Zakres badań przedklinicznych koniecznych do

przedstawienia przez aplikanta w procesie dopuszczania do

obrotu nowego produktu leczniczego

•

podstawowe badania

farmakologiczne

•

badanie

toksyczności po jednorazowym podaniu,

na co najmniej dwóch gatunkach

ssaków/ustalenie dawki toksycznej

•

badanie

toksyczności po podaniu wielokrotnym

, na dwóch gatunkach ssaków (przy czym

jeden z nich nie może być gryzoniem)

•

badanie wpływu na reprodukcję

•

badanie embriotoksyczności, toksyczności dla płodu i toksyczności

okołoporodowej

•

badanie działania

mutagennego

•

badanie działania

onkogennego

•

badania

farmakologiczne

w powiązaniu z bezpieczeństwem

•

badania

farmakodynamiki

•

badania różnych faz

farmakokinetyki

(w tym

toksykokinetyki

)

•

badania

tolerancji miejscowej

Dyrektywa EC 2001/83, Ustawa Prawo farmaceutyczne z dnia 6 września 2001 (Dz.U. 2001 Nr 126,
poz. 1381) z późn. Zm. [Ustawa o zmianie ustawy Prawo farmaceutyczne z 30 marca 2007
(Dz.U.2005 nr 75 poz. 492)]

Badania kliniczne

I faza

N= 20-100 PK

Zależność ndl od dawki

Zakończone
sukcesem - ok.
70%

II faza

N=kilkaset Względna skuteczność

i bezpieczeństwo

Zakończone
sukcesem - 1/3

III faza N=kilkaset

do kilku
tysięcy

Dokładniejsza analiza
skuteczności i
bezpieczeństwa

Zakończone
sukcesem 70-90% z
tych, które weszły
do III fazy

IV faza

Post Marketing
Surveillance
Trials

Długoterminowa ocena
przydatności, QL, analizy
kosztowej efektywności

ndl – niepożądane działania leków, PK-farmakokinetyka, QL – jakość życia

Lek o pożądanym profilu farmakokinetycznym

A

Jest dobrze wchłaniany do krążenia ogólnego, uzyskuje odpowiedni dla
działania farmakologicznego stopień absorpcji

D

Dostarczony do docelowej tkanki/receptora w odpowiedniej ilości
(i szybkości), bez potrzeby stosowania sub-toksycznych czy toksycznych
dawek
Wiązanie z białkami nie powoduje niebezpiecznych interakcji lekowych i nie
prowadzi do nagłych zmian w stężeniu leku

M

Wykazuje małe ryzyko niebezpiecznych interakcji lekowych (metabolizm
P450 - CYP 2D6)
Biotransformacja nie osłabia skuteczności (słaba skuteczność leku może być
wynikiem intensywnej biotransformacji lub klirensu do nieaktywnych
metabolitów poprzez enzymy cytochromu P450)

E

Jest eliminowany z ustroju bez toksycznych efektów
Posiada akceptowalny dla planowanej terapii okres półtrwania

PODSTAWOWE POJĘCIA

OGÓLNE

• transport przez błony biologiczne (leki przechodzą

głównie przez komórki a nie między nimi)

• rzędowość procesów kinetycznych (kinetyka

liniowa i nieliniowa)

• model kompartmentowy
• stan stacjonarny (C

SS

)

PODSTAWOWE POJĘCIA

DOTYCZĄCE POSZCZEGÓLNYCH

PROCESÓW

• biodostępność (F)
• powierzchnia pod krzywą zmian stężenia leku we

krwi w czasie (AUC)

• wiązanie z białkami krwi (tkanek)
• pozorna objętość dystrybucji (V)
• klirens (CL, CL

R

, CL

H

,CL

O

)

• okres półtrwania leku (okres połowicznej eliminacji

leku) (t

1/2

)

okres połowicznego wchłaniania, okres połowicznej

dystrybucji,

TRANSPORT

• dyfuzja bierna - główny mechanizm:

dC/dt = -D x A/h x (Co-Ci) – wzór Ficka

• transport ułatwiony
• transport aktywny (pierwotnie lub wtórnie)
• filtracja przez pory (transport konwekcyjny)
• pinocytoza

Transport ułatwiony i aktywny –

białka transportujące leki

• Nadrodzina ABC (ATP Binding Cassette) –

kasety białek związanych z ATP; 7 rodzin

ABCA do ABCG; 49 genów kodujących

białka; transport aktywny

dawniej MRP (multidrug resistance-associated protein)

• Nadrodzina SLC (SoLute Carrier

transporters) – nośników substancji

rozpuszczonych; 43 rodziny; 300 genów;

transport ułatwiony

Udział transporterów błonowych w procesach kinetycznych

Najlepiej scharakteryzowane białko

transportowe dla leków z ABC

produkt ekspresji genu ABCB1(MDR1)

(

A

TP-

B

inding

C

assette, subfamily

B

, member

1

– ABCB1),

dawniej nazywanego genem oporności wielolekowej MDR1

(

M

ulti

D

rug

R

esistance 1 – MDR1),

odpowiadającego za wytwarzanie

białka P-glikoproteiny (

P-gp

)

WCHŁANIANIE

BIODOSTĘPNOŚĆ (F) - określa część dawki leku,
która przedostała się z miejsca podania do krążenia
ogólnego i szybkość tego procesu (

okres połowicznego wchłaniania

).

Do oceny

BIODOSTĘPNOŚCI i BIORÓWNOWAŻNOŚCI
wykorzystuje się C

max

, t

max

i AUC (miara ilości leku

jaka dostaje się do krążenia)

Biodostępność

względna!

WCHŁANIANIE

F=AUC

p.o.\i.m.\s.c.

x D

i.v.

/AUC

i.v

x D

p.o.\i.m.\s.c.

poza wchłanianiem o F decyduje efekt pierwszego
przejścia: degradacja przez enzymy nabłonka jelit,
wątroby i wydzielanie do żółci

F= 1 - E

H

= 1 - (CL

H

/Q

H

)

AUC

0



t

AUC

0



Linearna metoda trapezów

Logarytmiczna metoda trapezów

AUC

t1



t2

=



t x C

1

+ C

2

AUC

t1



t2

=



t x C

2

- C

1

ln C

2

/C

1

2



t = t

2

– t

1

+ wyliczenie AUC po

ostatnim oznaczeniu Cp

AUC (po ostatnim oznaczeniu C) =

C

ostatnie zmierzone

k

KINETYKA LINIOWA

• szybkość procesu zależy od stężenia leku

dC/dt ~ +/-C lub dC/dt = +/-kC



lnC = lnC

0

+/- kt

k = lnC

1

– lnC

2

/t

2

– t

1

• okres półtrwania procesu jest stały
• na wykresie półlogarytmicznym zależność zmian

stężeń w czasie ma przebieg prostoliniowy

KINETYKA LINIOWA

• AUC jest proporcjonalna do dawki
• ilość wydalanego w formie nie zmienionej leku jest

proporcjonalna do dawki

• skład powstających metabolitów nie zależy od dawki
• stężenie w stanie stacjonarnym (Css) jest proporcjonalne do

dawki

KINETYKA NIELINIOWA

• szybkość procesu nie zależy od stężenia leku

dC/dt = +/-kC

n

, n=0

dC/dt = +/-k, wysycenie

• okres półtrwania procesu jest zmienny, wraz ze

wzrostem dawki ulega wydłużeniu

• na wykresie półlogarytmicznym zależność zmian

stężeń w czasie ma przebieg nieprostoliniowy

wysycenie wiązania z białkami, metabolizmu, aktywnego transportu

nerkowego

KINETYKA NIELINIOWA

• AUC jest nieproporcjonalna do dawki
• ilość wydalanego w formie nie zmienionej leku jest

nieproporcjonalna do dawki

• dochodzi do zmian w składzie powstających metabolitów

wraz ze wzrostem dawki

• stężenie w stanie stacjonarnym (Css) jest nieproporcjonalne

do dawki

Przewód pokarmowy

- nieprzewidywalny wpływ

patologii na wchłanianie

• Zmienione tempo opróżniania żołądka
• Zmieniony pasaż jelitowy
• Zespoły złego wchłaniania

Dziwny jest ten świat,

czyli zaskakujący przykład

• Co spowoduje achlorhydria soku żołądkowego

jeśli chodzi o wchłanianie ASA?

• Teoretycznie zmniejszenie wchłaniania.
• A praktycznie stwierdzono większe stężenie

salicylanów we krwi osiągnięte w krótszym
czasie.

Opróżnianie żołądka

• Spowolnienie opróżniania żołądka wpływa

na tempo wchłaniania leków:

Istotne klinicznie w leczenia abortywnym, np.

napadu migrenowego. Metoklopramid IM
poprawia skuteczność NLPZ.

Tempo wchłaniania leków w

różnych stanach

Choroba

Przyspieszenie

Zwolnienie

Wrzód żołądka

+

Wrzód 12nicy

+

Stenoza odźwiernika

+

Migrena

+

Ostra faza zawału serca

+

Poród

+

Uraz i ból

+

Tempo wchłaniania leków w

ramach interakcji lekowych

Lek

Przyspieszenie

Zwolnienie

Cholinolityki, w tym TLP

+

Opioidy

+

Wodorowęglan sodu

+

Tlenek glinu

+

Metoklopramid

+

Domperidon

+

Cizaprid

+

Erytromycyna

+

Perystaltyka

• Przyspieszenie perystaltyki zmniejsza

biodostępność:

- skraca się czas uwalniania (rozpuszczania), a

zatem proces ten jest niekompletny

- skraca się czas wchłaniania

Dotyczy to przede wszystkim leków słabo

rozpuszczalnych, o zmiennym wchłanianiu i

preparatów o zmodyfikowanym uwalnianiu.

Zespoły złego wchłaniania

• Należało by się spodziewać, ze wchłanianie leków będzie

zaburzone, tak jak składników pokarmowych.

• Ale w praktyce poza zmniejszeniem/zwolnieniem wchłaniania

stwierdza się dla wielu leków brak zmian biodostępności
(ASA) lub zwiększenie biodostępności (ko-trimoksazol,
propranolol)

• Przy czym w różnych chorobach sytuacja jest odmienna, np.

stwierdzono różnice biodostępność leków w ch. trzewnej i w
ch. Leśniowskiego-Crohna

• A jeśli zaburzenia wchłaniania są spowodowane niedoborami

ee. trzustkowych to sytuacja jeszcze b. się komplikuje (np.
digoksyna)

Choroba trzewna

Wchłanianie jelitowe normalizuje się po 6-8

miesiącach stosowania diety bezglutenowej

Czyli...

...nie ma arbitralnych i ujednoliconych danych

dotyczących korekty dawki w patologiach pasażu

i wchłaniania.