Zespoły
paranowotworowe
(zespoły paraneoplastyczne)
Luk�a
P�len�%0ńek
Definicja:

objawy towarzyszące nowotworom,
niezależne od miejscowego
wzrostu lub rozsiewu nowotworu

występują u 5-10% chorych z częstością zależną
od rodzaju i zaawansowana nowotworu

często mają związek przyczynowy ze
specyficznym typem nowotworu, ale część z nich
występuje w przebiegu różnych nowotworów

w części przypadków ustępują po usunięciu
nowotworu

mogą być pierwszym objawem choroby !!!

niekiedy utrudniają rozpoznanie ze względu na
niespecyficzny charakter

często powodują dolegliwości o istotnym wpływie
na jakość życia

mogą być użytecznym wskaz
nikiem skuteczności
leczenia p/nowotworowego (niejednokrotnie
ustępują przed wystąpieniem obiektywnej
odpowiedzi)

utrudniają niekiedy różnicowanie niepożądanych
następstw leczenia i objawów nawrotu choroby

dostarczają informacji rokowniczych (zwykle
wiążą się z gorszym rokowaniem)
Dwa najczęstsze mechanizmy
powstawania zespołów
paranowotworowych:

wydzielanie hormonów lub czynników
wzrostu/cytokin przez komórki nowotworu lub
przez organizm w wyniku obecności
nowotworu

autoimmunizacja będąca wynikiem reakcji
krążących p/ciał przeciwnowotworowych z
prawidłowymi tkankami
Podział zespołów paranowotworowych:

objawy systemowe

zespoły skórne

zespoły neurologiczne

zaburzenia hematologiczne

zaburzenia układu krzepnięcia

zespoły endokrynne i metaboliczne

zespoły nefrologiczne

zespoły łącznotkanowe
Objawy systemowe:

zespół wyniszczenia
paranowotworowego

gorączka paranowotworowa

zespół wyczerpania
Zespół wyniszczenia
paranowotworowego

Patogeneza i obraz kliniczny:
" zespół zaburzeń stanu odżywienia obejmuje szeroki
zakres nieprawidłowości metabolicznych i
hormonalnych oraz związanych z działaniem cytokin,
które mogą prowadzić do wyniszczenia
" może pojawiać się we wczesnym okresie rozwoju
nowotworów, ale najczęściej towarzyszy stadium
zaawansowanemu
" nie ulega poprawie w wyniku zwiększonego dowozu
kalorycznego
" kryteria rozpoznania  nie są precyzyjne, ale
klinicznie objawy obejmują:
��
brak łaknienia
��
występowanie zmęczenia podczas wykonywania
codziennych czynności
��
utratę masy ciała
��
osłabienie
��
upośledzenie odporności
��
zły stan sprawności
 Niemożność utrzymania wagi mimo
prawidłowego dowozu kalorii zależy głównie
od upośledzenia mechanizmów
adaptacyjnych efektywnego zużywania
środków odżywczych dla zaspokojenia
większych wydatków energetycznych u
chorych na nowotwory.
NASILENIE PROCESÓW METABOLICZNYCH
+
OBNIŻONA PODAŻ GLUKOZY (MNIEJSZE A
AKNIENIE / ZMIANY
ANATOMICZNE)
TENDENCJA DO HIPOGLIKEMII
��
WTÓRNA ZWI
KSZONA DEGRADACJA BIAA
EK ORAZ TA
USZCZÓW
��
INSULINOOPORNOŚĆ
��
GLUKONEOGENEZA W W
TROBIE
��
NIEWYDOLNOŚĆ GROMADZENIA GLUKOZY W MI
ŚNIACH
��
ZWI
KSZONA PROTEOLIZA
��
KWASICA MLECZANOWA
* WZROST ZAPOTRZEBOWANIA ENERGETYCZNEGO WSKUTEK POTRZEB
METABOLICZNYCH SAMEGO NOWOTWORU NIE MA ISTOTNEGO
ZNACZENIA
Brak łaknienia i zmniejszenie podaży nie są
najważniejszymi przyczynami zespołu
(niepowodzenie hiperalimentacji).
Najważniejsze jest działanie różnych neuropeptydowych
cytokin wytwarzanych w nadmiarze przez nowotwór:
��
TNF ą
��
IL-1
��
insulina
��
epinefryna
��
hormon wzrostu
��
hormon adrenokortykotropowy
Utrata masy ciała jest jednym z najważniejszych
negatywnych czynników rokowniczych.
U chorych na nowotwory o złym rokowaniu (chłoniaki o
niepomyślnym rokowaniu, rak płuca, rak jelita
grubego i rak prostaty) stwierdza się ubytek masy
ciała częściej (45-60% chorych) niż w chłoniakach o
dobrym rokowaniu, białaczkach szpikowych i raku
piersi (30-40%).
Najczęściej ubytek masy ciała dotyczy chorych na raka
trzustki i żołądka (80-90%).

Leczenie:
��
wczesne rozpoznanie i leczenie
przeciwnowotworowe
��
wspomaganie odżywiania:
- odżywianie pozajelitowe (kontrowersyjne ze
względu na częstsze zakażenia u chorych
poddawanych chemioterapii z jednoczesnym
odżywianiem pozajelitowym)  wskazania:
" przy możliwej do leczenia niedrożności
" w leczeniu chorych na chemiowrażliwe lub
promieniowrażliwe nowotwory, u których
istnieje szansa wyleczenia
" u dzieci
- żywienie dojelitowe
��
leczenie farmakologiczne:
- progestageny (octan megestrolu lub octan
medroksyprogesteronu)  wzmagają łaknienie i
prowadzą do wzrostu masy ciała (gdy możliwe jest
leczenie przyczynowe)
-
kortykosteroidy
-
Metoklopramid  przy zaburzeniach motoryki
przewodu pokarmowego, łaknienia, nudnościach
Gorączka paranowotworowa

Patogeneza i obraz kliniczny:
- najczęściej pochodzenia zakaz
nego
- ewentualnie:
" w przebiegu hipertermii wskutek zaburzeń
mechanizmów termoregulacji (zaburzenia
metaboliczne),
" gorączka polekowa,
" w wyniku działania polipeptydowych cytokin
pirogennych (IL-1, IL-6, TNF, IFN)  wydzielanych
na skutek pobudzenia przez komórki odczynu
zapalnego (monocyty, limfocyty, neutrofile) lub
samoistnie przez niektóre nowotwory (najczęściej:
białaczki szpikowe, przewlekłe białaczki limfatyczne,
szpiczak plazmocytowy, chłoniaki, rzadziej
nowotwory lite  czerniak, mięsak, rak jajnika, raka
wątrobowokomórkowy)

Leczenie:
-
często ustępuje w wyniku skutecznego leczenia
nowotworu
-
NLPZ (diklofenak, indometacyna)
Zespół wyczerpania

Jedna z najczęściej zgłaszanych dolegliwości przez
chorych na nowotwory  nawet do 80% chorych
skarży się na utratę energii lub uczucie stałego
zmęczenia, upośledzające ich wydolność fizyczną i
psychiczną

Może występować w każdym okresie choroby.

Często ulega nasileniu w wyniku leczenia
przeciwnowotworowego.

Patogeneza, obraz kliniczny oraz postępowanie:
" niekiedy związek z wyniszczeniem, zaburzeniami
metabolicznymi, zakażeniami, niedokrwistością,
następstwami leczenia
" gdy brak tych czynników lub ich niewielkie nasilenie 
można podejrzewać tło paranowotworowe związane z
uwalnianiem cytokin, np. TNF, IL-1, IL-2, IL-6
" klasyfikacja stopnia wyczerpania (skale numeryczne,
wzrokowe)
" leczenie przyczynowe oraz objawowe (kortykosteroidy,
progestageny, leki psychostymulujące, środki
energetyczne) + wsparcie psychologiczne,
fizykoterapia, terapia zajęciowa
Podział zespołów paranowotworowych:

objawy systemowe

zespoły skórne

zespoły nefrologiczne

zespoły neurologiczne

zaburzenia hematologiczne

zaburzenia układu krzepnięcia

zespoły endokrynne i metaboliczne

zespoły łącznotkanowe
Zespoły skórne:

Rewelatory skórne nowotworów  choroby skóry,
które występują u chorych z nowotworami
narządowymi częściej niż wynikałoby to z
przypadkowego współistnienia.

objawy skórne są częściej rewelatorami nowotworów
nabłonkowych, lecz mogą być również związane z
rozrostami limfoidalnymi

pęcherzyca paraneoplastyczna

rogowacenie ciemne (czarne) złośliwe

zespół Leser-Trelat

rumień pełzakowaty nekrolityczny

pemfigoid

zespół Bazexa

dermatomyositis

bielactwo

świąd

rybia łuska nabyta
Pęcherzyca paraneoplastyczna
(paraneoplastic pemphigus)

Towarzyszy najczęściej rozrostom limfoidalnym:
- chłoniakom nieziarniczym
- guzom Castelmana

Obraz kliniczny i przebieg:
- przebieg przewlekły
- zmiany skórne różnopostaciowe i dotyczą skóry i
błon śluzowych
v�
głębokie bolesne nadżerki na błonach śluzowych
jamy ustnej, które mogą występować również w
obrębie spojówek, na narządach płciowych i w
okolicy odbytu,
z
ródło: http://www.medscape.com/viewarticle/466241_2
v�
różnorodne zmiany skórne, najczęściej
przypominające rumień wielopostaciowy lub
pemfigoid,
v�
wykwity grudkowe przypominające lichen planus,
v�
u części chorych obserwuje się spełzanie płytek
paznokciowych,
v�
może wystąpić bliznowacenie spojówek
v�
najgroz
niejszym, z reguły śmiertelnym
powikłaniem jest zarostowe zapalenie oskrzelików
(bronchiolitis obliterans)

Leczenie:
- podstawowe znaczenie ma wyleczenie choroby
nowotworowej, co zwykle powoduje ustąpienie zmian
- kortykosteroidy ogólnie
- leki immunosupresyjne
- wlewy dożylne immunoglobulin
Rogowacenie ciemne (czarne)
złośliwe
(acanthosis nigricans maligna)

Towarzyszy gruczolakorakom, głównie przewodu
pokarmowego:
- rak żołądka (2/3 przypadków)
Na ogół w chwili występowania zmian skórnych
nowotwór jest zaawansowany, tylko w 20%
przypadków objawy skórne wyprzedzają jego
rozpoznanie.

Obraz kliniczny i przebieg:
- ciemnobrunatne, dość dobrze odgraniczone
ogniska złożone z bardzo licznych, drobnych grudek
w okolicy karku, pach, zgięć łokciowych i fałdów
pachwinowych;
z
ródło zdjęć: http://rad.usuhs.mil/derm/lecture_notes/systemic_disease2001.html
 - w dalszym przebiegu w innych okolicach  pępka,
zgięć podkolanowych, wokół ust i oczu
- niekiedy brodawkujące zmiany na błonach śluzowych
jamy ustnej
- może towarzyszyć świąd
z
ródło:
http://wikidoc.org/index.php/Acanthosis_nigricans

Leczenie:
- brak skutecznego leczenia
- chirurgiczne usunięcie nowotworu może
spowodować ustąpienie zmian skórnych
Zespół Leser-Trelat

W przebiegu tego zespołu dochodzi do gwałtownego,
masywnego wysiewu brodawek łojotokowych,
najczęściej na tułowiu, z towarzyszącym silnym
świądem skóry.
z
ródło:
http://www.ohiohealth.com/
z
ródło:
www.mayoclinic.com/health/medical/IM00480

Zmiany o tym charakterze współistnieją najczęściej z
gruczolakorakiem żołądka, a w dalszej kolejności z
nowotworami układu krwiotwórczego, sutka i płuc.
Rumień pełzakowaty
nekrolityczny
(erythema necrolyticum migrans)

Rumień nekrolityczny towarzyszy w większości
przypadków wyspiakowi trzustki wywodzącemu się z
komórek ą (glukagonoma).

U nielicznych chorych nie stwierdza się wyspiaka, a
przypadki te, określane mianem pseudozespołu
glukagonoma, są najczęściej związane z przewlekłym
zapaleniem trzustki, marskością wątroby, albo
guzami nerek lub płuc wydzielającymi glukagon.

Obraz kliniczny i przebieg:
- w przebiegu tej jednostki chorobowej zmiany skórne
mają charakter rumieniowo-obrzękowy i pęcherzowy
i szerzą się obwodowo, charakterystyczne jest
spełzanie i oddzielanie się naskórka, powstają
nadżerki i nawarstwienia strupów
- zmiany umiejscawiają się zwykle w okolicach
pachwin, dolnej części brzucha i narządów płciowych,
a ponadto na pośladkach, ramionach i na twarzy
y
ródło:
http://scielo.isciii.es/img/diges/v97n6/
imagenes/imagenes_fig2.jpg
 - często występuje wygładzenie i żywoczerwone
zabarwienie języka (język malinowy) i zajady w
kątach ust;
z
ródło: http://www.joplink.net/prev/200407/04.html

Zmianom skórnym towarzyszy chwiejna cukrzyca,
zmniejszenie masy ciała i niedokrwistość.

Leczenie:
- chirurgiczne usunięcie nowotworu powoduje
ustąpienie zmian;
- leczenie miejscowe polega na zapobieganiu wtórnym
infekcjom;
Pemfigoid (pemphigoid)

Chorobie tej często towarzyszą nowotwory różnych
narządów wewnętrznych (płuc, żołądka, pęcherza
moczowego, gruczołu krokowego, macicy, jajnika).

Jest chorobą o podłożu autoimmunologicznym i
występuje głównie u ludzi w starszym wieku.
Charakteryzuje się obecnością pęcherzy, nierzadko
krwotocznych, o dobrze napiętych pokrywach,
występujących na skórze pozornie niezmienionej lub
rumieniowym podłożu.

Niekiedy zmiany mogą obejmować także błony
śluzowe jamy ustnej.

Przebieg choroby jest przewlekły i nawrotowy.
z
ródło: www.ecureme.com/emyhealth/ z
ródło:
data/Bullous_Pemphigoid.asp www.patient.co.uk/doctor/Bullous-
Dermatoses-(Blisters-and-Bullae).htm
Zespół Bazexa
(acrokeratosis paraneoplastica)

Najczęściej rozwija się równocześnie z nowotworem
górnych dróg oddechowych i przełyku.

Obraz kliniczny i przebieg:
- dotyczy w większości przypadków mężczyzn;
- charakteryzuje się obecnością ognisk
hiperkeratotycznych zlokalizowanych na palcach,
stopach, uszach i nosie (niekiedy na całej twarzy),
często z towarzyszącą dystrofią płytek
paznokciowych;
- świąd;
Dermatomyositis

Współistnienie DM z nowotworami dotyczy tylko ludzi
dorosłych (około 15-40% pacjentówz DM).

Szczególnie predysponowani są mężczyz
ni powyżej
45 r.ż.

Najczęściej współistniejącymi nowotworami są raki
sutka, nosogardzieli i płuc.

W celu wczesnego rozpoznania choroby
nowotworowej zalecane jest wykonywanie badań
diagnostycznych w odstępach 6-12 miesięcy przez
pierwsze 2 lata od ustalenia rozpoznania tej choroby.

Sugerujące zespół paraneoplastyczny są zmiany
wrzodziejące, rozpadające się, martwicze, oporne na
stosowane leczenie.
Inne zmiany skórne:

bielactwo  pojawia się u części chorych na
czerniaka, występuje także w przebiegu chłoniaków

świąd  może towarzyszyć ziarnicy złośliwej, innym
chłoniakom oraz guzom OUN

rybia łuska nabyta  rozlane złuszczanie,
przypominające rybią łuskę, rozpoczynające się u
osoby dorosłej, może być objawem chłoniaka
Hodgkina, rzadziej raków
Podział zespołów paranowotworowych:

objawy systemowe

zespoły skórne

zespoły nefrologiczne

zespoły neurologiczne

zaburzenia hematologiczne

zaburzenia układu krzepnięcia

zespoły endokrynne i metaboliczne

zespoły łącznotkanowe
Paranowotworowe zespoły
nefrologiczne:

Zaburzenia kłębków

Zaburzenia kanalików
* Należy pamiętać, iż nerki mogą być zajęte przez pierwotne
nowotwory, przerzuty innych guzów litych lub nacieki
białaczkowe, a także może dochodzić do jatrogennego
uszkodzenia nerek lub do zaburzeń wtórnych w przebiegu
niektórych zespołów metabolicznych.
Zaburzenia kłębków

Najczęściej choroba kłębków nerkowych polegająca
na powstaniu nefropatii błoniastej (rzadziej nefropatii
IgA).

Dotyczy 5-10% chorych na nowotwory (rak płuca, rak
piersi, nowotwory przewodu pokarmowego).

Związana najprawdopodobniej z krążącymi
kompleksami immunologicznymi, które odkładają się
w błonie podstawnej kłębków nerkowych.

Najczęstsze objawy:
- nadciśnienie
- krwinkomocz
- białkomocz
- obrzęki
- hiperlipidemia

Leczenie przeciwnowotworowe + leki moczopędne.

Niekiedy stanowi pierwszy objaw niejawnego
klinicznie nowotworu (5-20%)
Zaburzenia kanalików

Uszkodzenie kanalików bliższych nerek przez złogi
łańcuchów lekkich immunoglobulin w przebiegu
szpiczaka plazmocytowego.

Uszkodzenie w następstwie odkładania w kanalikach
złogów amyloidu (najczęściej w szpiczaku, ale także
w chłoniaku Hodgkina, raku płuca, czerniaku,
nowotworach układu pokarmowego, białaczce
włochatokomórkowej)

Rokowanie złe ze względu na częste niepowodzenie
leczenia, polegającego na próbie obniżenia stężenia
paraprotein krążących w wyniku próby uzyskania
stanu kontroli nowotworu.
Podział zespołów paranowotworowych:

objawy systemowe

zespoły skórne

zespoły nefrologiczne

zespoły neurologiczne

zaburzenia hematologiczne

zaburzenia układu krzepnięcia

zespoły endokrynne i metaboliczne

zespoły łącznotkanowe
Paranowotworowe zespoły
neurologiczne:

rzadko spotykane

mają niewielką wartość diagnostyczną

zwykle występują w dalszym przebiegu choroby

problem w odróżnieniu od powikłań neurologicznych
leczenia p/nowotworowego oraz od przerzutów do
OUN

większość ma tło autoimmunologiczne

najczęściej występuje zespół Lamberta-Eatona

inne: zwyrodnienie móżdżkowe, encefalopatie,
retinopatia, neuropatie obwodowe
Zespół Lamberta-Eatona:

Objawy wynikają z zaburzenia cholinergicznego
przekazu bodz
ców (zmniejszenie uwalniania
acetylocholiny) w obrębie obwodowych nerwów
ruchowych.

Do objawów należą: osłabienie siły mięśni i
odruchów oraz zaburzenia ze strony układu
autonomicznego (takie jak: zaburzenie potencji,
hipotonia ortostatyczna, suchość w ustach,
zaburzenia potliwości).

Spotykany najczęściej z rakiem drobnokomórkowym
płuca.
Inne paranowotworowe zespoły
neurologiczne

zwyrodnienie móżdżkowe ą� rak piersi i jajnika,
drobnokomórkowy rak płuca

retinopatia ą� rak piersi i drobnokomórkowy rak
płuca

neuropatia obwodowa ą� drobnokomórkowy rak
płuca
Podział zespołów paranowotworowych:

objawy systemowe

zespoły skórne

zespoły nefrologiczne

zespoły neurologiczne

zaburzenia hematologiczne

zaburzenia układu krzepnięcia

zespoły endokrynne i metaboliczne

zespoły łącznotkanowe
Paranowotworowe zespoły
hematologiczne:

niedokrwistości

erytrocytoza

granulocytoza ą� rak płaskonabłonkowy płuca, rak
nerki

eozynofila ą� chłoniak Hodgkina

neutropenia autoimmunologiczna

zaburzenia płytek krwi

zaburzenia krzepnięcia:
- zakrzepica żyły wrotnej
- zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego
- nabyta choroba von Willenbranda
Podział zespołów paranowotworowych:

objawy systemowe

zespoły skórne

zespoły nefrologiczne

zespoły neurologiczne

zaburzenia hematologiczne

zaburzenia układu krzepnięcia

zespoły endokrynne i metaboliczne

zespoły łącznotkanowe
Paranowotworowe zespoły
endokrynne i metaboliczne:

Najczęściej wynikają z ektopowego wytwarzania
hormonów oraz ich prekursorów w komórkach
nowotworowych.
Substancje endokrynne wydzielane
przez nowotwory:
-
hormon adrenokortykotropowy
-
gonadotropina kosmówkowa
-
wazopresyna
-
parathormon
-
erytropoetyna
-
hormon wzrostu
-
prolaktyna
-
gastryna
-
sekretyna
-
glukagon
-
senina
-
somatostatyna
-
inne
Wydzielanie hormonu
adrenokortykotropowego
ą� zespół Cushinga

Najczęściej w raku płuca, głównie
drobnokomórkowym.

Klinicznie objawy u kilku procent chorych.

Podwyższone stężenie kortyzolu o ok.połowy chorych.

Obraz kliniczny:
- osłabienie
- zasadowica metaboliczna
- hipokaliemia
- przebarwienia skóry
- cukrzyca
- nagłe pojawienie się objawów
Nadmierne wydzielanie hormonu
antydiuretycznego = SIADH:

Głównie w rakach płuca (najczęściej
drobnokomórkowego).

W rakach stercza, pęcherza moczowego, trzustki.

Objawy:
- hiponatremia
- niska osmolarność surowicy
- wysoka osmolarność moczu
Hiperkalcemia:

Najczęściej występuje w przebiegu raków
płaskonabłonkowych płuc, głowy i szyi, przełyku w
wyniku wydzielania białka podobnego do
parathormonu.

Może towarzyszyć przerzutom do kości, szpiczakowi
lub chłoniakom.

Niski poziom fosforu w surowicy.

Wysoki poziom fosforu w moczu.

W przypadku przerzutów - oba poziomy prawidłowe.
Hipoglikemia:

Może towarzyszyć międzybłoniakom,
zaotrzewnowym mięsakom.

Jest spowodowana produkcją przez komórki guza
insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-II).
Podział zespołów paranowotworowych:

objawy systemowe

zespoły skórne

zespoły nefrologiczne

zespoły neurologiczne

zaburzenia hematologiczne

zaburzenia układu krzepnięcia

zespoły endokrynne i metaboliczne

zespoły łącznotkanowe
Paranowotworowe zespoły
łącznotkankowe:

zapalenie stawów ą� raki płuca, białaczki, chłoniaki

osteoartropatia przerostowa
ą�niedrobnokomórkowy rak płuca, nowotwory
grasicy, rak przełyku

toczeń układowy ą� chłoniaki, nowotwory układu
pokarmowego, rak wątroby

zespół Sj�grena ą� chłoniaki

skleroderma ą� rak płuca

zespół Raynauda ą� rak nerki, rak jajnika,
nowotwory układu pokarmowego, rak płuca

zapalenia naczyń ą� chłoniaki (głównie chłoniak
Hodgkina), rak płuca, rak nerki, nowotwory przewodu
pokarmowego
Bibliografia:

Onkologia kliniczna. T. 1 / red. Maciej Krzakowski ; [aut.
Małgorzata Bała i in.] ; pod patronatem Polskiego Towarzystwa
Onkologii Klinicznej. Warszawa : Wydawnictwo Medyczne
Borgis, 2006

Onkologia : podręcznik dla studentów i lekarzy / pod red.
Radzisława Kordka i in. Wydawnictwo Gdańsk : Via Medica,
2007.

Choroby skóry : dla studentów medycyny i lekarzy / Stefania
Jabłońska, Tadeusz Chorzelski. Warszawa: Wydaw. Lekarskie
PZWL, 2001.

Dermatologia w praktyce  pod red. M. Błaszczyk Kostaneckiej,
H. Wolskiej, Warszawa: Wydaw. Lekarskie PZWL