1

Genetyka nowotworzenia

Magdalena Badura
Katedra i Zakład Genetyki Medycznej UM w Poznaniu

Onkogeneza (nowotworzenie)

•

Wielostopniowy proces patologiczny, którego rezultatem jest powstanie nowotworu.

•

Początkiem procesu nowotworowego jest pierwotna mutacja somatyczna w DNA

•

Skutkiem pierwotnej mutacji są podziały komórkowe nie poddające się mechanizmom

kontroli gospodarza

Nowotwór jako choroba wieloczynnikowa

Na wystąpienie nowotworu mają wpływ poza czynikami genetycznym (konstytucjonalne mutacje

predysponujące do rozwoju nowotworu) również czynniki środowiskowe (tzw. karcynogeny).
Zaliczamy do nich:

Karcynogeny chemiczne: azbest, benzen, arsen, chrom, sadza, smoła, węglowodory
aromatyczne, dym tytoniowy, estrogeny

Karcynogeny fizyczne: promieniowanie Roentgena, radu, innych izotopów
promieniotwórczych, promieniowanie nadfioletowe (słoneczne, lamp kwarcowych)

Karcynogeny biologiczne: wirusy onkogenne

Geny zaangażowane w onkogenezę

1. Onkogeny

•

Prawidłowe elementy genomu człowieka - około 200 tzw. protoonkogenów (c-onc)

•

Regulują wzrost i różnicowanie komórek, uczestnicząc w trandukcji sygnału do jądra
komórkowego (czynniki wzrostu, receptory dla czynników wzrostu, kinazy tyrozynowe,
czynniki transkrypcyjne)

MUTACJA

KONSTYTUCJONALNA

KANCEROGENY

MUTACJA

SOMATYCZNA

NOWOTWÓR

WIELE
GENÓW

Zawsze konieczne

Nie konieczne

2

Doprowadzają do transformacji nowotworowej, jeżeli nastąpi ich nadmierna ekspresja.

Mutacje aktywujące protoonkogeny zachodzą w jednym allelu protoonkogenu – są dominujące
na poziomie komórkowym.

Aktywacja potencjału onkogennego onkogenu:

•

Mutacje punktowe (RAS)

•

Translokacja (ABL, MYC)

•

Amplifikacja (zwiększenie ilości kopii protoonkogenu) ERBB2

•

Poddanie onkogenu kontroli aktywniejszego promotora (np. retrowirusowego)

Wirusy onkogenne

•

Niektóre wirusy zawierają w swojej strukturze onkogeny (v-onc) przejęte z genomu
kręgowców na drodze ewolucji

•

Onkogeny wirusowe (v-onc) są aktywniejsze od protoonkogenów komórkowych (c-onc)

•

Po zakażeniu komórki genom wirusa integruje się z genomem jądrowym i może spowodować

transformację nowotworową komórki (np. poddając onkogen komórkowy kontroli
silniejszego promotora)

Przykłady: HPV, HBV, EBV, HIV1, HTLV

2. Geny supresorowe

•

Geny, których zadaniem jest zapobieganie nowotworom

•

Utrata lub inaktywacja obu alleli genu supresorowego prowadzi do rozwoju guza

Geny supresorowe wykazują efekt recesywny na poziomie komórkowym!

Siatkówczak (retinoblastoma)

•

Najczęstszy nowotwór wewnątrzgałkowy u dzieci (1:25000 urodzeń żywych)

•

Objawy: leucokoria (biała źrenica, „kocie oko”), zez, wytrzeszcz

•

90% przypadków <5rż

•

Występuje sporadycznie (60%, zwykle jednostronny) lub dziedziczona jest autosomalna

dominująca predyspozycja do rozwoju nowotworu (40%, w 80% obustronny)

•

Osoba predysponowana do rozwoju nowotworu odziedziczyła 1 zmutowany allel genu
supresorowego Rb na chromosomie 13q14 (wszystkie komórki siatkówki mają tylko jeden
prawidłowy allel genu Rb)

•

Drugi allel traci w wyniku mutacji somatycznej (zjawisko utraty heterozygotyczności –

LoH)

•

90% osób z mutacją konstytucjonalną 1 allelu genu Rb zachoruje!

Białko P53

•

Produkt genu supresorowego

•

Zwane „strażnikiem genomu”

•

Uszkodzenie DNA powoduje zwiększenie ilości P53 w komórce

•

P53 wpływa na nasilenie procesu apoptozy i eliminację komórki z uszkodzonym DNA

3

TP53
•

Mutacja somatyczna genu TP53 jest najczęstsza zmianą genetyczną, występującą w procesie

powstawania nowotworów u człowieka

•

Leży u podłoża raka jelita grubego, sutka, płuca, mózgu i in.

3. Geny mutatorowe

•

Mogą naprawiać mutacje prowadzące do aktywacji protoonkogenu lub inaktywacji genu
supresorowego

•

Mutacje w genach mutatorowych mogą prowadzić do rozwoju nowotworów!

Zespoły dziedzicznej predyspozycji do powstawania nowotworów

•

Powodowane mutacjami w komórkach rozrodczych

•

Mutacje dotyczą onkogenów, genów supresorowych, mutatorowych

•

Dziedziczą się zgodnie z prawami Mendla

•

Nowotwory występują w młodszym wieku, mogą występować obustronnie lub
wieloogniskowo.

Nerwiakowłókniakowatość ( NF1, NF2)

Gruczolakowatość mnoga wewnątrzwydzielnicza (MEN1, MEN2)

Zespół Li-Fraumeni

Zespół Gardnera

Zespół Lyncha

Zespół Peutz-Jeghers

Autosomalny dominujący typ dziedziczenia

Nerwiakowłókniakowatość typu 1

•

Choroba von Recklinghausena, Neurofibromatosis, NF1

•

Mutacje w genie supresorowym NF1

•

Nowa mutacja odojcowska 50% przypadków

•

Częstość 30/100000 urodzeń

NF 1 – objawy kliniczne

•

plamy café au lait

•

nerwiakowłókniaki skóry

•

guzki Lischa na tęczówkach (hamartoma z melanocytów)

•

piegi pod pachami i w pachwinach

•

niekiedy wielkogłowie, asymetria twarzy, nadciśnienie (zwężenie tętnicy nerkowej),

niepełnosprawność intelektualna (10%), padaczka

NF 1- nowotwory

•

Glejaki nerwu wzrokowego

•

Barwiaki chromochłonne

•

Rhabdomiosarcoma

4

•

Zezłośliwienie nerwiakowłókniaka – 5-10%

Gruczolakowatość mnoga wewnątrzwydzielnicza (MEN)

MEN1powodowana mutacją konstytucjonalną w genie MEN1, MEN2 – w onkogenie RET
MEN1:

•

Gruczolaki przytarczyc, wysp trzustkowych, przysadki, powodujące nadczynność gruczołów

•

Zagrożenie wystąpieniem raka tarczycy, raka nerki, rhabdomiosarcoma

MEN2:

•

Rak rdzeniasty tarczycy, pheochromocytoma, gruczolaki przytarczyc

•

Niekiedy sylwetka marfanoidalna

Zespół Li Fraumeni

•

Spowodowany konstytucjonalnymi mutacjami w genie supresorowym TP53

•

Tendencja do występowanie od dzieciństwa mnogich nowotworów :mięsaków, raka sutka,
raka nadnerczy, guza Wilmsa, nowotworów CUN, białaczek

•

Częstość raka jelita grubego, płuc, pęcherza, jajnika podobna jak w populacji ogólnej

FAP

•

Rodzinna polipowatość gruczolakowata jelit, FAP, zespół Gardnera jest jednym z

podtypów

•

Mutacje w genie supresorowym APC

•

Częstość 1/8000 urodzeń

•

Od wczesnego dzieciństwa bardzo liczne polipy jelita grubego

•

Ryzyko zezłośliwienia polipów przed 40 rż wynosi 100%!

•

1% raków jelita grubego powstaje na podłożu FAP

•

Wymaga profilaktycznego postępowania chirurgicznego

HNPCC

•

Niepolipowaty rak jelita grubego (HNPCC/zespół Lyncha)

•

Dziedziczony jest defekt naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów DNA (mutacja

w genach mutatorowych MSH2, MSH6, MLH1, PMS1, PMS2)

•

Rak jelita grubego – 75% w wieku 75 lat (średni wiek diagnozy 45 lat)

•

Rak trzonu macicy – 40% kobiet z HNPCC

•

Rak jajnika <10% kobiet z HNPCC

HNPCC – kryteria amsterdamskie (1999 r)

•

U co najmniej 3 członków rodziny wykryto nowotwór związany z HNPCC (rak jelita grubego,

rak endometrium, rak jelita cienkiego, rak dróg moczowych)

•

Jeden z nich jest krewnym I stopnia dwóch pozostałych

•

Chorują 2 kolejne pokolenia

•

Przynajmniej u jednej osoby nowotwór był zdiagnozowany <50 rż

•

Wykluczono FAP

5

•

Nowotwory zostały zweryfikowane histopatologicznie

Zespół Peutz-Jeghers

•

1/2-1/3 to nowe mutacje w genie STK11

Objawy:
•

polipy przewodu pokarmowego (każdy odcinek)

•

przebarwienia na błonach śluzowych jamy ustnej, odbytu, narządów płciowych, na skórze

dłoni, stóp

Zespół Peutz-Jeghers - nowotworzenie

•

Rak jelita cienkiego – ryzyko 500x większe niż w populacji ogólnej

•

Rak żołądka – ryzyko 200x większe niż w populacji ogólnej

•

Rak trzustki (100x)

•

Rak jelita grubego (85x)

•

Rak przełyku (60x)

•

Rak jajnika (30x)

•

Rak trzonu macicy, sutka, płuc (15-20x)

2. Zespoły związane z nieprawidłową naprawą DNA i łamliwością chromosomową

•

Tendencja do spontanicznych pęknięć chromosomów

•

Defekty mechanizmów naprawy DNA

xeroderma pigmentosum

ataksja-teleangiektazja

zespół Nijmegen

Xeroderma pigmentosum

•

Inaczej: Skóra pergaminowata i barwnikowa

•

Częstość 1/70.000 urodzeń

•

Upośledzona naprawa DNA po uszkodzeniu promieniowaniem UV

•

Występują liczne raki skóry (kolczysto- podstawnokomórkowe oraz czerniak) i
bliznowacenie rogówki

Ataksja-teleangiektazja (zespół Louis-Bar)

•

Mutacja w genie ATM, którego produkt jest zaangażowany w inicjację naprawy podwójnej
nici DNA

•

1-2,5/105 żywo urodzonych, heterozygoty 1% populacji ogólnej

• W kariotypie rearanżacje chromosomowe, zwłaszcza w obrębie 7 i 14 pary

• Łamliwość chromosomów nasila ekspozycja pacjenta na promieniowanie X
• Objawy: ataksja móżdżkowa, niedobór odporności, teleangiektazje, hipogonadyzm, 100 x
wyższe ryzyko

nt układu chłonnego (!), rak skóry, żołądka, sutka, jajnika

6

Zespół Nijmegen

•

gen NBS1

•

Białko nibrin uczestniczy w naprawie uszkodzeń podwójnej nici DNA

•

Większość pacjentów pochodzenia słowiańskiego (Polacy, Czesi) – efekt założyciela

•

Cytogenetyka – aberracje struktury w 10-30% metafaz, zwykle w obrębie 7 i 14 pary

chromosomów

•

Łamliwość chromosomów nasila ekspozycja pacjenta na promieniowanie X

Objawy:
•

Małogłowie

•

Niskorosłość

•

W 30% prawidłowy rozwój intelektualny

•

Ptasi profil (cofnięte czoło, małożuchwie)

•

Podatność na infekcje

•

Nowotworzenie – częste chłoniaki z limfocytów B, medulloblastoma, glioma,

rhabdomiosarcoma

3. Zespoły dysmorficzne z predyspozycją do nowotworów

•

Zespół Beckwith-Wiedemann (guz Wilmsa, gonadoblastoma, rak nadnerczy, hepatoblastoma,

ogółem 7,5%)

•

Zespół Rubinstein-Taybi (oponiaki, ALL, pheochromocytoma, rhabdomiosarcoma, ogółem

5%)

•

Zespół Sotosa (guz Wilmsa)

•

Zespół Noonan (schwannoma)

•

Stwardnienie guzowate (guzy serca, gwiaździaki, wyściółczaki, angiomiolipoma nerki- 75%

pacjentów, rak nerki)

•

Zespół Costello (rhabdomiosarcoma, schwannoma, rak pęcherza moczowego, ogółem 15%)

Nabyte aberracje chromosomowe

•

Powstają w przebiegu większości nowotworów złośliwych

•

Zmiany w kariotypie następują w komórkach guza w miarę rozwoju choroby

•

Niekiedy każda komórka guza ma inny kariotyp!

•

Nasilenie i jakość zmian w kariotypie może być wskazówką prognostyczną

•

Nie są dziedziczone

•

Przykład - chromosom Philadelphia w przewlekłej białaczce szpikowej

Chromosom Philadelphia

•

Translokacja włącza protoonkogen c-ABL chromosomu 9 w region BCR chromosomu 22

•

Powoduje to aktywację protoonkogenu

•

Charakterystyczny dla przewlekłej białaczki szpikowej (CML)

7

Nowotwory sutka i jajnika

•

5% nowotworów sutka jest spowodowane dziedziczeniem mutacji w jednym z genów

podatności:

BRCA1 (30-40%)
BRCA2 (10-30%)
TP53 (<1%)
PTEN (<1%)
1/3 przypadków rodzinnego występowania raka sutka spowodowana mutacją nieznanego

genu

BRCA1 i BRCA2

•

Biorą udział w regulacji procesów

proliferacji komórkowej oraz
replikacji i naprawy DNA.

•

Hamują wzrost komórek raka jajnika i sutka in vitro

Lokalizacja chromosomowa:
BRCA1:
17q21
BRCA2:
13q12-13

Cechy raków zależnych od BRCA1

•

Ś

redni wiek w momencie diagnozy raka sutka 40 lat.

•

Ś

redni wiek w momencie diagnozy raka jajnika 51 lata.

•

W 32% przypadków obustronne raki sutka.

•

Szybkie tempo wzrostu guza.

Grupa wysokiego ryzyka zachorowania na raka piersi i/lub jajnika

•

3 krewnych dotkniętych rakiem piersi i/lub jajnika (włączając w to pacjentkę)

•

Jednoczesny rak sutka i jajnika u pacjentki lub u jej krewnej I lub II stopnia

•

Wcześniej stwierdzona u pacjentki mutacja genu BRCA1

•

2 raki piersi i/lub jajnika wśród krewnych I lub II stopnia (włączając w to pacjentkę) – w
tym jedno zachorowanie<50 rż

•

Pacjentka lub jedna z jej krewnych I stopnia zachorowała na raka piersi lub jajnika< 40 rż

Postępowanie diagnostyczne

•

Pacjentki z rodzin odpowiadających kryteriom 1 i 2 powinny być w celach diagnostycznych
kierowane do genetycznej poradni onkologicznej oraz włączone do badań nosicielstwa mutacji
genu BRCA1 i ewentualnej mutacji innych genów rozwoju raka piersi i jajnika

•

Kobiety z w.w. rodzin, z wyjątkiem pacjentek z rodzin, w których stwierdzono mutację genu
BRCA1

a nie są nosicielkami tej mutacji, powinny być objęte programem profilaktycznym.

•

Badanie nosicielstwa należy rozpocząć od pacjentki z już rozpoznanym nowotworem

8

•

Jeśli przy silnie obciążonym wywiadzie rodzinnym nie stwierdza się nosicielstwa mutacji
genu BRCA1 wówczas cała rodzina pozostaje w grupie wysokiego ryzyka!

•

W Polsce testowanie BRCA1 jest niezwykle efektywne (90% stanowią 3 mutacje: 5382insC,
C61G i 4153delA) – cena około 400 PLN

WARUNKI:

•

Osoba testowana musi być pełnoletnia!

•

Przed i po teście obowiązuje przeprowadzenie specjalistycznej konsultacji przez genetyka-
onkologa.

•

Wynik testu jest poufny

Postępowanie profilaktyczne

•

Od 20-25 rż badanie palpacyjne i obrazowe piersi (<35 rż - USG, 35-50rż – mammografia i
USG, >50rż – mammografia); najkorzystniejsza opcja: coroczne badanie MRI)

•

Od 30 rż coroczne badanie ginekologiczne+USG przezpochwowe z dopplerem

•

Ca-125 w surowicy

Profilaktyczne usunięcie przydatków

Nosicielkom mutacji w BRCA1 z rodzin, w których wystąpiły zachorowania na raka jajnika

<50 rż lub u jednej krewnej wystąpiły kolejne zachorowania na raka piersi i jajnika proponuje
się profilaktyczne usunięcie przydatków.

BRCA2

•

Częstość występowania mutacji jest zwiększona w rodzinach z rakiem piersi u mężczyzny
(15%)

•

U nosicielki mutacji BRCA2 ryzyko wystąpienia raka piersi sięga 31-56% (średni wiek 52
lata)

•

Ryzyko wystąpienia raka jajnika sięga

11-27% (średni wiek 62 lata)

Aktualizacja 2006-02-22