NATURA W WALCE Z NOWOTWORAMI

Rośliny oraz leki z nich otrzymywane stanowiły
przez tysiące lat podstawę tradycyjnej medycyny, i
nawet we współczesnej medycynie, dysponującej
wielokrotnie bogatszą wiedzą i doświadczeniem, nadal
zajmują ważne miejsce w terapii wielu schorzeń.
Substancje pochodzenia naturalnego odegrały między
innymi kluczową rolę w poszukiwaniach leków
przeciwnowotworowych,

właściwie,

około

60%

stosowanych

obecnie

leków

onkologicznych

zawdzięcza swe istnienie badaniom nad substancjami wyizolowanymi z roślin.
Kluczową rolę w badaniach nad nowotworami odegrał Państwowy Instytut Onkologiczny
(National Cancer Institute), założony w 1937 roku w USA. Do zadań NCI należy
prowadzenie, rozwijanie i inspirowanie badań nad nowymi metodami leczenia tych chorób
oraz poszukiwanie nowych leków o działaniu cytostatycznym. Instytut ten brał udział w wielu
znaczących odkryciach w dziedzinie onkologii oraz w badaniu i opisywaniu cytotoksyczności
wielu produktów naturalnych. Od 1950 roku NCI prowadzi program badań skriningowych
ekstraktów roślinnych oraz wyizolowanych z nich składników w kierunku właściwości
przeciwnowotworowych. O niezwykłej aktywności NCI świadczyć może fakt, że tylko w
latach 1960 – 1982 przebadano na różnych liniach komórek nowotworowych 114000
ekstraktów z 35000 gatunków roślin. Obecnie projekt badań skriningowych IVCLSP (In Vitro
Cell Line Screening Project) pozwala na przebadanie 3000 związków o potencjalnych
właściwościach cytostatycznych w ciągu zaledwie jednego roku. NCI bardzo blisko
współpracuje z uniwersytetami, instytutami badawczymi, ogrodami botanicznymi oraz
innymi jednostkami zainteresowanymi udziałem w badaniach nad nowotworami.
Ekstrakty oraz czyste związki są badane na 60 liniach komórek nowotworowych, m.in.
białaczek, nowotworów piersi, płuc, jelita grubego, OUN, jajnika, prostaty oraz czerniaka.
Linia komórek białaczki P388 (P388 Leukemia), bardzo wrażliwa na znane cytostatyki, jest
stosowana w celu oceny, czy badany ekstrakt zawiera substancje przeciwnowotworowe.
Następnym etapem jest testowanie wpływu na inne linie komórkowe, jak również
poszukiwanie i izolacja odpowiedzialnych za tą aktywność składników oraz badanie ich
toksyczności. Substancje syntetyczne i naturalne są badane w stężeniach od 10-4 M do 10-8
M. Wyniki decydują o zakwalifikowaniu do dalszych badań lub odrzuceniu. Do opisu
aktywności badanych próbek wykorzystywane są określone parametry, jak GI50 (stężenie
próbki, przy którym wzrost jest zahamowany o 50%), TGI (stężenie próbki, przy którym
wzrost jest całkowicie zahamowany oraz LC50 (stężenie, przy którym 50% komórek zostaje
zabitych). Parametry te pozwalają na ocenę właściwości przeciwnowotworowych, jak
również na porównanie ich ze znanymi lekami cytostatycznymi.
Największym sukcesem programu badań skrinigowych prowadzonego przez NCI było
odkrycie cytostatycznych właściwości paklitakselu wyizolowanego z cisa Taxus brevifolia.
Właściwości cytostatyczne ekstraktu z cisa stwierdzono w 1964 roku, zaś w 1969 r.
wyizolowano składnik odpowiedzialny za to działanie, czyli właśnie paklitaksel. Strukturę
chemiczną paklitakselu ustalono w 1971 r., a mechanizm działania wyjaśniono w 1979 r. W
kolejnych

latach

prowadzono

dalsze,

intensywne

badania,

które

zaowocowały

przedstawieniem, w 1989 r. wyników pierwszych badań klinicznych. Pierwszy preparat
zawierający pakliaksel został zarejestrowany w USA w 1993 roku. Ta długa, trwająca prawie
30 lat droga, prowadząca od stwierdzenia aktywności ekstraktu do wprowadzenia leku
pokazuje, jak niesłychanie trudne są badania nad nowymi lekami onkologicznymi.
Mechanizm działania paklitakselu polega na promowaniu tworzenia mikrotubuli i ich
stabilizacji poprzez hamowanie depolimeryzacji, a w efekcie na zahamowaniu prawidłowej
reorganizacji sieci mikrotubuli niezbędnej do prawidłowego funkcjonowania komórki w
okresie interfazy i mitozy. Zaobserwowano również, że pobudza makrofagi do syntezy TNF,
czyli czynnika nekrozy nowotworów, jak również interleukiny 1. Stosowany jest m.in. w
leczeniu raka jajnika, raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuca, nowotworach głowy i
szyi. Do lecznictwa wprowadzono również analog paklitakselu – docetaksel (półsyntetyczna

pochodna 10-deacetylobakatyny III). Docetaksel w porównaniu z paklitakselem posiada 2
razy większą aktywność jako stabilizator mikrotubul oraz jako promotor gromadzenia się
tubuliny
Interesująca jest również historia badań nad pochodnymi kamptotecyny. Właściwości
przeciwnowotworowe ekstraktów z tybetańskiego drzewa Camptotheca acuminata
stwierdzone zostały w 1957 roku. Późniejsze badania pozwoliły na wyizolowanie składnika
odpowiedzialnego za to działanie – kamptotecyny oraz określenie jej struktury (1966 r.), ale
testy kliniczne przeprowadzone w latach 70 nie przyniosły zadowalających rezultatów i
zostały przerwane. Dopiero odkrycie mechanizmu jej działania w 1985 roku wzbudziło
ponowne zainteresowanie wykorzystaniem jej cytostatycznych właściwości i zaowocowało
otrzymaniem półsyntetycznych analogów o silnych właściwościach przeciwnowotworowych,
takich jak: irinotekan i topotekan, dopuszczonych do lecznictwa, oraz kilku nowszych
pochodnych: 9-nitrokamptotecyny, karenitecyny, exatekanu, silatekanu, lurtotekanu, czy też
MAG-CPT. Mechanizm działania pochodnych kamptotecyny polega na specyficznej inhibicji
topoizomerazy I, co prowadzi do powstania jednoniciowych odcinków DNA, które blokują
widełki replikacyjne. Pochodne kaptotecyny wykazują skuteczność w leczeniu raka jelita
grubego, niedrobnokomórkowego i drobnokomórkowego raka płuca, a także raka szyjki
macicy, jajnika, piersi, przełyku, żołądka, trzustki, wątroby, nerki oraz nowotworów
złośliwych głowy i szyi.
Ważnymi cytostatykami roślinnymi są lignany – pochodne podofilotoksyny, otrzymane ze
stopkowca tarczowatego (Podophyllum peltatum, Berberidaceae) i stopkowca himalajskiego
(Podophylum emodi). Etanolowe ekstrakty ze stopkowca, określane mianem podofiliny oraz
żywica podofilowa uzyskiwana w wyniku strącenia alkoholowego wyciągu są stosowane w
leczeniu zewnętrznym kłykcin kończystych (condylomata acuminata) wywoływanych przez
wirusy brodawczaka ludzkiego – HPV, umiejscowionych w okolicach narządów płciowych u
kobiet i mężczyzn, oraz miejscowo w niektórych nowotworach skóry i w leczeniu brodawek
(verruca). Dawniej w recepturze aptecznej stosowano także sproszkowane kłącze stopkowca –
Rhizoma Podophylli pulveratum. Podofilina jest środkiem silnie drażniącym o znacznej
toksyczności ogólnoustrojowej, co ogranicza jej stosowanie.
Właściwości przeciwrakowe ekstraktów ze stopkowca opisane zostały już w 1861 r. przez
Roberta Bentleya z King’s College w Londynie. Podofilotoksynę wyizolowano w 1880 r., zaś
jej strukturę opisano w 1932 r. Właściwości cytostatyczne podofilotoksyny polegają na
wiązaniu z tubuliną i hamowaniu tworzenia mikrotubuli. Modyfikacja struktury tego lignanu
doprowadziła do otrzymania aktywnych pochodnych, m.in. etylohydrazydu kwasu
podofilinowego, jak również etopozydu i tenipozydu, zarejestrowanych jako leki
cytostatyczne. Niezwykle interesujący jest fakt, że etopozyd i tenipozyd posiadają odmienny
mechanizm działania, niż związek macierzysty, są mianowicie inhibitorami topoizomerazy II,
hamują repilkację oraz procesy naprawcze DNA. Efekt ten jest odpowiedzialny za
zatrzymanie podziału komórki w fazie S lub wczesnej fazie G2, w zależności od dawki leku.
Leki te stosowane są w ostrej białaczce szpikowej i limfoblastycznej, chłoniakach
nieziarniczych i ziarnicy złośliwej, nowotworach o.u.n. (glejako-mięsak, gwiaździak,
wyściółczak), w raku drobnokomórkowym płuca, nowotworach zarodkowe jądra u mężczyzn,
nowotworach jajnika, raku pęcherza moczowego, neuroblastomie oraz guzach litych wieku
dziecięcego.
Kolejną rośliną zawierającą związki o działaniu cytostatycznym jest barwinek różyczkowy
(Catharanthus roseus G. Don). Alkaloidy barwinka – winblastyna i winkrystyna wiążą się z
tubuliną blokując powstawanie mikrotubuli i tworzenie wrzeciona kariokinetycznego, a w
rezultacie hamują proces mitozy na etapie metafazy. Opracowano również analogi alkaloidów
Vinca – winorelbinę i windezynę, zarejestrowane już jako leki cytostatyczne oraz znajdującą
się na etapie testów klinicznych winfluninę, półsyntetyczną pochodną winorelbiny. Alkaloidy
Vinca posiadają jednakowy mechanizm działania, ale różnią się jego zakresem. Generalnie
można powiedzieć, że są stosowane w leczeniu skojarzonym lub rzadziej w monterapii
różnych typów nowotworów, głównie ziarnicy złośliwej i chłoniaków nieziarniczych, ostrych
białaczkach, nowotworach jądra, nerwiaku zarodkowym, raku sutka, czerniaku złośliwym i
guzie Wilmsa. Co ciekawe, ze względu na niezwykle skomplikowaną strukturę chemiczną,

synteza alkaloidów Vinca jest nieopłacalna, dlatego są one pozyskiwane na drodze izolacji z
upraw barwinka różyczkowego.
Źródłem leków o właściwościach cytostatycznych są także mikroorganizmy. W lecznictwie
stosowane są antybiotyki cytostatyczne z grupy bleomycyny (bleomycyna A2 i B2),
aktynomycyny

(daktynomydyna),

mitomycyny

oraz

antracykliny

(daunorubicyna,

doksorubicyna

oraz

półsyntetyczne

–

idarubicyna,

epirubicyna

i

pirarubicyna).

Nowotwory są, obok chorób układu krążenia głównymi przyczynami przedwczesnych
zgonów w Polsce i na Świecie. Ta sytuacja utrzymuje się pomimo znacznego postępu, jaki
dokonał się w onkologii w ciągu ostatnich dziesięcioleci, wprowadzenia do lecznictwa
nowych leków onkologicznych, schematów leczenia, nowoczesnych metod diagnostyki oraz
poznania

molekularnych

podstaw

karcynogenezy.

Szerokie

stosowanie

leków

cytostatycznych prowadzi ponadto do powstawania oporności komórek nowotworowych. Te
czynniki w połączeniu z dużą toksycznością oraz znaczącymi działaniami niepożądanymi
stosowanych leków wymuszają na naukowcach ciągłe poszukiwania nowych, skutecznych
cytostatyków, których źródłem mogą być nowe, niezbadane do tej pory rośliny i
mikroorganizmy.

mgr farm. Łukasz Świątek

Katedra i Zakład Farmakognozji

Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

Paklitaksel (paclitaxel, ATC: L 01 CD 01) – organiczny związek chemiczny z grupy
alkaloidów terpenowych typu taksanów o działaniu cytostatycznym. Po raz pierwszy
został wyizolowany z kory cisa zachodniego (Taxus brevifolia). Należy do leków
fazowo–specyficznych (faza G2 i faza M). Jego działanie antymitotyczne polega na
zahamowaniu depolimeryzacji mikrotubul, co uniemożliwia prawidłowe rozdzielenie
chromatyd siostrzanych i wędrówkę chromosomów siostrzanych podczas podziału
komórki. Konsekwencją zaburzeń mitozy jest śmierć komórki.

Taksyna (ang. taxine) – alkaloid o właściwościach trujących występujący w
różnych częściach cisu pospolitego (Taxus baccata) z wyjątkiem osnówki,
m.in. w szpilkach (do 0,7%). Zaburza pracę serca, żołądka i jelit a także poraża
ośrodek oddechowy powodując gwałtowną śmierć. Ponadto zakłóca proces
powstawania wrzeciona kariokinetycznego, blokując przez to podziały
komórkowe (mitozę, mejozę). Środki o niewielkiej zawartości taksyny znalazły
zastosowanie w chemioterapii.

Stopkowiec tarczowaty surowcem leczniczym jest podofilina – Resina Podophylli uzyskiwana z
kłącza i korzeni stopkowca. Wykorzystywana było jako silny środek przeczyszczający. Stosowana jest
także jako lek cytostatyczny ponieważ hamuje agregację tubuliny, niezbędnej do podziału komórki.

Barwinek różyczkowy

(Catharanthus roseus), półkrzew lub bylina z rodziny

toinowatych. Pochodzi z Madagaskaru i uprawiana jest jako roślina lecznicza
lub ozdobna. Jest krzewinką o liściach skórzastych, błyszczących i
całobrzegich. Kwiaty ma większe od barwinka pospolitego, białe, fioletowe,
różowe, z oczkiem lub cętkowane.
Surowcem leczniczym są kwiaty lub cała roślina. Zawiera ona kilkadziesiąt

alkaloidów indolowych, a w tym około 20 alkaloidów dimerycznych, działających hamująco na
rozwój tkanki nowotworowej. Przemysł farmaceutyczny produkuje preparaty lecznicze zawierające wyizolowane alkaloidy
dimeryczne. Stosowane są one w leczeniu niektórych nowotworów. Z powodu specyficznego i silnego oddziaływania ziele

barwinka różyczkowego nie nadaje się do stosowania domowego.

Winblastyna Jego cytotoksyczne działanie polega na wiązaniu się z tubuliną i zahamowaniu
mitozy. ziarnica złośliwa , rak jądra, rak pęcherza moczowego ,guz
Wilmsa , mięsak Kaposiego

Winkrystynę podaje się wyłącznie dożylnie. Wynaczynienie powoduje martwicę

okolicznych tkanek. leczenie indukujące ostrej białaczki limfoblastycznej, przełom blastyczny w
przewlekłej białaczce szpikowej, ziarnica złośliwa i chłoniaki nieziarnicze, drobnokomórkowy
rak płuc, guz Wilmsa, szpiczak mnogi, neuroblastoma, mięsaki