toplazmatyczne (np. komórki rogów przednich rdzenia
Paranowotworowe zespoły
kręgowego i komórki Purkinjego móżdżku) lub na po-
65
neurologiczne
wierzchni komórek (np. bramkowane napięciem kana-
Kathryn J. Ruddy, Fred H. Hochberg
ły potasowe) bądz
w złączach synaptycznych. Dlatego,
w większości przypadków, przeciwciała same nie uszka-
Tłumaczenie: Iwona Daniluk
dzają bezpośrednio komórek, ale jest bardziej prawdo-
podobne, że współistniejąca komórkowa odpowiedz

immunologiczna lub reakcja przeciwciała z białkiem
WST
P
na powierzchni komórki faktycznie powodują objawy
Paranowotworowe zespoły neurologiczne (tab. 65-1) neurologiczne (1).
występują przed lub w przebiegu nowotworu i nie są Reakcja immunologiczna charakteryzuje się wzro-
związane z: nacieczeniem przez guz, zakażeniem, nie- stem liczby białych krwinek w płynie mózgowo-
dokrwieniem ani toksycznością leczenia. Zespoły te do- -rdzeniowym (cerebrospinal fluid  CSF) oraz syntezą
tyczą mniej niż 1% pacjentów z choroba nowotworową, IgG in situ. Obrazowanie MRI w sekwencji Flair i po
ale wyższe ryzyko ich wystąpienia łączy się z pewnymi podaniu gadolinu może sugerować reakcję zapalną,
nowotworami, takimi jak: drobnokomórkowy rak płu- podobnie jak rzadko wykonywana biopsja lub bada-
ca (DRP; small cell lung cancer  SCLC), neuroblastoma nie pośmiertne. Odpowiedzialne przeciwciała mogą
i grasiczak. być czasem wyodrębnione z surowicy i/lub CSF, jed-
Wiele zespołów paranowotworowych związanych nak ich wykrycie może wymagać badań naukowych,
jest z wytwarzaniem przeciwciał, które są skierowa- które identyfikują nowe przeciwciała. Ostatnie badanie
ne przeciwko antygenom obecnym w tkankach guza 60 000 pacjentów badanych przez 4 lata w Mayo Clinic
i tkankach układu nerwowego. Konsekwencją jest hu- z powodu zespołów paranowotworowych wykazało, że
moralna i komórkowa odpowiedz
immunologiczna tylko 553 (0,9%) posiadało znane przeciwciała. Niektó-
przeciwko temu antygenowi. Antygeny mogą być cy- rzy chorzy mieli wiele przeciwciał równocześnie (2).
TABELA 65-1
Klasyczne objawy zespołów paranowotworowych
Zespół Objawy
Paranowotworowe zwyrodnienie Nagły początek (od godziny do tygodni), ataksja tułowia i kończyn, zawroty głowy,
móżdżku (paraneoplastic cerebel- nudności, podwójne widzenie, zaburzenia połykania, objawy z górnego i dolnego
lar degeneration  PCD) neuronu ruchowego, oczopląs
Paranowotworowe zapalenie Podostre zmiany stanu psychicznego, ubytki świeżej pamięci, labilność emocjonal-
mózgu i rdzenia (paraneoplastic na, drgawki
encephalomyelitis  PEM)
Opsoklonie-mioklonie (parane- Opsoklonie  zrywania gałek ocznych o dużej amplitudzie i inne objawy oczne,
oplastic opsoclonus-myoclonus często związane z ataksją, ale nie z miokloniami w raku sutka
 POM) Mioklonie  skurcze mięśni, obniżone napięcie, drażliwość, występują w połączeniu
z opsokloniami, często towarzyszy im ataksja i encefalopatia, która może przejść
w śpiączkę
Retinopatia związana Nadwrażliwość na światło i utrata wzroku, może zaczynać się jednostronnie i po-
z nowotworem (cancer- stępować do obustronnej ślepoty w ciągu 6-8 mies.
associated retinopathy  CAR)
Retinopatia związana Nagłe wzrokowe błyski, migotanie, nocna ślepota, stopniowa utrata obwodowego
z czerniakiem (melanoma-asso- pola widzenia, niepostępująca do całkowitej ślepoty
ciated retinopathy  MAR)
Zespół uogólnionej sztywności Sztywność osiowa, deformacje kręgosłupa, deskowaty brzuch, bolesne skurcze
(stiff person syndrome  SPS) mięśni wyzwalane przez nagłe ruchy, hałas, niepokój emocjonalny
Zapalenie zwojów korzeni Zaburzenia czucia (bólu, temperatury, dotyku i czucia głębokiego)
grzbietowych
Polineuropatia czuciowo- Zaburzenia czuciowe i/lub ruchowe, często z drżeniami i zaburzeniami chodu
-ruchowa
Neuropatia autonomiczna Niedociśnienie ortostatyczne, impotencja, pseudoniedrożność jelit
Neuromiotonia Drżenia pęczkowe, opóz
niony rozkurcz mięsni, osłabienie
Zespół miasteniczny Lamberta- Osłabienie mięśni bliższych odcinków kończyn, u niektórych pacjentów ulegające
-Eatona (Lambert-Eaton myasthe- poprawie wraz z powtarzaniem czynności
nic syndrome  LEMS)
Miopatia Osłabienie mięśni odcinków bliższych kończyn
 421 
Część XVII: Neuroonkologia
TABELA 65-2
Dokładnie określone przeciwciała ściśle związane z neurologicznymi zespołami paranowotworowymi
Przeciwciało Antygeny Główne zespoły Powszechne nowotwory
Anty-Yo (PCA1 = cdr2) 34 i 62 kD w cytoplazmie komó- PCD, POM Rak jajnika i piersi
rek Purkinjego
Anty-Hu (ANNA-1) 35-40 kD, skupione w jądrach PEM, z układu autono- DRP, neuroblastoma
micznego,
POM
Anty-Ri (ANNA-2) 55 i 80 kD, skupione w jądrach PEM, POM Rak piersi i narządu rodne-
komórek OUN go, DRP
Anty-amfifizyna 128 kD SPS, PEM, Rak piersi, DRP
PCD, POM
Anty-Ma (Ta) 40 i 42 kD, PEM, POM Guzy jądra i płuca
w jądrach komórek
Anty-CRMP5 (CV2) 66 kD w cytoplazmie komórek PCD, PEM, neuropatia DRP, grasiczak
OUN obwodowa
Jest prawdopodobne, że 40% pacjentów z określonym choroby. Może to częściowo tłumaczyć przedłużone
zespołem paranowotworowym nie posiada wykrywal- przeżycie pacjentów z zespołami paranowotworowymi.
nego charakterystycznego przeciwciała (3). Ponadto wcześniejsze rozpoznanie choroby nowotwo-
Rozpoznanie zespołu paranowotworowego jest rowej może korelować z większą szansą na wyleczenie.
przede wszystkim kliniczne i zwykle stawia się je w na- Bardziej kontrowersyjne jest twierdzenie, że lepsza pro-
stępujących okolicznościach: 1) rozwój klasycznego gnoza może odzwierciedlać immunologiczną kontrolę
zespołu neurologicznego paranowotworowego u pa- choroby nowotworowej. Obecność neurologicznego
cjenta, o którym wiadomo, że miał nowotwór w ciągu zespołu paranowotworowego wprowadza nowy czyn-
ostatnich 5 lat; 2) nieklasyczny zespół neurologiczny ze nik w planowanie leczenia pacjenta z chorobą nowo-
zidentyfikowanymi przeciwciałami onkoneuronalnymi tworową. W leczeniu choroby nowotworowej dąży się
(niekoniecznie dokładnie określonymi); w kontekście do osiągnięcia równowagi pomiędzy maksymalnym
rozpoznania nowotworu w ciągu 5 lat; 3) nowy zespół efektem uszkadzającym tkanki guza a minimalnymi
neurologiczny, który ulega poprawie po leczeniu prze- działaniami niepożądanymi, obejmującymi ponadto
ciwnowotworowym bez leczenia immunosupresyjnego; uszkodzenie układu nerwowego. Napromienianie pól,
4) zespół neurologiczny (klasyczny lub nie) z dokładnie które obejmują rdzeń kręgowy, może pogorszyć mie-
określonymi przeciwciałami onkoneuronalnymi, któ- lopatię związaną z zespołem paranowotworowym, po-
rych wykrycie wyprzedza rozpoznanie choroby nowo- dobnie jak podawanie pochodnych platyny pacjentom
tworowej. Tabele 65-2 i 65-3 opisują dobrze określone z podostrymi neuropatiami.
przeciwciała, często związane z zespołami paranowo- Leczenie tych zespołów polega zarówno na leczeniu
tworowymi. przeciwnowotworowym, mającym na celu osłabienie
Ponieważ zespoły paranowotworowe często zwia- odpowiedzi immunologicznej, wywołanej przez nowo-
stują chorobę nowotworową, pacjent może być zdia- twór, jak i bezpośredniej supresji odpowiedzi immuno-
gnozowany i wcześnie leczony w naturalnym przebiegu
TABELA 65-3
Przeciwciała częściowo określone lub często spotykane niezależnie od nowotworów
Przeciwciało Antygeny Główne zespoły Nowotwory
Anty-VGCC 64 kD w złączach nerwowo-mięś- LEMS, PCD DRP, chłoniak
niowych i komórkach Purkinjego
Anty-Zic4 Zinc-finger PCD DRP
Anty-Tr PCD Choroba Hodgkina
Anty-mGluR1 PCD Choroba Hodgkina
ANNA-3 170 kD PEM DRP
Anty-rekoweryna CAR DRP
Anty-gefyryna 23 kD w fotoreceptorach SPS Rak piersi, DRP
Anty-VGKC Neuromiotonia Grasiczak, DRP, choroba
Hodgkina
Anty-MAG Obwodowa neuropatia Makroglobulinemia Walden-
str�ma
 422 
Rozdział 65: Paranowotworowe zespoły neurologiczne
logicznej przez leki steroidowe, Rituxan, immunoglo- immunoglobulin oraz czterech cyklach karboplatyny
buliny oraz plazmaferezę. i paklitakselu (8).
Zespoły śmierci neuronu (jak zwyrodnienie móżdż- Ponieważ choroba przeciwciał anty-Yo jest tak czę-
ku, rdzenia kręgowego czy siatkówki) są najtrudniejsze sto związana z rakiem piersi i jajnika, każda kobieta,
do leczenia, podczas gdy zespoły zapalne [układu lim- która rozwija ostre lub podostre objawy móżdżkowe,
bicznego, grzbietowych korzeni nerwowych czy strefy powinna mieć badanie w kierunku anty-Yo. Jeśli wy-
wyjścia korzeni (Guillaina-Barr�go)] poddają się lecze- kryte zostaje to przeciwciało, należy wykonać badania
niu w umiarkowanym stopniu. Najbardziej podatne na radiologiczne w celu wykluczenia raka jajnika (będące-
terapię są zespoły (miasteniczny, uogólnionej sztywno- go w 46% przyczyną PCD związanego z anty-Yo) i raka
ści) obejmujące blokadę przekaz
nictwa złącza nerwo- piersi (leżącego u podstaw 24% tego zespołu). Badania
wo-mięśniowego (neuromuscular junction  NMJ) (5). mogą wymagać powtórzenia, ponieważ objawy neuro-
W niniejszym rozdziale dokonano przeglądu oceny logiczne mogą sygnalizować obecność bardzo małego
klinicznej, biologii i postępowania w różnych zespołach zlokalizowanego guza. Dwie trzecie pacjentów z PCD,
paranowotworowych. z przeciwciałami anty-Yo, nie ma rozpoznanej choro-
by nowotworowej, w czasie gdy zaczynają się objawy
neurologiczne i z reguły PCD występuje w zestawieniu
ZESPOA
Y DOTYCZ
CE OŚRODKOWEGO
z produkcją przeciwciał bez nowotworu w 10% przy-
UKA
ADU NERWOWEGO
padków. Inne nowotwory ginekologiczne, gruczolako-
raki o nieznanym punkcie wyjścia, raki oskrzeli, choro-
Paranowotworowe zwyrodnienie móżdżku
ba Hodgkina i raki żołądka są mniej częstą przyczyną
Paranowotworowe zwyrodnienie móżdżku (parane- PCD.
oplastic cerebellar degeneration  PCD), często związane PCD rozwija się także w połączeniu z autoprzeciw-
z przeciwciałem anty-Yo przeciwko komórkom Purkin- ciałami innymi niż anty-Yo. U pacjentów z DRP PCD
jego (Purkinje-cell antibody-1  PCA-1), określanym było wiązane z następującymi przeciwciałami: 1) biał-
także jako cdr-2 (ang. cerebellar degeneration related-2), kowy mediator odpowiedzi kolapsyny (collapsin-re-
występuje u kobiet z rakiem piersi lub jajnika. Przeciw- sponse mediator protein 5  CRMP5) (z którym także
ciała Yo są skierowane przeciwko dwóm białkom (jed- występuje obwodowa neuropatia); 2) Zic4 (z którymi
no o masie 34 kDa i drugie o masie 62 kDa) w cyto- też występuje PEM); 3) przeciwko bramkowanym na-
plazmie móżdżkowych komórek Purkinjego (6). Utrata pięciem kanałom wapniowym (voltage-gated calcium
komórek związana jest z postępującą ataksją chodu, channel  VGCC) (biorących również udział w powsta-
a następnie kończyn i z mową skandowaną. W gruncie waniu zespołu Lamberta-Eatona); 4) PCA-2. Anty-Zic4
rzeczy nieodwracalne są objawy związane z pniem mó- często pojawiają się w połączeniu z innymi autoprze-
zgu i móżdżkowe, jak: podwójne widzenie, zaburzenia ciwciałami, ale  jeśli są znajdowane oddzielnie  to
połykania i oczopląs we wszystkich kierunkach patrze- wyłącznie w PCD (9).
nia. Jakkolwiek móżdżek nie jest uważany za ośrodek W chorobie Hodgkina anty-Tr (wykrywane w cyto-
kontrolujący emocje i inteligencję, 20% pacjentów plazmie komórek Purkinjego) i przeciwciała przeciwko
doświadcza labilności emocjonalnej oraz ubytków pa- receptorowi glutaminianu metabotropowego są znajdo-
mięci. Zespoły rzadko są  czyste . Odruch Babińskiego wane w surowicy i/lub płynie mózgowo-rdzeniowym
z górnego neuronu ruchowego znajdowany jest u poło- w połączeniu z PCD. PCD obserwowano nawet u pa-
wy pacjentów, a u mniejszości  utrata dolnego neu- cjentów w całkowitej remisji, jednak może on rozwinąć
ronu ruchowego i obwodowego czuciowego. Objawy się też w czasie początkowego rozpoznania bądz
nawro-
rozwijają się w ciągu tygodni i powszechnie postępują tu. Jest bardziej prawdopodobne, że PCD w chorobie
do praktycznie całkowitej niepełnosprawności. Tylko Hodgkina ustąpi wraz z leczeniem przeciwnowotworo-
30% pacjentów może chodzić bez asekuracji, a wielu nie wym niż ten sam zespół związany z anty-Yo (7).
może pisać, samodzielnie jeść i przełykać (7).
Paranowotworowe zapalenie mózgu i rdzenia
Badania MRI i TK mózgu rzadko ujawniają niepra-
(paraneoplastic encephalomyelitis  PEM)
widłowości inne niż utrata prawidłowej architektury
móżdżku i uwydatnienie zakrętów móżdżku. CSF za- Paranowotworowe zapalenie mózgu i rdzenia może
wiera: limfocyty T, białko o podwyższonym stężeniu dotyczyć: środkowych płatów skroniowych, sródmó-
oraz IgG. Leczenie jest zwykle nieskuteczne wobec zgowia, mostu i rdzenia przedłużonego. Objawy zależą
zniszczenia komórek i konieczne jest natychmiasto- od lokalizacji nacieków limfocytów T. Zapalenie ukła-
we rozpoczęcie terapii zarówno nowotworu, jak i na- du limbicznego powoduje: zaburzenia pamięci krótko-
stępstw paranowotworowych (7). Na przykład Phupha- trwałej, depresję oraz labilność emocjonalną. Zapalenie
nich i Brock opisali dwa przypadki anty-Yo PCD zwią- płatów czołowych i skroniowych może powodować
zanego z rakiem jajnika, który ustąpił po trzech cyklach drgawki. W badaniu MR stwierdza się nieprawidłowo-
ści w sekwencji Flair i po podaniu gadolinu, a przypo-
 423