Urodził się 5 lutego 1964 roku w Seattle, w stanie Washington, jako Michael McKagan, najmłodszy z ośmiorga rodzeństwa. Duff (to jego punkowe imię, które nadali mu ponoć rodzice, gdy miał 2 lata) dorastał wśród muzyki. Jego ojciec śpiewał we "fryzjerskim" kwartecie wokalnym, a większość jego sióstr i braci potrafiła grać przynajmniej na jednym instrumencie. To właśnie brat Bruce, także basista nauczył go pierwszych podstawowych chwytów.

Jeśli chodzi o muzykę, punk rock był pierwszą miłością Duff'a, a między piętnastym a dziewiętnastym rokiem życia grał, jak sam przyznaje, w "ponad trzydziestu zespołach nowofalowych" w samym tylko Seattle. I to nie zawsze jako basista. W swoim czasie próbował również sił na perkusji i gitarze. W pewnym momencie o mały włos nie został perkusistą w angielskiej protopunkowej grupie Angelic Upstars. Poznałem ich, gdy wiele lat temu przyjechali do Seattle i koczowali u mojego kumpla. Grałem wtedy na perkusji. Pewnego dnia, ni stąd, ni zowąd, zadzwonili do mnie z San Francisco - powiedzieli, że szukają nowego perkusisty, i spytali, czy mnie by to interesowało. Sprawy posunęły się aż do prób z Upstars, ale gdy stało się jasne, że przyłączenie się do zespołu pociągnie za sobą przeniesienie się na stałe do Anglii, Duff wycofał się. Wtedy srałem po nogach ze strachu na samą myśl o takim skoku - przyznaje. Odrzuciłem więc ich ofertę i zostałem w grupie, w której wtedy byłem.

Nie na długo jednak. Zaledwie dwudziestolatek, ale już weteran, Duff był "znudzony do szpiku kości" prowincjonalną sceną rockową z Seattle i zdecydował, że czas, aby wyruszyć na poszukiwanie jakiegoś nowego i bardziej obiecującego miejsca, konkretnie do Los Angeles. Ta decyzja skłoniła go do powrotu do gitary basowej, choć obecnie często udziela się również jako gitarzysta. Ale, jak wspomina wiele lat później: Słyszałem te wszystkie legendy o L.A., no wiesz, że są tam miliony świetnych gitarzystów. Naprawdę nie uważałem się za aż tak dobrego, by marzyć o miejscu w czołówce. Żeby więc chociaż jedną nogę postawić za tym kurewskim progiem, postanowiłem kupić gitarę basową i wzmacniacz i tak pojechałem do L.A.

Duff miał szczęście. Po przyjeździe najpierw znalazł się w luźnej grupie o nazwie Road Crew, złożonej z dwóch muzyków i psa. Ci dwaj to Mulat o łagodnym usposobieniu i kręconych włosach, gitarzysta zwany po prostu Slash oraz facet o jasnej skórze, niezwykle zarozumiały i z niewyparzoną gębą, nazwiskiem Steven Adler - perkusista.

Road Crew stale poszukiwali muzyków, ponieważ - oprócz Slash'a i Steven'a nikt nie zagrzał tam dłużej miejsca. Duff po przeczytaniu ogłoszenia Slash'a w gazecie zadzwonił do niego, sądząc, że "ktoś o takiej ksywce będzie z pewnością jakimś punkiem. Gdy zadzwoniłem, ledwo mogłem go zrozumieć przez telefon, ale powiedział, że wpływ na nich mieli Aerosmith, Alice Cooper, AC/DC, Motorhead, więc pomyślałem sobie: spoko spróbuje."

Przesłuchanie Duff'a odbyło się w barku kawowym w żydowskim sklepie delikatesowym, zwanym Cantners, w którym Slash stale przesiadywał w tamtych dniach. Duff był wciąż punkiem, ze sterczącymi, krótko obciętymi włosami, ufarbowanymi na różne odcienie czerwieni, czerni i blond. "Wchodzę więc, spodziewając się zobaczyć jakiegoś swojskiego punka a tam siedzieli Slash i Steven ze swoimi dziewczynami, strasznie zmarnowani. Dziewczyny od razu pomyślały, że jestem homo z powodu włosów".

Ponieważ żadna ze stron właściwie nie mogła pozwolić sobie na wybrzydzanie, wiosną 1985 roku Duff na krótko dołączył do Road Crew.

Kiedy jednak okazało się, że próby były niemal równie rzadkie jak występy, Duff postanowił wkrótce znowu przestudiować rubrykę "Muzycy poszukiwani" w prasie muzycznej. Znalazł w niej numer telefonu Axl'a. "Niestety, ten skład był naprawdę bardzo niedobry. Oscylował między źle i gorzej" - Duff przyznał z uśmiechem, mając na myśli obsadę Guns N' Roses w chwili przyłączenia się do nich. "Zacząłem zastanawiać się, po co zawracam sobie głowę zespołem, który niczym nie różni się od tych wszystkich kapel w Seattle, w których grałem". Punkt zwrotny nastąpił wówczas, kiedy Tracii Guns i Rob Gardener "wyślizgnęli się" z cyklu skromnych występów na Zachodnim Wybrzeżu, które Duff załatwił z wielkim mozołem, korzystając z łaskawości innych i odwołując się do starych znajomości, sięgających czasów Seattle. W niecałe 72 godziny przed pierwszym koncertem, który zorganizował w Seattle, zdesperowany Duff wpadł na pomysł sprowadzenia swoich dawnych kolegów z Road Crew, Slash'a i Steven'a, jako nadzwyczajne zastępstwo. Oczywiście, nie mieli oni wtedy nic lepszego do roboty. I oto w ten sposób zaczęła się historia Guns N' Roses.