodiamina

Jest pierwowzorem leków blokuj*cych receptory H₁. Nie ma wiekszego znaczenia w lecznictwie. Wprowadzenie innego podstawnika przy azocie np. pirydyny

daje leki znacznie skuteczniejsze.

Chloropyramini hydrochloridum (synonim: Chloropyribenzamin)

chlorowodorek N-(4-chlorobenzylo)-N-(2-pirydylo)-N',N'-

-dimetyloetylenodiaminy

Lek wykazuje dzia*anie p/histaminowe blokuj*c receptory H₁. Dzia*a tak*e p/wymiotnie, miejscowo znieczulaj*co i s*abo uspokajaj*co. *rodek jest u*ywany przy leczeniu kataru siennego, pokrzywki, choroby lokomocyjnej. Znalaz* tak*e zastosowa­nie w przypadku wyst*pienia wymiot*w u kobiet cie*arnych.

Antazolini hydrochloridum (synonim: Phenazolinum)

chlorowodorek 2-(N-benzylo-N-fenyloaminometylo)-2-imidazoliny

Antagonosta receptor*w H₁. Wykazuje aktywno** uspoka­­jaj*­c* i miejscowo znieczulaj*c*. Antazolina stosowana jest w uczuleniach polekowych, a tak*e zapobiegawczo przy przetaczaniu krwi.

Cinnarizinum (synonim: Cinnarizin, Stugeron)

1-difenylometylo-4-(3-fenylo-2-propenylo)-piperazyna

Lek wykazuje w*a*ciwo*ci p/histaminowe, poza tym dzia*a tak*e bezpo*rednio na mi**nie g*adkie. Jest pe*nym antagonist* wapnia - blokuje kana*y wapniowe i tym samym hamuje wewn*trzkom*rkow* przemian* jon*w Ca²⁺ (lek nale*y wi*c do spaz­mo­lityk*w muskulotropowych).

Oxatomidum (synonim: Tinset)

1-[3-(4-difenylometylo-1-piperazynylo)-propylo]-1,3-dihydro-2H-

-benzimidazol-2-on

Dzia*a p/histaminowo i p/alergicznie. Stosowany jest w alergicznym nie*ycie nosa, zapaleniu spoj*wek, jak r*wnie* w alergiach pokarmowych.

Bullizini hydrochloridum (synonim: Longifene)

dichlorowodorek 1-(4-tertbutylobenzylo)-4-(4-chlorodifenylometylo)-piperazyny

*rodek p/histaminowy, p/wymiotny i p/alergiczny. Wykazuje tak*e dzia*anie uspokajaj*ce. Lek ten pobudza apetyt - jest to rzadko** w*r*d lek*w p/hista­minowych.

ad. 3. Pochodne etylenodiaminy i propylenodiaminy z uk*adem fenotiazynowym:

Pochodne fenotiazyny wykazuj* dzia*anie p/histaminowe w*wczas, gdy odle­g*o** mi*dzy atomem azotu wbudowanym w uk*ad heterocykliczny, a atomem azotu znajdu­­j*­cym si* w *a*cuchu bocznym odpowiada d*ugo*ci *a*cucha dwuw*glowego. Je*eli natomiast odleg*o** ta jest r*wna d*ugo*ci *a*cucha tr*jweglowego, to pochodne fenotiazyny wykazuj* wtedy dzia*anie neuroleptyczne.

Promethazini hydrochloridum (synonim: Promethazin, Diphergan)

chlorowodorek 10-(2-dimetyloaminopropylo)-fenotiazyny

Lek dzia*a p/histaminowo (atomy azotu s* po**czone *a*cuchem dwuw*glo­wym). Wykazuje tak*e w*a*ciwo*ci p/wymiotne i uspokajaj*ce. Znosi skutki dzia*ania histaminy na naczynia w*osowate; w mniejszym stopniu dzia*a na mi**nie g*adkie oskrzeli i przewodu pokarmowego.

Dioxopromethazini hydrochloridum (synonim: Prothenon)

chlorowodorek 5,5-ditlenku 10-(2-dimetyloaminopropylo)-fenotiazyny

Lek, podobnie jak poprzednie, jest antagonist* receptor*w H₁ - wykorzystywa­ny jest wi*c jako *rodek p/histaminowy.

Alimetazini tartras (synonim: Theralene)

winian 10-(3-dimetyloamino-2-metylopropylo)-fenotiazyny

Ró*ni si* od poprzednio omówionych leków z grupy fenotiazyny tym, *e w *ańcuchu bocznym dodatkowo wyst*puje grupa metylenowa, a wi*c odleg*o** pomi*dzy dwoma atomami azotu wynosi trzy w*gle. Lek dzia*a uspokajaj*co, p/psychotycznie, p/histaminowo, p/serotoninowo, p/wymiotnie i p/kaszlowo.

Thiethylperazini maleas (synonim: Torecan)

maleinian 2-etylotio-10-[3-(4-metylo-1-piperazynylo)-propylo]-fenotiazyny

Wykazuje silne dzia*anie p/wymiotne, p/kaszlowe - obwodowe i o*rodkowe, a tak*e posiada w*a*ciwo*ci p/histaminowe i p/psychotyczne.

ad. 4. Pochodne alkiloaminy:

Charakteryzuj* si* znaczn* si** i d*ugotrwa*o*ci* dzia*ania. Korzystne jest wprowadzenie do pier*cienia benzenowego w pozycj* para podstawnika chlorkowego. W tej grupie leków zaobserwowano stereospecyficzno**, sterowybiórczo** dzia*ania, zwi*zan* z czynno*ci* optyczn* tych zwi*zków. Izomery prawoskr*tne s* bardziej aktywne farmakologicznie od izomerów lewoskr*tnych.

Dexbrompheniramini maleas

maleinian D(+) 3-(p-bromofenylo)-3-(2-pirydylo)-propylodimetyloamina

Dzia*a p/histaminowo. Zmniejsza wysi*k, katar sienny, zapalenie zatok. Jest tak*e stosowany w zapaleniu spojówek.

ad. 5. Pochodne propanoloaminy:

Clemastini fumaras (synonim: Clemastinum, Tavegyl)

fumaran 1-metylo-2-[2-(α-metylo-p-chlorobenzhydroksy)-etylo]-pirolidyny

W tym leku atom azotu zosta* uczwartorz*dowiony grup* metylenow*. Lek dzia*a na receptyry H₁. Nie wywiera dzia*ania cholinolitycznego, adrenolitycznego, antyserotoninowego. Nie dzia*a tak*e na o*rodkowy uk*ad nerwowy. Lek jest stosowany w stanach alergicznych. Najcz**ciej w pokrzywce, jak równie* w polekowych stanach alergicznych.

Quifenadini hydrochloridum (synonim: Fencarol)

chlorowodorek 3-chinuklidynylo-difenylokarbinolu

Dzia*a p/histaminowo, natomiast nie wykazuje dzia*ania depresyjnego na o*rodkowy uk*ad nerwowy. Lek jest stosowany podobnie jak leki dotychczas omówione.

ad. 6. Zwi*zki trójpier*cieniowe:

Leki z grupy zwi*zków trójpier*cieniowych powoduj* wyst*pienie silnych - obwodowych i o*rodkowych - skutków ubocznych . S* to farmaceutyki dzia*aj*ce za pomoc* receptora H₁.

Mephydrolini napadisilas (synonim: Omeril)

1,5-naftaleno-disulfonian 5-benzylo-2-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-

-pirydo [4,3-b]-indolu

Dzia*a p/histaminowo s*abiej i krócej od prometazyny. Wykazuje s*abe dzia*anie uspokajaj*ce.

Cyproheptadini hydrochloridum (synonim: Peritol, Protadyna)

chlorowodorek 4-(5-dibenzo-[a,d]-cykloheptatrienylideno)-1-metylopiperydyny

Lek dzia*a p/histaminowo oraz p/serotoninowo. Jest stosowany w bólach g*owy spowodowanych zaburzeniami kr**enia mózgowego, np. w migrenie. Poza tym pobudza *ak­nienie i dzia*a uspokajaj*co.

Ketotifeni hydrofumaras (synonim: Ketotifen, Zaditen, Pozitan)

wodorofumaran 4,9-dihydro-4-(1-metylo-4-piperydynylideno)-10H-benzo[4,5]-

-cyklohepta [1,2-b]-tiofen-10-onu

Lek ten dzia*a wed*ug dwóch mechanizmów:

* wykazuje wyra*ne dzia*anie na receptor H₁;

* lek ten stabilizuje b*ony mastocytów (komórek tucznych), przez co hamuje wydzielanie endogennej histaminy.

Ketotifen jest stosowany w zapobieganiu dychawicy oskrzelowej wywo*anej alergenami - dychawica atopowa.

ad. 7. Grupa kromony:

Natrii cromoglicas (synonim: Intal, Lomusol)

sól sodowa kwasu 5,5`-(hydroksytrimetylenodioksy)-bis-(4-oksochromenylo-

-2-karboksylowego)

Intal hamuje uwalnianie endogennej histaminy z mastocytów, a nie wykazuje dzia*ania receptorowego. Hamuje degranulacj* mastocytów poprzez hamowanie wnikania jonów Ca²⁺ do wn*trza komórki. Jest stosowany zapobiegawczo w astmie atopowej, w siennym zapaleniu nosa oraz w alergicznych schorzeniach oczu.

Nedocromilum natricum (synonim: Nedocromil sodium, Tilade - aerozol)

sól disodowa kwasu 9-etylo-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propylo-4H-pirazo-

-[3,2-g]-chinolino-2,8-dikarboksylowego

Lek jest stosowany w profilaktyce napadów dychawicy oskrzelowej, wywo*anej alergenami. Hamuje syntez* i uwalnianie histaminy. Nie dzia*a rozkurczaj*co i nie jest stosowany w ostrym napadzie astmy.

LEKI CZWARTEJ GENERACJI

Leki tej grupy wykazuj* znikome, lub nie wykazuj* *adnego dzia*ania na o*rodkowy uk*ad nerwowy. Ich struktura jest nast*pstwem modyfikacji struktury klasycznych leków p/histaminowych. Leki te charakteryzuj* si* przed*u*onym czasem dzia*ania. Mog* by* stosowane raz na dob*.

Cetrizini dihydrochloridum (synonim: Zyrtec)

chlorowodorek kwasu 2-[4-(4-chlorobenzhydrylo)-1-piperazynylo]-

-etoksyoctowego

Wybiórczy antagonista receptorów histaminergicznych H₁. Dzia*a silnie i d*ugo­trwale. Stosowany w leczeniu objawowych stanów alergicznych.

Astemizolum (synonim: Hismanal)

1-(4-fluorobenzylo)-2-[1-(4-metoksyfenylo)-(4-piperydynylo)]-amino-

-benzimidazol

Lek dzia*a silnie i d*ugotrwale na receptor H₁. Nie wywiera wp*ywu na o*rodkowy uk*ad nerwowy. Stosowany jest tak samo jak lek poprzednio omówiony.

Terfenadinum (synonim: Teldane)

α-(p-tertbutylofenylo)-4-(4-hydroksydifenylometylo)-1-piperydyno-butanolu

Lek jest inhibitorem receptorów histaminergicznych H₁. Dzia*a do 10 godzin. Stosowany podobnie jak leki dotychczas omówione.

Loratadinum (synonim: Claritine)

ester etylowy kwasu 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo [5,6]-cyklohepta [1,2-b]--pirydyn-11-ylideno-1-piperydyno-karboksylowego

Lek jest selektywnym antagonist* obwodowych receptorów H₁, o przed*u*onym czasie dzia*ana. Nie wywiera wp*ywu na o*rodkowy uk*ad nerwowy. Zastosowanie takie jak leków poprzednio omówionych.

LEKI DRUGIEJ GENERACJI

Leki te dzia*aj* p/histaminowo, powoduj*c zmniejszenie wydzielania soku *o**dkowego (g*ównie pepsyny i kwasu solnego). S* to antagoni*ci receptora H₂, znajduj*cego si* w b*onie *luzowej *o**dka. Cechuje je du*a wybiórczo** dzia*ania. Leki te s* stosowane w chorobie wrzodowej *o**dka i dwunastnicy.

Antagoni*ci receptora H₂ zawieraj* w swojej strukturze p*aski pier*cień aromatyczny o charakterze zasadowym, np. imidazolowy, oboj*tny pier*cień furanu lub pier*cień tiazolu. Drugim sk*adnikiem jest ugrupowanie polarne. Te dwa fragmenty s* po**czone *ańcuchem etylotiometylowym.

Cimetidinum (synonim: Altramet, Tagamet, Belomet, Cinamet)

1-cyjano-2-metylo-3-{2-[(5-metylo-4-imidazolilo)-metylo-tio]-etylo}-guanidyna

Ranitydyni hydrochloridum (synonim: Ranigast, Ranisan, Ranitol, Zantac)

chlorowodorek N-{2-[5-(dimetyloaminometylo)-furfurylotio]}-N`-metylo-

-2-nitro-1,1-etenodiaminy

Wprowadzenie zamiast pier*cienia imidazolu uk*adu furanu powoduje bardzo silny spadek aktywno*ci leku. W celu zwi*kszenia aktywno*ci wprowadzono do pier*cienia furanu podstawnik zasadowy. W efekcie lek dzia*a osiem razy silniej od Cymetydyny.

Famotidinum (synonim: Ulfamid)

(prep. Famogast-Polfa)

3-[2-(diaminometylenoamino)-4-tiazolilometylotio]-N-

-sulfamoilopropionamidyna

Pier*cień tiazolu w pozycji 2 posiada podstawnik o charakterze zasadowym, przez co dzia*a dwadzie*cia razy silniej ni* Cymetydyna.

__________________________________

Za*ywaj*c leki przeciwhistaminowe drugiej generacji, nale*y uwa*a*, gdy* mog* one powodowa* wyst*pienie efektów ubocznych, tj.:

* bóle i zawroty g*owy;

* zaparcia lub biegunki.

D*ugotrwa*e za*ywanie Cymetydyny prowadzi do:

*nieprawid*owej gospodarki hormonalnej;

* zaburzeń psychicznych;

* hamowania czynno*ci enzymów mikrosomalnych w*troby;

7

---