26 Â

WIAT

N

AUKI

Paêdziernik 1997

W

wieku pi´ciu lat na pozór
zdrowy ch∏opiec zaczà∏ z nie
wyjaÊnionych przyczyn tra-

ciç s∏uch i przed osiàgni´ciem 18 roku
˝ycia og∏uch∏ ca∏kowicie. Postawiono
tymczasowà diagnoz´, ˝e jest on hiper-
aktywny, mia∏ kilka napadów drgawek.
Gdy skoƒczy∏ 23 lata, stwierdzono te˝
problemy ze wzrokiem – zaçm´, jaskr´
i post´pujàcà degeneracj´ siatkówki.
W ciàgu nast´pnych pi´ciu lat napady
drgawek si´ nasili∏y, a nerki przesta∏y
pracowaç. Zmar∏ w wieku 28 lat z po-
wodu niewydolnoÊci nerek i zaka˝enia
ogólnoustrojowego.

Przyczyn´ jego problemów ze zdro-

wiem stanowi∏a drobna niedoskona∏oÊç
w genach, ale nie w tych powszechnie
znanych, które sà po∏o˝one w d∏ugich
liniowych ∏aƒcuchach chromosomalne-

go DNA obecnego w ka˝-
dym jàdrze komórkowym.
UÊmierci∏a go anomalia w mniej
znanym kolistym DNA znajdujàcym
si´ w mitochondriach komórkowych –
zak∏adach energetycznych komórek.
Ka˝de takie kó∏ko zawiera informacj´
genetycznà o 37 z czàsteczek, których
mitochondria potrzebujà, by generowaç
energi´.

Od 1963 roku naukowcy wiedzà, ˝e

mitochondria zwierz´ce zawierajà w∏a-
sne geny, ale wyst´pujàcych w nich
zmian nie wiàzano z ludzkimi choroba-
mi. Dopiero w 1988 roku w moim labo-
ratorium w Emory University ustalono,
˝e przyczynà pewnego rodzaju Êlepoty
wyst´pujàcej w kilku rodzinach u m∏o-
dych osób (dziedziczna neuropatia ner-
wu wzrokowego – tzw. zespó∏ Lebera)

jest niewielka mutacja w genie mito-
chondrialnym. Mniej wi´cej w tym sa-
mym czasie Ian J. Holt, Anita E. Har-
ding i John A. Morgan-Hughes z
Institute of Neurology w Londynie
stwierdzili zwiàzek mi´dzy delecjami
stosunkowo du˝ych odcinków mito-
chondrialnego DNA a post´pujàcymi
chorobami mi´Êni.

Obecnie naukowcy w Emory i w in-

nych oÊrodkach wiedzà, ˝e wady w mi-
tochondrialnym DNA powodujà szero-
ki zakres zaburzeƒ lub sprzyjajà ich
powstaniu; niektóre z nich sà ma∏o po-
znane, ale potencjalnie zabójcze. Byç mo-

Mitochondrialny DNA

w starzeniu si´ i chorobie

Defekty w DNA, który znajduje si´ nie w chromosomach,

ale w strukturach komórkowych zwanych mitochondriami, mogà powodowaç

kilkanaÊcie chorób, a byç mo˝e tak˝e wiele dolegliwoÊci osób starszych

Douglas C. Wallace

ROB WOOD

Wood Ronsaville Harlin, Inc. (rysunki)

; DOUGLAS C. WALLACE

(skan mózgu)

KOMÓRKA

MITOCHONDRIUM

Â

WIAT

N

AUKI

Paêdziernik 1997 27

˝e bardziej powszechne zainteresowa-
nie wzbudzi to, ˝e mutacje w mitochon-
drialnym DNA majà swój udzia∏ w co
najmniej kilku (a mo˝e nawet w wielu)
przypadkach cukrzycy i niewydolnoÊci
serca. Coraz wi´cej dowodów wskazuje
te˝, ˝e defekty w genach mitochondrial-
nych mogà odgrywaç rol´ w procesie
starzenia si´ i przewlek∏ych chorobach
zwyrodnieniowych wieku podesz∏ego,
takich jak choroba Alzheimera, i rozma-
itych zaburzeniach ruchowych.

Mitochondrialny DNA przyciàga

ostatnio uwag´ tak˝e z innych przyczyn.
Dzi´ki porównaniu sekwencji zasad
(zmiennych „szczebli”, czyli jednostek
kodujàcych w „drabince” DNA) mito-
chondrialnego DNA ró˝nych populacji
na Ziemi naukowcy uzyskali ekscytu-
jàce dane o ewolucji i globalnych migra-
cjach wspó∏czesnego gatunku ludzkie-
go [ramka na stronach 32–33]. Tak˝e
w medycynie sàdowej porównania na
mniejszà skal´ okaza∏y si´ przydatne
w identyfikacji szczàtków ˝o∏nierzy za-
ginionych w czasie dzia∏aƒ bojowych
(i innych nie˝yjàcych od dawna osób)
oraz w ustaleniu, czy oskar˝eni sà rze-
czywiÊcie odpowiedzialni za zarzuca-
ne im czyny [ramka na stronie 30].

Choç do niedawna wi´kszoÊç biolo-

gów zwraca∏a jedynie niewielkà uwag´
na mitochondrialny DNA, mo˝na by∏o
przewidzieç, ˝e mutacje w tych struktu-

rach wywierajà wp∏yw na choro-

by ludzkie. Mitochondria dostar-

czajà oko∏o 90% energii, której

komórki – a przeto tkanki, na-

rzàdy i ca∏e cia∏o – potrzebu-

jà, by funkcjonowaç.

Energia generowana

jest w skomplikowanym

procesie, który obejmu-

je przekazywanie elek-

tronów poprzez seri´

kompleksów bia∏kowych

(zwanych ∏àcznie ∏aƒcu-

chem oddechowym). To

przekazywanie umo˝liwia in-

nemu kompleksowi (syntazie

ATP) syntez´ ATP (trifosforanu ade-

nozyny), czàsteczki niosàcej energi´.

Ju˝ wczeÊniej wydawa∏o si´ logiczne,

˝e ka˝de znaczne upoÊledzenie produk-
cji ATP w mitochondriach mog∏oby
uszkodziç, a nawet zabiç komórki i spo-
wodowaç wadliwe funkcjonowanie tka-
nek oraz objawy chorobowe. Istotnie,
w 1962 roku Rolf Luft i jego wspó∏-
pracownicy z Karolinska Institutet i
Stockholms Universitet donieÊli, ˝e upo-
Êledzenie produkcji energii w mito-
chondriach powoduje ci´˝kà chorob´.
W koƒcu sta∏o si´ jasne, ˝e ubytek ener-
gii w komórce wp∏ywa najbardziej na
oÊrodkowy uk∏ad nerwowy, a nast´p-
nie (w kolejnoÊci zmniejszajàcej si´
wra˝liwoÊci) na mi´sieƒ sercowy, mi´-
Ênie szkieletowe, nerki i tkanki produ-
kujàce hormony.

Poczàtkowo wyjaÊnienia zaburzeƒ

mitochondrialnych szukano w muta-
cjach genów jàdrowych, poniewa˝ nie-
które z nich zawierajà informacj´
o sk∏adnikach mitochondriów. Ale we
wczesnych latach osiemdziesiàtych na-
ukowcy zorientowali si´, ˝e mitochon-
drialny DNA koduje du˝à liczb´ wa˝-
nych czàsteczek. OkreÊla on budow´ 13
bia∏ek (∏aƒcuchów aminokwasów) b´-
dàcych podjednostkami syntazy ATP
lub kompleksów ∏aƒcucha oddechowe-
go, a tak˝e 24 czàsteczek RNA (22 ro-
dzajów tRNA i 2 rodzajów rRNA –
przyp. t∏um.), które pomagajà wytwa-
rzaç te bia∏kowe podjednostki w mito-

chondriach. Powy˝sze odkrycia suge-
rowa∏y, ˝e mutacje w mitochondrial-
nym DNA wywo∏ujàce zmiany w bu-
dowie mitochondrialnych bia∏kek lub
RNA mog∏yby zaburzyç zdolnoÊç mi-
tochondriów do produkcji energii i wy-
wo∏ywaç choroby, co zosta∏o potwier-
dzone przez prace z 1988 roku.

Dziwne regu∏y dziedziczenia

Od 1988 roku badacze wykryli kilka

wa˝nych cech zespo∏ów chorobowych
powodowanych defektami w mitochon-
drialnym DNA. Schorzenia te sà na
przyk∏ad cz´sto dziedziczone, choç nie
w ten sam sposób jak te, które wywo-
∏ujà mutacje w genach jàdrowych. Po-
nadto trudniej przewidzieç ich objawy
ni˝ w przypadku mutacji jàdrowych.

Dobrze znane procesy rzàdzàce dzie-

dziczeniem chorób uwarunkowanych
przez mutacje w genach jàdrowych roz-
poczynajà si´ oczywiÊcie od zap∏odnie-
nia jaja przez plemnik. Jednokomórko-
wy zarodek, który powstaje w wyniku
tego po∏àczenia, ma pojedyncze jàdro
z zestawami zawierajàcych geny chro-
mosomów – oko∏o 100 tys. genów od
matki (rozsianych wzd∏u˝ oko∏o 3 mld
par zasad) i t´ samà liczb´ od ojca. Ko-
mórka i jej potomstwo wielokrotnie si´
dzieli, tworzàc w pe∏ni rozwini´ty or-
ganizm. Przed podzia∏em komórki po-
dwajajà chromosomy, tak ˝e mogà
przekazaç kompletny ich zestaw (mat-
czyny i ojcowski) ka˝dej komórce po-
tomnej. W ten sposób ka˝da komórka
cia∏a zawiera identyczne geny i iden-
tyczne mutacje.

Natomiast geny roz∏o˝one wzd∏u˝

16 569 par zasad ka˝dego kó∏ka mito-

KA˚DA KOMÓRKA ORGANIZMU zawiera setki mitochondriów –
fabryk energetycznych komórek. Pojedyncze mitochondrium zawie-
ra kilka kó∏ek DNA, a ka˝de kó∏ko – 37 genów zwiàzanych z produk-
cjà energii. Mutacje w mitochondrialnym DNA sà dziedziczone wy-
∏àcznie po matce. Wià˝e si´ je niekiedy z wyniszczajàcymi, cz´sto
zwyrodnieniowymi zaburzeniami, szczególnie mózgu i mi´Êni. Skan
mózgu (z prawej) pokazuje degeneracj´ cz´sto spotykanà w choro-
bach mitochondrialnego DNA (w ramkach). Obejmuje ona zwoje pod-
stawy mózgu – obszary, które sà istotne w koordynacji ruchu.

MUTACJA

MITOCHONDRIALNY

DNA

chondrialnego DNA dziedziczone sà
wy∏àcznie po matce za poÊrednictwem
mitochondriów jej jaja; plemniki nie
wnoszà trwa∏ego wk∏adu. Co wi´cej,
ka˝de jajo i wszystkie inne komórki or-
ganizmu posiadajà nie jedno, lecz setki
mitochondriów, a ka˝de z nich zawie-
ra kilka czàsteczek mitochondrialnego
DNA. Choç przed podzia∏em komórka
mniej wi´cej podwaja liczb´ mitochon-
driów (i mitochondrialnego DNA) oraz
dostarcza z grubsza równe ich iloÊci do
komórek potomnych, nie reguluje, któ-
re z nich dostanà si´ do konkretnej ko-
mórki potomnej.

W rezultacie gdy zap∏odnione jajo

niesie mutacje w cz´Êci swych mitochon-
driów (jest to zjawisko zwane hetero-
plazmià), jedna z komórek potomnych
mo˝e odziedziczyç wi´cej mitochon-
driów ze zmutowanym, a druga wi´cej
mitochondriów z normalnym DNA.
Zgodnie z zasadami prawdopodobieƒ-
stwa w miar´ podzia∏ów komórek po-
pulacje DNA w komórkach potomnych
b´dà si´ stawaç jednorodne (homopla-
zmia) z przewagà normalnych lub zmu-
towanych czàsteczek.

Organizm dziecka powstajàcy z he-

teroplazmatycznego jaja b´dzie wi´c
mia∏ niektóre tkanki wzbogacone w nor-
malny, a inne – w zmutowany DNA. Co
wi´cej, jaja kobiety, której organizm
sk∏ada si´ z komórek heteroplazmatycz-
nych, b´dà si´ ró˝niç procentowà za-
wartoÊcià zmutowanego mitochondrial-
nego DNA; u jej dzieci liczba i roz-
mieszczenie zmutowanych czàsteczek
w tkankach oraz nasilenie, a nawet
rodzaj objawów chorobowych b´dà
zdecydowanie odmienne. Natomiast

wszystkie osoby, które zachorujà z po-
wodu mutacji homoplazmatycznej, b´-
dà mia∏y podobne objawy.

Niezwyk∏e cechy chorób

Defekty w mitochondrialnym DNA,

które powodujà choroby, sà cz´sto
odziedziczone, ale czasem pojawiajà si´
spontanicznie w jaju lub we wczesnym
etapie rozwoju zarodkowego. Oba te ro-
dzaje mutacji w miar´ rozwoju p∏odu
rozprzestrzeniajà si´ w ca∏ym organi-
zmie, wywo∏ujàc powa˝ne skutki. Mu-
tacje w mitochondrialnym DNA mogà
te˝ zachodziç w tkankach w ciàgu na-
szego ˝ycia i, potencjalnie, w ró˝nych
komórkach, a nawet w ró˝nych czà-
steczkach DNA tej samej komórki mogà
wystàpiç odmienne mutacje. Nazywa
si´ je wtedy mutacjami somatycznymi.

Akumulacja mutacji somatycznych

u∏atwia wyjaÊniene dwóch cech cz´sto
obserwowanych w odziedziczonych
chorobach mitochondrialnych. Ludzie,
którzy urodzili si´ z mutacjami w mito-
chondrialnym DNA, chorujà cz´sto do-
piero po up∏ywie lat, a czasem dziesi´-
cioleci i ich stan zazwyczaj z czasem si´
pogarsza. Wraz z kolegami postawili-
Êmy hipotez´, ˝e wiele odziedziczonych
mutacji w mitochondrialnym DNA
wp∏ywa na funkcje mitochondriów
w sposób subtelny, pozwalajàc tkan-
kom w ca∏ym ciele na wytwarzanie po-
trzebnej im energii przynajmniej przez
pewien czas. Ale dodatkowe losowe
mutacje somatyczne nabywane z wie-
kiem jeszcze obni˝ajà produkcj´ energii,
a˝ w koƒcu jej poziom w danej tkance
spada zbyt nisko, by mog∏a dalej nor-

malnie funkcjonowaç. Wówczas tkanka
zaczyna dzia∏aç nieprawid∏owo i
pojawiajà si´ objawy choroby. W mia-
r´ dalszego nagromadzania si´ muta-
cji somatycznych proces chorobowy
si´ nasila.

Obecnie wyglàda na to, ˝e mutacje

wrodzone i somatyczne przyczyniajà
si´ do choroby nie tylko bezpoÊrednio,
obni˝ajàc produkcj´ energii. W czasie
dzia∏ania ∏aƒcucha oddechowego po-
wstajà toksyczne produkty uboczne
zwane wolnymi rodnikami tlenowymi.
Te pochodne tlenu, zawierajàce nie spa-
rowany elektron, a wi´c wysoce reak-
tywne, potrafià atakowaç ka˝dy sk∏ad-
nik komórki, w tym bia∏ka ∏aƒcucha
oddechowego i mitochondrialny DNA.
Wszystko, co przeszkadza przep∏ywo-
wi elektronów przez ∏aƒcuch oddecho-
wy, mo˝e zwi´kszyç ich przenoszenie
na czàsteczki tlenu i sprzyjaç powsta-
waniu wolnych rodników. Pojedyncza
mutacja zapewne inicjuje powtarzajà-
cy si´ cykl hamowania transportu elek-
tronów, doprowadzajàc do wzmo˝o-
nej produkcji wolnych rodników i
kolejnych mutacji w mitochondrial-
nym DNA.

Powa˝na mutacja w mitochondral-

nym DNA – tzn. taka, która zmniejsza
produkcj´ energii na tyle, by wczeÊnie
wywo∏aç zagra˝ajàcà ˝yciu chorob´ –
z regu∏y okazuje si´ mutacjà heteropla-
zmatycznà (w tkankach pacjenta zmu-
towany gen znajduje si´ razem z nor-
malnà jego wersjà). Powa˝ne mutacje
homoplazmatyczne (które wyst´pujà
w ka˝dej kopii danego genu we wszyst-
kich tkankach) tak znacznie obni˝y∏y-
by bowiem produkcj´ energii, ˝e sta∏y-

28 Â

WIAT

N

AUKI

Paêdziernik 1997

Do czego s∏u˝y

mitochondrialny DNA

M

itochondria produkujà energi´ dzi´ki przekazywaniu elek-
tronów z po˝ywienia [pomaraƒczowe strza∏ki na lewym

rysunku] przez ∏aƒcuch oddechowy – seri´ kompleksów bia∏-
kowych (I–IV) w wewn´trznej b∏onie mitochondriów. W komplek-
sie IV elektrony oddzia∏ujà z tlenem i protonami (H

+

), aby wy-

tworzyç wod´. Energi´ uwalnianà przez utlenianie wodoru
mitochondria wykorzystujà do pompowania protonów [szare
strza∏ki T

K

] przez b∏on´ wewn´trznà. Powstajàca ró˝nica w roz-

mieszczeniu ∏adunków i czàsteczek pozwala innemu komplek-
sowi, syntazie ATP, na produkcj´ bogatej w energi´ czàstecz-
ki ATP (trifosforan adenozyny). Geny w mitochondrialnym DNA
[schemat z prawej] kodujà 13 bia∏ek tych kompleksów. Czà-
steczka DNA zawiera tak˝e informacj´ o 24 rodzajach tRNA
potrzebnych do syntezy tych bia∏ek. Ka˝da para zasad mito-
chondrialnego DNA numerowana jest przeciwnie do ruchu
wskazówek zegara od pozycji znaczonej jako O

H

. Pokazano

niektóre miejsca mutacji powodujàcych choroby; pe∏ne nazwy
i akronimy chorób podano w tabelce na nast´pnej stronie.

OBSZAR WYSZCZEGÓLNIONY

B¸ONA ZEWN¢TRZNA

B¸ONA WEWN¢TRZNA

MATRIKS

KOENZYM Q

KOMPLEKS I

ELEKTRONY Z PO˚YWIENIA

KOMPLEKS III

KOMPLEKS II

MATRIKS

B¸ONA

WEWN¢TRZNA

KOENZYM Q

CYTOCHROM C

by si´ letalne przed urodzeniem, a wi´c
nigdy nie spotka si´ ich u pacjentów. Na-
tomiast jeÊli powa˝na mutacja jest he-
teroplazmatyczna, normalne kopie
genu dostarczajà zwykle organizmowi
dostatecznie du˝o energii, pozwalajàc
na osiàgni´cie wieku dzieci´cego i póê-
niejszego. ¸agodniejsze choroby mogà
wynikaç z mutacji heteroplazmatycz-
nej lub takiej homoplazmatycznej, któ-
ra prowadzi tylko do niewielkiego ob-
ni˝enia produkcji energii.

Ma∏e mutacje, powa˝ne skutki

Obecnie przedstawi´ przyk∏ady cho-

rób wynikajàcych z odziedziczonych
(lub te˝ zarodkowych) mutacji w mito-
chondrialnym DNA. Niewiele z nich
znanych jest powszechnie, ale ich bada-
nie dostarczy∏o wa˝nych informacji
o tym, w jaki sposób mutacje w mito-
chondrialnym DNA powodujà choroby.
Przedstawi´ tak˝e niepokojàcà mo˝li-
woÊç, ˝e somatyczne mutacje w mito-
chondrialnym DNA odgrywajà znaczàcà
rol´ w procesie starzenia i w pospolitych
chorobach wieku starczego.

Wiele odziedziczonych mutacji po-

lega na zamianie pojedynczej pary
zasad na innà w genie kodujàcym
bia∏ko, skutkiem czego prawid∏owy
aminokwas w bia∏ku zostaje zastàpio-
ny przez niew∏aÊciwy. Jedna z takich
mutacji typu missense stanowi uderza-
jàcy przyk∏ad regu∏y, ˝e heteropla-
zmatyczna mutacja w mitochondrial-
nym DNA mo˝e u ró˝nych ludzi cz´sto
wyra˝aç si´ odmiennie. Mutacja zasa-
dy w pozycji 8993 prowadzi do zamia-
ny aminokwasu w podjednostce syn-

Â

WIAT

N

AUKI

Paêdziernik 1997 29

O

H

14484

(LHON)

11778

(LHON)

8993

(NARP LUB

ZESPÓ¸ LEIGHA)

8344

(MERRF)

4336

(CHOROBA

ALZHEIMERA)

3460

(LHON)

3243

(MELAS)

1555

(G¸UCHOTA)

GENY KOMPLEKSU I
GENY KOMPLEKSU III
GENY KOMPLEKSU IV
GENY SYNTAZY ATP
GENY tRNA
GENY rRNA
OBSZAR KONTROLNY DNA

14459

(DYSTONIA)

Choroby mitochondrialnego DNA

W tabeli podano tylko niektóre z chorób, które mogà byç wywo∏ywane przez mutacje w mi-

tochondrialnym DNA. Cz´Êç z nich bywa te˝ spowodowana przez mutacje jàdrowe lub in-
ne procesy, które hamujà funkcjonowanie mitochondriów.

CHOROBA

CECHY

Choroba Alzheimera

Post´pujàca utrata zdolnoÊci poznawczych

CPEO

Parali˝ mi´Êni wzrokowych

(chroniczny post´pujàcy

doprowadzajàcy do ograniczenia ruchu ga∏ek ocznych

parali˝ mi´Êni oka)

i miopatia mitochondrialna [patrz ni˝ej]

Cukrzyca

Wysoki poziom glukozy we krwi,
co prowadzi do wielu komplikacji

Dystonia

Nienormalny ruch obejmujàcy sztywnoÊç mi´Êni,
cz´sto z degeneracjà zwojów podstawy mózgu

KSS

CPEO po∏àczony z takimi zaburzeniami,

(zespó∏ Kearnsa-Sayre’a)

jak degeneracja siatkówki, choroba serca,
utrata s∏uchu, cukrzyca i niewydolnoÊç nerek

Zespó∏ Leigha

Post´pujàca utrata zdolnoÊci ruchowych i werbalnych
oraz degeneracja zwojów podstawy mózgu;
Êmiertelna choroba wieku dzieci´cego

LHON

Sta∏a lub przejÊciowa Êlepota

(dziedziczna neuropatia

wynikajàca z uszkodzenia

nerwu wzrokowego

nerwu wzrokowego

– zespó∏ Lebera)

MELAS

Z∏e funkcjonowanie tkanki mózgowej (cz´sto

(encefalomiopatia

powodujàce napady drgawkowe, przejÊciowy parali˝

mitochondrialna, kwasica

pewnych obszarów i demencj´) po∏àczone

mleczanowa i napady

z miopatià mitochondrialnà i toksycznym

udaropodobne)

nagromadzeniem kwasu mlekowego we krwi

MERRF

Napady drgawkowe po∏àczone z miopatià

(padaczka miokloniczna

mitochondrialnà [patrz ni˝ej]; mo˝e te˝ obejmowaç

i tzw. poszarpane

utrat´ s∏uchu i demencj´

czerwone w∏ókna)

Miopatia mitochondrialna

Degeneracja mi´Êni objawiajàca si´ s∏aboÊcià
i nietolerowaniem wysi∏ku, cz´ste wyst´powanie
w mi´Êniach poszarpanych czerwonych w∏ókien,
wype∏nionych nienormalnymi mitochondriami,
które barwià si´ na czerwono specjalnym barwnikiem

NARP

Utrata si∏y mi´Êniowej i koordynacji wraz z lokalnà

(neuropatia obwodowa

degeneracjà mózgu oraz siatkówki

mi´Êni, ataksja i barwnikowe
zwyrodnienie siatkówki)

Zespó∏ Pearsona

Z∏e funkcjonowanie szpiku kostnego u dzieci
(prowadzàce do utraty komórek krwi) i niewydolnoÊç
trzustki; osoby, które prze˝ywajà, cz´sto chorujà na KSS

ROB WOOD

Wood Ronsaville Harlin, Inc.

(z

lewej);

JENNIFER C. CHRISTIANSEN

(z

prawej)

KOMPLEKS IV

ADP +

FOSFORAN

ADP

ATP

ATP

SYNTAZA

ATP

TRANSLOKATOR

ATP/ADP

tazy ATP (kompleksu, który produku-
je ATP).

W rodzinie, w której uda∏o si´ prze-

badaç cztery pokolenia, mutacja spo-
wodowa∏a u kilku osób ∏agodnà dege-
neracj´ siatkówki na obrze˝u pola
widzenia (retinitis pigmentosa – barw-
nikowe zwyrodnienie siatkówki), u in-
nego chorego – powa˝nà degeneracj´
siatkówki i oÊrodkowego uk∏adu ner-
wowego, a u dwóch nieszcz´snych
ch∏opców – potencjalnie Êmiertelnà
chorob´ dzieci´cà zwanà zespo∏em
Leigha. Ta wyniszczajàca choroba cha-
rakteryzuje si´ stosunkowo szybkà de-
generacjà zwojów podstawy mózgu,
obszaru wa˝nego w koordynacji ru-
chów. Odmienne objawy w tej rodzi-
nie wynikajà przewa˝nie z ró˝nic po-
mi´dzy odsetkiem zmutowanych czà-
steczek mitochondrialnego DNA w
tkankach poszczególnych pacjentów.
Ci, u których stwierdzono najwy˝szy
procent, produkowali mniej ATP i cho-
roba by∏a bardziej rozleg∏a.

Pewne odziedziczone podstawienia

zasad muszà osiàgnàç homoplazmi´,
zanim wywo∏ajà jakieÊ problemy zdro-
wotne; skutki tych mutacji sà bardziej
przewidywalne. Do tej kategorii nale˝à
defekty genetyczne, które jak wiemy
obecnie, sà przyczynà wi´kszoÊci
przypadków dziedzicznej neuropatii
nerwu wzrokowego, czyli zespo∏u Le-

bera (Leber’s hereditary optic neuropa-
thy – LHON). LHON objawia si´ po raz
pierwszy (zwykle u m∏odych ludzi), kie-
dy przestaje dzia∏aç osiowa cz´Êç ner-
wu wzrokowego, co prowadzi do utra-
ty wzroku w centrum pola widzenia.
Za 90% przypadków tej choroby na ca-
∏ym Êwiecie odpowiadajà trzy mutacje
w mitochondrialnym DNA, z których
wszystkie wp∏ywajà na transport elek-
tronów we wczesnych etapach ∏aƒcu-
cha oddechowego. Pacjenci z pierwszà
lub drugà zmianà na ogó∏ tracà wzrok
ca∏kowicie, z trzecià zaÊ mutacjà odzy-
skujà zwykle na jakiÊ czas pewnà zdol-
noÊç widzenia.

Niektóre patologiczne podstawienia

zasad w mitochondrialnym DNA powo-
dujà powstanie zmienionych czàsteczek
RNA, które stanowià cz´Êç mitochon-
drialnej maszynerii do syntezy bia∏ek;
mutacje te mogà wi´c ujemnie wp∏ywaç
na syntez´ wielu bia∏ek mitochondrial-
nych jednoczeÊnie i znacznie obni˝aç
produkcj´ ATP. Z tego powodu pacjen-
ci, którzy rodzà si´ z tzw. mutacjami syn-
tezy bia∏ka, zwykle umierajà na choroby
wielouk∏adowe, cz´sto obejmujàce ano-
malie zarówno oÊrodkowego uk∏adu
nerwowego, jak i mi´Êni.

Przypadek, o którym wspomnia∏em

na poczàtku artyku∏u – dotyczàcy m∏o-
dego cz∏owieka zmar∏ego w wieku 28
lat w wyniku niewydolnoÊci nerek i za-
ka˝enia – Êwiadczy o potencjalnej letal-
noÊci mutacji syntezy bia∏ka. Zabi∏a go
mutacja punktowa powodujàca utrat´
jednego nukleotydu w czàsteczce tRNA.
Ta czàsteczka tRNA normalnie przeno-
si aminokwas leucyn´ do bia∏ek synte-
tyzowanych w mitochondriach. Mutacja
powsta∏a prawdopodobnie w linii p∏cio-

wej komórek matki, poniewa˝ w jej ko-
mórkach somatycznych na podstawie
badania krwi stwierdzono wyst´powa-
nie tylko normalnego mitochondrialne-
go DNA.

Dziesi´ç innych mutacji w tym sa-

mym genie powoduje kilka powa˝nych
chorób. Na przyk∏ad trzy z tych muta-
cji doprowadzajà do miopatii mito-
chondrialnej – post´pujàcego os∏abie-
nia mi´Êni z charakterystycznà obec-
noÊcià tzw. poszarpanych w∏ókien czer-
wonych (degenerujàcych w∏ókien
mi´Êni wype∏nionych uszkodzony-
mi mitochondriami o nienormalnych
kszta∏tach, które barwià si´ na czerwo-
no po zastosowaniu specjalnego barw-
nika). Dwa kolejne defekty genetyczne
powodujà nienormalne powi´kszenie
i post´pujàcà degeneracj´ mi´Ênia ser-
cowego (kardiomiopati´ hipertroficz-
nà). Pi´ç mutacji wp∏ywa na wiele uk∏a-
dów, dajàc objawy nazywane ∏àcznie
MELAS (mitochondrial encephalo-
myopathy, lactic acidosis and strokeli-
ke episodes – mitochondrialna encefa-
lopatia, kwasica mleczanowa i napady
udaropodobne). Jedna z mutacji wywo-
∏ujàcych MELAS jest tak˝e przyczynà
oko∏o 1.5 % wszystkich rodzajów cu-
krzycy i to nawet wtedy, gdy utrzymu-
je si´ na niskim poziomie.

Choç wiele odziedziczonych mutacji

biosyntezy bia∏ka w mitochondrialnym
DNA mo˝e powodowaç Êmierç w m∏o-
dym wieku, niektóre sà mniej szkodliwe
i dajà si´ we znaki dopiero w doÊç póê-
nym okresie ˝ycia. Jednym z przyk∏a-
dów jest mutacja w genie dla tRNA
przenoszàcego aminokwas glutamin´,
którà spotyka si´ u 5% Europejczyków
z póênà formà choroby Alzheimera.

30 Â

WIAT

N

AUKI

Paêdziernik 1997

W

Chattanooga (Ten-

nessee) 3 wrze-

Ênia 1996 roku skazano
27-letniego m´˝czyzn´
za zamordowanie 4-let-
niej dziewczynki. Roz-
strzygajàcym dowodem
by∏ wynik analizy porów-
nawczej mitochondrial-

nego DNA w jego Êlinie i w∏osach znalezionych na ciele ofiary.
By∏a to pierwsza sprawa sàdowa, w której dopuszczono dowody
oparte na mitochondrialnym DNA. Coraz cz´Êciej stosuje si´ te˝
testy mitochondrialnego DNA w celu rozpoznania ludzkich szczàt-
ków. Na przyk∏ad w USA finansuje si´ program majàcy na celu
identyfikacj´ fragmentów szkieletów ˝o∏nierzy, którzy polegli w kon-
fliktach zbrojnych od czasu wojny koreaƒskiej na poczàtku lat
pi´çdziesiàtych. Ustalono równie˝, ˝e koÊci wykopane w Rosji
w 1991 roku nale˝à do cara Miko∏aja II, a cz∏owiek pochowany

jako Jesse James w kwietniu 1882 roku rzeczywiÊcie by∏ s∏ynnym
bandytà (tak wi´c inni m´˝czyêni podajàcy si´ za Jesse Jamesa
oszukiwali).

Naukowcy przeprowadzajà te badania, porównujàc sekwencje

par zasad w mitochondrialnym DNA, szczególnie w regionie re-
gulatorowym, który nie zawiera genów. Sekwencje w tym regio-
nie zwykle ró˝nià si´ u poszczególnych osób w kilku pozycjach.
JeÊli na przyk∏ad DNA z w∏osa znalezionego na ciele zamordo-
wanej czy zgwa∏conej ofiary i DNA osoby oskar˝onej sà takie
same, to bardzo prawdopodobne, ˝e w∏osy pozostawi∏ pode-
jrzany. Tak˝e jeÊli DNA z koÊci poleg∏ego w walce ˝o∏nierza jest
podobne do DNA jego rodzeƒstwa, mo˝na wywnioskowaç, ˝e sà
to szczàtki ich zaginionego krewnego.

W przypadku dostatecznej iloÊci materia∏u porównuje si´ jàdro-

wy DNA, poniewa˝ ∏atwiej ustaliç wyraêne podobieƒstwa i ró˝-
nice. Cz´sto jednak dost´pna tkanka (w∏os, koÊci, z´by) nie za-
wierajà wystarczajàcej iloÊci jàdrowego DNA, ale majà du˝o
DNA mitochondrialnego.

Mitochondrialny DNA w medycynie sàdowej

CORBIS-BETTMAN

Jesse James, 1864

W mitochondrialnym DNA ziden-

tyfikowano tak˝e mutacje, które wp∏y-
wajà na wiele genów naraz – w wyni-
ku delecji lub duplikacji fragmentów
materia∏u genetycznego. Podobnie jak
podstawienia zasad te „rearan˝acje”
mogà powodowaç choroby o ró˝nym
stopniu nasilenia.

Zmiany w DNA na du˝à skal´

WÊród najlepiej zbadanych chorób

zwiàzanych z mutacjami rearan˝acyj-
nymi sà dwie charakteryzujàce si´
parali˝em mi´Êni oka i miopatià mito-
chondrialnà, a mianowicie chroniczna
post´pujàca oftalmoplegia (która na ogó∏
pojawia si´ po 20 roku ˝ycia) i zespó∏
Kearnsa-Sayre’a (powodujàcy degene-
racj´ siatkówki, zaburzenia pracy ser-
ca, niski wzrost i ró˝ne inne objawy
w jeszcze m∏odszym wieku). Mutacje
rearan˝acyjne mogà byç równie˝ przy-
czynà wielu przypadków zespo∏u
Pearsona, choroby, w której dzieci nie
wytwarzajà czerwonych krwinek, wy-
magajà transfuzji krwi od m∏odego wie-
ku i majà upoÊledzone funkcje trzustki.
JeÊli prze˝yjà, wystàpi u nich w koƒcu
parali˝ oczu i inne problemy towarzy-
szàce zespo∏owi Kearnsa-Sayre’a. Stan
pacjentów dotkni´tych tymi chorobami
pogarsza si´ z wiekiem i w wielu przy-
padkach umierajà oni z powodu niewy-
dolnoÊci oddechowej lub innych dys-
funkcji systemowych.

W ka˝dej z tych chorób wyst´puje w

komórkach pacjenta mieszanina czàste-
czek mitochondrialnego DNA, zarów-
no tych z delecjà, jak i z duplikacjà. Ale
to delecje prawdopodobnie sprawiajà,
˝e choroba mo˝e byç powa˝na od po-

czàtku. W utraconym DNA by∏y geny
dla tRNA, co oznacza, ˝e wiele bia∏ek
potrzebnych do produkcji energii b´-
dzie syntetyzowanych b∏´dnie lub nie
b´dzie ich wcale. Uwa˝a si´, ˝e charak-
terystyczne pogarszanie stanu chorego
w czasie jest cz´Êciowo spowodowane
tym, ˝e pewne tkanki – m.in. mi´Ênie
zbudowane z nie dzielàcych si´ komó-
rek – selektywnie replikujà niekomplet-
ne („wydeletowane”) czàsteczki mito-
chondrialnego DNA.

Nikt nie wie, dlaczego czàsteczki mi-

tochondrialnego DNA z delecjami ulega-
jà selektywnej amplifikacji w tkankach,
które si´ nie dzielà, ale wysuni´to dwie
hipotezy. Zgodnie z pierwszà te czàstecz-
ki jako krótsze od normalnego DNA wy-
magajà mniej czasu do replikacji i dlatego
jest ich wi´cej w komórce. Druga hipote-
za dotyczy wewn´trznej organizacji w∏ó-
kien mi´Êniowych. Ka˝de w∏ókno sk∏ada
si´ z wielu zlanych ze sobà komórek, za-
wiera wi´c wiele jàder komórkowych.
Ró˝ne wyniki sugerujà, ˝e gdy jàdro
stwierdza niedobory energii w otoczeniu
(takie, jakie powoduje zmutowany gen
mitochondrialny), stara si´ skompenso-
waç braki, doprowadzajàc do replikacji
pobliskich mitochondriów.
Niestety, taka odpowiedê
sprzyja replikacji w∏aÊnie
tych mitochondriów, które
powodujà niedobory energii,
co jeszcze pogarsza spraw´.

Pochodzenie delecji, które

powodujà choroby mito-
chondrialne, od jakiegoÊ cza-
su intryguje naukowców.
Choç choroby te mogà byç
przekazywane z pokolenia
na pokolenie, sam mitochon-
drialny DNA z delecjà dzie-
dziczony jest rzadko, praw-
dopodobnie dlatego, ˝e
komórka czy zarodek nie
mog∏yby prze˝yç. Rozwiàza-
niem wydajà si´ czàsteczki
z duplikacjami genów. Za-
wierajà one wszystkie geny
konieczne do produkcji ener-
gii, a wi´c nie powodujà bez-
poÊrednio problemów; po-
niewa˝ jednak wyst´pujà
w nich wewn´trzne duplika-
cje, to zachodzàce procesy –
prawdopodobnie parowanie
wewn´trzne i rekombinacja
– prowadzà w koƒcu do
szkodliwych delecji.

Niekiedy odziedziczone

wady w mitochondrialnym
DNA dajà wczesne odmia-
ny chorób, które u wielu
osób wystàpià w póêniej-
szym wieku, takich jak cu-

krzyca, g∏uchota, choroby serca, os∏a-
bienie mi´Êni, problemy z poruszaniem
si´ i ot´pienie. Co wi´cej, udowodnio-
no, ˝e pewne mutacje w mitochondrial-
nym DNA powodujà cz´Êç przypadków
choroby Alzheimera, dystonii (post´pu-
jàcego zaburzenia ruchu) oraz innych
schorzeƒ neurodegeneracyjnych. Te
przyk∏ady – w po∏àczeniu z faktem, ˝e
pewne choroby zwyrodnieniowe osób
starszych kojarzy si´ z os∏abieniem ak-
tywnoÊci kompleksów bia∏kowych
zwiàzanych z produkcjà energii (jak
wiele kompleksów mitochondrialnych)
– sugerujà, ˝e post´pujàce obni˝enie
produkcji energii (ATP) przez mitochon-
dria w nerwach, mi´Êniach czy innych
tkankach mo˝e byç wa˝nym elementem
procesu starzenia i innych tego rodzaju
chorób zwiàzanych z wiekiem.

Choroby osób starszych

Kilka czynników mo˝e powodowaç

obni˝anie z wiekiem produkcji energii
nawet u osób, które poczàtkowo majà
zdrowe geny jàdrowe i mitochondrial-
ne. Jednym z nich jest d∏ugotrwa∏y
kontakt z toksynami wyst´pujàcymi w

Â

WIAT

N

AUKI

Paêdziernik 1997 31

POSZARPANE CZERWONE W¸ÓKNA sà
cz´stà oznakà choroby mitochondriów mi´-
Êni. ¸atwo je zidentyfikowaç, poniewa˝ du-
˝e i niekszta∏tne mitochondria, które nagro-
madzajà si´ w degenerujàcych mi´Êniach,
barwià si´ na czerwono.

KOMÓRKA zawierajàca zarówno mitochondria ze zmu-
towanym, jak i z normalnym DNA (a) dzieli si´, dajàc
cz´sto komórki potomne, które od komórki macierzy-
stej i od siebie nawzajem ró˝nià si´ iloÊcià mitochon-
driów zawierajàcych uszkodzony DNA (b). W miar´ dal-
szych podzia∏ów populacje mitochondrialnych DNA
dryfujà do stuprocentowo zmutowanych lub normal-
nych mitochondriów (c). Ten dryf w kierunku „czystoÊci”
zachodzi w komórkach w czasie rozwoju zarodka, a tak-
˝e w komórkach jajowych kolejnych pokoleƒ kobiet, co
powoduje, ˝e niektóre dzieci majà wi´cej zmutowane-
go DNA i ostrzejszy przebieg choroby ni˝ ich matki.

DOUGLAS C. WALLACE

JENNIFER C. CHRISTIANSEN

KOMÓRKA CA¸KOWICIE

NORMALNA

Komórka

rodzicielska

podwaja

swà zawartoÊç

MITOCHONDRIUM

NIOSÑCE

ZMUTOWANY DNA

a

b

c

KOMÓRKA

RODZICIELSKA

NORMALNE

MITOCHONDRIUM

Komórka si´ dzieli

KOMÓRKI

POTOMNE

Komórki podwajajà

swà zawartoÊç

i si´ dzielà

KOMÓRKA CA¸KOWICIE

ZMUTOWANA

Êrodowisku. Wiele z najsilniejszych tru-
cizn hamuje dzia∏anie mitochondriów.
Innym czynnikiem mo˝e byç nagroma-
dzanie mutacji mitochondrialnych w
ciàgu ˝ycia.

Wed∏ug mitochondrialnej teorii sta-

rzenia si´, kiedy ˝yjemy i produkujemy
ATP, nasze mitochondria wytwarzajà
wolne rodniki tlenowe, które nieub∏a-
ganie atakujà i mutujà mitochondrial-
ny DNA. Ta losowa akumulacja muta-
cji somatycznych w mitochondrialnym
DNA u osoby, która rozpocz´∏a ˝ycie
ze zdrowymi genami mitochondrialny-
mi, doprowadzi w którymÊ momencie
do obni˝enia produkcji energii poni˝ej
potrzebnego poziomu w jednej lub wi´-
cej tkankach, jeÊli dana osoba b´dzie ˝yç
dostatecznie d∏ugo. W ten sposób so-
matyczne mutacje i hamowanie mito-
chondriów mog∏yby przyczyniaç si´ do
powstawania typowych oznak normal-
nego starzenia si´, takich jak utrata pa-
mi´ci, s∏uchu, wzroku i ˝ywotnoÊci.

U osób, u których produkcja energii

ju˝ jest niedoskona∏a (skutkiem odzie-
dziczonych mutacji jàdrowych lub mi-
tochondrialnych, dzia∏ania toksyn czy
innych czynników), somatyczne uszko-
dzenie mitochondrialnego DNA szyb-
ciej doprowadzi do jej spadku poni˝ej
wymaganego progu. Objawy wystàpià
wtedy wczeÊniej i choroba rozwinie si´
szybciej ni˝ u osób, które na poczàtku
mia∏y prawid∏owà produkcj´ energii.

Czy sà jakieÊ dowody, ˝e w miar´

starzenia si´ w mitochondrialnym DNA
spada produkcja energii i roÊnie liczba
mutacji somatycznych? OczywiÊcie.
Dzi´ki wysi∏kom wielu zespo∏ów wy-
kazano, ˝e w mózgu, mi´Êniach szkie-
letowych, sercu i wàtrobie spada z wie-

kiem aktywnoÊç przynajmniej jednego
kompleksu ∏aƒcucha oddechowego,
a byç mo˝e i drugiego. Ponadto stwier-
dzono, ˝e z up∏ywem lat w wielu tkan-
kach – szczególnie w mózgu (g∏ównie
w obszarach kontrolujàcych pami´ç
i ruch) wzrasta liczba ró˝nych rearan˝a-
cji w mitochondrialnym DNA. Mutacje
rearan˝acyjne akumulujà si´ z wiekiem
g∏ównie w mitochondrialnym DNA
mi´Êni szkieletowych, mi´Ênia serco-
wego, skóry i innych tkanek. Mogà si´
tak˝e gromadziç pewne mutacje pod-
stawienia zasady, powodujàce dzie-
dziczne choroby zwiàzane z mitochon-
drialnym DNA.

Z wszystkich tych prac zgodnie wy-

nika, ˝e przed 30–40 rokiem ˝ycia cz∏o-
wieka niewiele mutacji osiàga wykry-
walne poziomy, ale potem wzrastajà
wyk∏adniczo. Badania starzejàcych si´
mi´Êni wykazujà, ˝e cz´Êç tego wzrostu
powoduje selektywna amplifikacja mi-
tochondrialnego DNA, z którego wy-
pad∏y pewne odcinki.

Uzupe∏niajàce dowody

Badania tkanek osób dotkni´tych

w póênym okresie ˝ycia chronicznymi
chorobami zwyrodnieniowymi nerwów
i mi´Êni tak˝e wspierajà hipotez´, ˝e nie-
które z nich mogà byç spowodowane
nagromadzaniem mutacji somatycz-
nych. Na przyk∏ad pacjenci z chorobà
Huntingtona tracà kontrol´ motorycz-
nà, a póêniej popadajà w ot´pienie

w wyniku konkretnej odziedziczonej
mutacji w jàdrowym DNA. Ale w ich
mózgach wyst´puje te˝ wy˝szy poziom
delecji w mitochondrialnym DNA ni˝
u ich zdrowych rówieÊników, co ozna-
cza, ˝e podwy˝szone jest tempo muta-
cji somatycznych. Mutacja jàdrowa
i mutacje somatyczne mogà wspó∏dzia-
∏aç i obni˝ajàc produkcj´ energii w ko-
mórkach mózgu, powodowaç objawy
chorobowe.

Jak wspomnia∏em wczeÊniej, wrodzo-

nym mutacjom w mitochondrialnym
DNA przypisuje si´ równie˝ pewne
przypadki choroby Alzheimera. Ale nie-
zdolnoÊç tych mutacji do bezpoÊrednie-
go wywo∏ywania objawów sugeruje, ˝e
prawdopodobnie same nie wystarcza-
jà do spowodowania choroby. I znowu
brakujàcym ogniwem mogà byç nabyte
mutacje mitochondrialne, które nak∏a-
dajà si´ na efekty mutacji odziedziczo-
nych. Faktycznie, w tkankach mózgu
osób chorych na chorob´ Alzheimera
wyst´puje niezwykle wysoki poziom
somatycznych zmian w mitochondrial-
nym DNA.

Szczególnie interesujàce jest to, ˝e cu-

krzyca typu II (wieku dojrza∏ego), wy-
st´pujàca u milionów Amerykanów,
którzy przekroczyli 40 rok ˝ycia, mo˝e
byç w znacznym stopniu wynikiem
jeszcze nie odkrytych defektów mito-
chondrialnego DNA. Osoby chore na
ten typ cukrzycy wydzielajà wpraw-
dzie insulin´ do krwiobiegu, ale w zbyt
ma∏ych iloÊciach w stosunku do zapo-

32 Â

WIAT

N

AUKI

Paêdziernik 1997

Co mitochondrialny DNA

mówi o migracjach ludzi

P

orównawcze badania czàsteczek mitochondrialnego
DNA otrzymanych z organizmów ludzi na ca∏ym Êwie-

cie umo˝liwi∏y genetykom przeÊledzenie przebiegu g∏ów-
nych migracji. Analizy te, przeprowadzone przez wiele
laboratoriów, oszacowa∏y tak˝e czas zaludnienia ró˝nych
kontynentów, choç poszczególne zespo∏y badawcze po-
dajà ró˝ne daty, zale˝nie od wybranych metod obliczania.

Ze scenariusza opartego na danych z mojego labora-

torium wynika, ˝e Homo sapiens pojawi∏ si´ w Afryce
oko∏o 130 tys. lat temu. Pierwsza migracja z Afryki dopro-
wadzi∏a ludzi do Azji [czerwona strza∏ka] oko∏o 73 tys. lat
temu. Mniej wi´cej 51 tys. lat temu pewna grupa opuÊci-
∏a Bliski Wschód i zasiedli∏a Europ´ [pomaraƒczowa
strza∏ka].

Do Nowego Âwiata wprowadzi∏o ludzi kilka fal migra-

cji z Azji. Oko∏o 34 tys. lat temu pewni w´drowcy przez
Syberi´, Alask´, a nast´pnie Ameryk´ Pó∏nocnà i Ârod-
kowà dotarli do Ameryki Po∏udniowej [˝ó∏te strza∏ki].

Byli to przodkowie wspó∏czesnych Paleoindian Pima z Arizony, Majów z Meksyku i Janoma-
mi z Wenezueli. Oko∏o 15 tys. lat temu druga fala wychodêców z Azji omin´∏a centralnà cz´Êç
Syberii, byç mo˝e ciàgnàc wzd∏u˝ wybrze˝a, dotar∏a do Alaski i rozprzestrzeni∏a si´ po obu
Amerykach [zielone strza∏ki]. Jej uczestnicy wymieszali si´ z zastanà tam populacjà, by stwo-
rzyç wspó∏czesnych Paleoindian mówiàcych j´zykami amerindiaƒskimi.

CZASY
HISTORYCZNE

9500

15 000

34000

51 000

73 000

130 000

JENNIFER C. CHRISTIANSEN

PRZYBLI˚ONA
LICZBA
LAT TEMU

trzebowania. Wiadomo, ˝e cukrzyca
wyst´puje w rodzinach i zwykle cho-
ruje na nià matka (zgodnie z tym, cze-
go nale˝y oczekiwaç po dziedziczeniu
mitochondrialnego DNA). Co wi´cej,
wykazano ju˝, ˝e znane rearan˝acje mi-
tochondrialnego DNA i mutacje pod-
stawienia DNA wywo∏ujà czasem cu-
krzyc´ typu II. Nale˝y sàdziç, ˝e po-
dobny efekt mogà mieç inne mutacje.
Jednà z ewentualnych przyczyn cukrzy-
cy mo˝e byç to, ˝e mutacje mitochon-
drialne, obni˝ajàc syntez´ ATP, pozba-
wiajà komórki trzustki energii po-
trzebnej im do wytwarzania dostatecz-
nej iloÊci insuliny.

Inna interesujàca hipoteza g∏osi, ˝e

rozwój somatycznych mitochondrial-
nych mutacji w DNA przyspiesza nie-
wydolnoÊç serca u pacjentów z mia˝-
d˝ycà t´tnic. Poniewa˝ t´tnice sà cz´-
Êciowo zatkane przez p∏ytk´ mia˝d˝yco-
wà, mogà przejÊciowo zamykaç dop∏yw

krwi do serca i pozbawiaç mi´sieƒ ser-
cowy tlenu (stan zwany niedotlenie-
niem). Bez tlenu ∏aƒcuch oddechowy
przestaje dzia∏aç, a po wznowieniu do-
stawy krwi (i tlenu), czyli reperfuzji, na-
st´puje eksplozja produkcji wolnych
rodników tlenowych. Przypuszczalnie
takie wybuchy niszczà mitochondrial-
ny DNA w mi´Êniu sercowym i limitu-
jà iloÊç ATP dost´pnà dla skurczów.
Zgodnie z tym scenariuszem pacjenci,
których serca powi´kszy∏y si´ skutkiem
chronicznego niedotlenienia i reperfu-
zji, wykazujà wysoki stopieƒ uszkodze-
nia DNA.

Podejrzenia, ˝e intensywniejsze na-

gromadzanie mutacji w mitochondrial-
nym DNA mo˝e przyspieszaç proces
starzenia, wspierajà badania na gryzo-
niach. Zwierz´ta hodowane na nisko-
kalorycznych dietach prze˝ywajà w
zdrowiu swych ˝ywionych w sposób
nie kontrolowany rówieÊników [patrz:

Richard Weindruch, „Kalorie a proces
starzenia”; Âwiat Nauki, marzec 1996].
D∏ugo ˝yjàce hodowane na ograniczonej
diecie zwierz´ta produkujà mniej wol-
nych rodników tlenowych i gromadzà
mniej uszkodzeƒ w swoim mitochon-
drialnym DNA ni˝ ich wspó∏bracia.

Co robiç?

JeÊli uszkodzenia powodowane przez

wolne rodniki sà rzeczywiÊcie przyczy-
nà nagromadzania somatycznych mu-
tacji w mitochondrialnym DNA i wp∏y-
wajà na tempo starzenia, wtedy terapie
blokujàce mitochondrialnà produkcj´
tych czàsteczek i chroniàce mitochon-
drialny DNA prawdopodobnie b´dà
opóêniaç ten proces i wystàpienie cho-
rób zwiàzanych z wiekiem. Takie po-
dejÊcie mog∏oby polegaç na podawaniu
zwiàzków przeciwutleniajàcych (np. ko-
enzymu Q czy witaminy C lub E). Ba-
dania na zwierz´tach przynoszà zach´-
cajàce wyniki.

Innym sposobem spowolnienia

procesu starzenia by∏oby ograniczenie
replikacji zmutowanych czàsteczek
DNA w mi´Êniach i innych tkankach.
W tym celu naukowcy starajà si´ wyja-
Êniç molekularne interakcje, za pomo-
cà których jàdra komórkowe wykrywa-
jà lokalne niedobory energii i wp∏ywajà
na namna˝anie wadliwych mitochon-
driów w swym sàsiedztwie.

Dziesi´ç lat temu niewielu biologów

przypuszcza∏o, ˝e mutacje w mitochon-
drialnym DNA sà zwiàzane z dziesiàt-
kami tajemniczych chorób oraz ze sta-
rzeniem si´ i szeregiem chronicznych
chorób degeneracyjnych. DziÊ badania
nad tym DNA dajà nowe wskazówki
dotyczàce rozwoju wielu dolegliwoÊci
i co wa˝niejsze, sposobu ich leczenia,
a nawet zapobiegania im. JeÊli spekula-
cje o roli mutacji mitochondrialnego
DNA w procesie starzenia i chorobie
oka˝à si´ s∏uszne, dalsze badania nad
biologià mitochondriów przyczynià si´
do ul˝enia wielu ludzkim cierpieniom.

T∏umaczy∏a

Ewa Bartnik

Â

WIAT

N

AUKI

Paêdziernik 1997 33

Oko∏o 9500 lat temu z Syberii do Ameryki Pó∏nocnej przybyli przodkowie ludów mówiàcych

j´zykami nale˝àcymi do grupy j´zykowej na-dene, która obejmuje pó∏nocno-zachodnie kanadyj-
skie i alaskaƒskie plemiona atapaskaƒskie (takie jak Dogrib) i na terenach po∏udniowo-zachod-
nich Apaczów i Nawajów [niebieska strza∏ka]. Migracje, które sprowadzi∏y Eskimosów i Aleutów
do Ameryki Pó∏nocnej [szara strza∏ka] i ludy wyspiarskie na Pacyfik [bia∏e strza∏ki] nastàpi∏y póê-
niej, ale nie datowano tego na podstawie danych mitochondrialnych.

Analiza takich danych pozwala odtworzyç globalne migracje kobiet, poniewa˝ gdy przenosi-

∏y si´ one z kontynentu na kontynent, ich mitochondrialny DNA stopniowo nagromadza∏ kolej-
ne niepatogenne mutacje. W rezultacie sekwencje zasad w mitochondrialnym DNA na jednym
kontynencie zacz´∏y si´ wyraênie ró˝niç od spotykanych na innym. Dzi´ki grupowaniu spo-
krewnionych sekwencji na danym kontynencie w okreÊlone „haplogrupy”, a nast´pnie porówny-
waniu haplogrup z ró˝nych kontynentów naukowcy mogà ustaliç pokrewieƒstwo kobiet i okre-
Êliç, które tereny by∏y zasiedlane najpierw. Wi´ksza zmiennoÊç DNA na kontynencie oznacza
bowiem d∏u˝szy okres przebywania na nim. Populacje afrykaƒskie sà najstarsze, poniewa˝ za-
wierajà najbardziej ró˝norodny mitochondrialny DNA. Azjaci, Europejczycy i ró˝ne populacje
amerykaƒskie wykazujà stopniowo coraz mniejszà zmiennoÊç.

Czasy, w których zasiedlano kontynent, mo˝na okreÊliç tylko szacunkowo. Zale˝y to od

tempa, w jakim mitochondrialny DNA akumuluje mutacje. To stosunkowo sta∏e tempo nie jest
jednak dok∏adnie znane. Wydaje si´, ˝e mutacje wyst´pujà co 2–3 tys. lat. Przedstawione
tu daty okreÊlono na podstawie wartoÊci Êredniej.

Oprócz ustalenia schematów masowych w´drówek analiza mitochondrialnego DNA suge-

ruje, ˝e wczesny H. sapiens wypar∏ wszystkie bardziej prymitywne gatunki (takie jak neander-
talczyk), które spotyka∏ w swym nowym otoczeniu. Wniosek ten jest jednak kwestionowany
przez wielu antropologów, którzy twierdzà, ˝e przodkowie H. sapiens pojawili si´ w Afryce
ponad milion lat temu. Nast´pnie rozprzestrzenili si´ w Starym Âwiecie i ewoluowali w ró˝nych
regionach w afrykaƒskie, azjatyckie i europejskie rasy [patrz: Dyskusja: „Skàd wywodzi si´
cz∏owiek wspó∏czesny?”; Âwiat Nauki, czerwiec 1992].

Informacje o autorze

DOUGLAS C. WALLACE ma stanowisko Robert W. Wood-

ruff Profesor of Molecular Genetics i jest dyrektorem Center

for Molecular Medicine w Emory University School of Medi-

cine. Doktorat z mikrobiologii i genetyki cz∏owieka otrzyma∏

w Yale University, gdzie wraz ze swymi wspó∏pracownikami

wykaza∏ po raz pierwszy, ˝e mitochondrialny DNA w ludz-

kich komórkach mo˝e kodowaç cechy dziedziczne. Wallace

uzyska∏ wiele nagród za badania nad ludzkim genomem mi-

tochondrialnym, m.in. w 1994 roku Nagrod´ im. Williama

Allana przyznawanà przez American Society for Human Ge-

netics za wybitny wk∏ad do genetyki cz∏owieka.

Literatura uzupe∏niajàca

MITOCHONDRIAL GENETICS: A PARADIGM FOR AGING AND DEGENERATIVE DISEASES?

D. C. Wallace, Science, vol. 256, ss. 628-632, 1 V 1992.

MITOCHONDRIAL DNA VARIATION IN HUMAN EVOLUTION: 1994 WILLIAM ALLAN AWARD

ADDRESS

. D. C. Wallace, American Journal of Human Genetics, vol. 57, nr 2,

ss. 201-223, VIII/1995.

MITOCHONDRIAL GENETICS

. D. C. Wallace, M. D. Brown i M. T. Lott, w: Emery and

Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics. Wyd. III. Red. David L.

Rimoin i in.; Churchill Livingstone, 1997.

MITOMAP: A HUMAN MITOCHONDRIAL GENOME DATABASE, 1995-1997

; Center for Mo-

lecular Medicine, Emory University, Atlanta, Ga. Dost´pne w World Wide

Web pod adresem http://www.gen.emory.edu/mitomap.html